FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada SUPOSITORIO contiene: lndometacina 100 mg
Excipiente cbp 1 supositorio

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

INDOCID® (indometacina) está indicado en el tratamiento de la osteoartritis moderada a grave; artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide de moderada a grave, incluidas las agudizaciones de la enfermedad crónica; espondilitis anquilosante de moderada a grave; dolor agudo de hombro (bursitis subacromial aguda/tendinitis supraespinal), como tratamiento de la artritis gotosa aguda, de la artropatía degenerativa de la cadera, dolor lumbosacro, así como en el manejo de la inflamación, dolor e inflamación producidos por cirugía ortopédica o por maniobras de reducción e inmovilizaciones.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

INDOCID® supositorios es un inhibidor potente e inespecífico de la ciclooxigenasa, enzima responsable de la síntesis de prostaglandinas, lo que le explica su eficacia analgésica y antiinflamatoria. lndometacina se absorbe entre 80 y 90% tras administración rectal y su biodisponibilidad es de casi 100%. La respuesta analgésica en artritis gotosa se inicia entre las 2 y las 4 horas posteriores a la administración de indometacina, aunque su respuesta más intensa se observa en aproximadamente 4 días.

La vida media de distribución de la indometacina es de 2 a 8 horas. Las concentraciones plasmáticas requeridas para lograr el efecto terapéutico son de 1 mcg/ml. lndometacina se une a las proteínas plasmáticas en prácticamente un 90%. Experimenta difusión eficiente en todos los compartimientos líquidos corporales, aunque su acceso al líquido sinovial es lento y 5 horas después de su administración las concentraciones en este sitio son equivalentes a las plasmáticas, posteriormente aumentan en el líquido sinovial y disminuyen en el plasma; se encuentra en una baja concentración en la leche materna, tejido cerebral, saliva y placenta. Cruza ambas barreras: la hematoencefálica y la placentaria.

El metabolismo de indometacina se lleva a cabo principalmente en el tejido hepático mediante enzimas microsomales, así como por O-desmetilación y N-desacetilación con lo que se originan 3 metabolitos inactivos.

La eliminación de indometacina se efectúa por la vía renal en un 60%, casi 26% en forma de fármaco inalterado y el resto como sus metabolitos. Por vía intestinal se elimina aproximadamente el 33% (1.5% en forma inalterada) y presenta una considerable proporción de circulación enterohepática. Se elimina por la leche materna y su t½ de eliminación es de 4.5 horas en promedio.

Farmacodinamia:

INDOCID® supositorios (indometacina), al inhibir a la enzima ciclooxigenasa, bloquea la cascada metabólica del ácido araquidónico con lo que disminuye la síntesis endógena de prostaglandinas, sustancias conocidas por su relevante participación en la respuesta inflamatoria, así como en la inhibición de la contractilidad del músculo liso visceral. Como es bien sabido, el endometrio que se desprende al menstruar desencadena la formación de ácido araquidónico y prostaglandina F2 alfa que causa contracción del músculo liso y vasos uterinos, y sensibiliza los receptores alógenos, favoreciendo de esta manera que se presente el dolor. Al liberarse esta sustancia a la circulación en grandes cantidades, aparecen los efectos generales asociados a la dismenorrea como son la diarrea, náuseas, paroxismos vasomotores y –ocasionalmente– desvanecimientos.

CONTRAINDICACIONES: lndometacina no está indicada en el tratamiento de pacientes con hipersensibilidad al componente de la fórmula ni en pacientes con antecedentes de ataques asmáticos agudos, urticaria o rinitis, precipitados por antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o ácido acetilsalicílico. No debe administrarse en pacientes con úlcera péptica o con antecedentes de ulceración gastrointestinal recurrente.

No se use durante el tercer trimestre del embarazo ni la lactancia. No se administre en menores de 14 años. Antecedentes de proctitis o de sangrado rectal reciente, personas que manejan maquinaria y/o padecimientos psiquiátricos, epilepsia o Parkinson.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La indometacina puede utilizarse durante los primeros dos trimestres del embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto. Los efectos conocidos de la indometacina y de otros medicamentos de esa clase sobre el feto humano durante el tercer trimestre del embarazo incluyen:

Lo mismo que con otros AINE, es capaz de inducir el cierre del conducto arterioso en los infantes. Además se ha observado insuficiencia tricuspídea e hipertensión pulmonar, persistencia del conducto arterioso prenatal resistente a tratamiento, cambios degenerativos del miocardio, disfunción plaquetaria con potencial hemorrágico, hemorragia intracraneal, disfunción o insuficiencia renal, daño/disgenesia renal que puede derivar en insuficiencia renal prolongada o permanente, oligohidramnios, hemorragia del tubo digestivo o perforación del mismo, así como incremento del riesgo de enterocolitis necrotizante.

En animales experimentales, el tratamiento con indometacina en un intervalo de dosis de 0.05-1.94 veces la MRHD afectó todas las etapas del ciclo reproductivo/organogénesis y desarrollo fetal.

Estudios en animales (ratones, conejos y ratas gestantes) han mostrado que las prostaglandinas tienen una función clave en la permeabilidad vascular endometrial, la implantación de los blastocistos y la decidualización. La administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tales como la indometacina (en las especies animales arriba indicadas) derivó en: i) toxicidad y muerte materna, ii) incremento en las pérdidas pre y post-implantación, iii) incremento en la embriotoxicidad, resorciones fetales y muerte fetal, y iv) aumento en los abortos espontáneos con 0.1-1.94 veces la MRHD. La indometacina (con 0.3 veces la MRHD) indujo la inhibición in vitro de la producción de prostaglandinas por homogeneizados del útero de rata el día 5 del embarazo.

Madres lactantes: No se recomienda la administración de indometacina en madres en periodo de lactancia. La indometacina es excretada por la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Gastrointestinales: Las reacciones más frecuentes son náuseas, anorexia, vómitos, dificultad del epigastrio, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. Otros que se pueden desarrollar son ulceración, única o múltiple del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado o grueso, incluyendo perforación y hemorragia con unas pocas muertes que fueron informadas, sangrado del tracto gastrointestinal sin formación de úlcera evidente e incremento del dolor abdominal cuando se usó en pacientes con colitis ulcerosa preexistente. Las reacciones que ocurren con poca frecuencia son estomatitis, gastritis, flatulencia, sangrado del colon sigmoideo, oculto o de un divertículo y perforación de lesiones preexistentes del sigmoides (divertículos, carcinoma). Raramente, estenosis intestinal (diafragmas) y ulceración intestinal seguida de estenosis y obstrucción. Se ha informado pancreatitis con una frecuencia desconocida. Otros efectos secundarios gastrointestinales que pueden o no ser causados por indometacina son: colitis ulcerosa e ileítis regional. Efectos renales: La administración a largo plazo de indometacina, en algunos casos en animales de laboratorio, ha producido necrosis papilar renal. En humanos existen reportes de nefritis aguda intersticial con hematuria, proteinuria y, ocasionalmente, síndrome nefrótico. También se han informado casos de hipercaliemia, estos efectos se han atribuido a un estado hiporeninemia-hipoaldosteronismo.

También se ha observado que en pacientes con condiciones como disfunción renal o hepática, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca congestiva, septicemia, pielonefritis o uso concomitante de cualquier nefrotóxico, insuficiencia cardiaca o en pacientes que toman diuréticos, ancianos y en cualquier otra condición que provoque una reducción en el flujo sanguíneo renal o en el volumen sanguíneo, la administración de indometacina puede causar reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y precipitar descompensación renal.

Efectos oculares: En algunos pacientes que reciben terapia prolongada con indometacina se ha observado dolor orbitario y periorbitario, depósitos en la córnea y trastornos retinianos, incluidas algunas alteraciones maculares. Se recomienda suspender la terapia si se presentan estos cambios. La visión borrosa puede ser un síntoma importante y requiere que el paciente sea sometido a un examen oftalmológico completo.

Efectos sobre el sistema nervioso central: Fatiga, depresión, somnolencia, vértigo y mareo, cefaleas. En menor frecuencia insomnio, nerviosismo, ansiedad, debilidad muscular, movimientos musculares involuntarios, síncope, parestesias, agravamientos de epilepsia y parkinsonismo, episodios psicóticos, confusión mental, despersonalización, neuropatía periférica, convulsiones, disartria.

Efectos sobre sentidos especiales: Frecuentemente se observa tinnitus, y con menos frecuencia trastornos auditivos y sordera.

Efectos cardiovasculares: Esporádicamente se presenta hipertensión, hipotensión, taquicardia, dolor torácico, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, palpitaciones.

Efectos metabólicos: Ocasionalmente se presenta edema, aumento de peso, retención de fluidos, enrojecimiento o diaforesis, hiperglucemia, glucosuria, hipercalemia.

Efectos dermatológicos: Prurito, rash, dermatitis exfoliativa, eritema nodoso, alopecia, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, equimosis por petequias, trastornos respiratorios agudos, disminución rápida de la presión arterial como en el estado de choque, anafilaxia aguda, edema angioneurótico, disnea súbita, asma y edema pulmonar.

Efectos hematológicos: Leucopenia, depresión de la médula ósea, anemia secundaria a hemorragia gastrointestinal evidente u oculta, anemia aplásica, anemia hemolítica, agranulocitosis, púrpura trombocitopénica, coagulación intravascular diseminada.

Reacciones de hipersensibilidad: Estrés respiratorio agudo, púrpura, angeítis, fiebre.

Genitourinario: Hematuria, hemorragia vaginal, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, aumento de nitrógeno de la urea (BUN).

Varios: Epistaxis, cambios en las mamas que pueden incluir aumento y sensibilidad, ginecomastia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En ratones y ratas gestantes, el tratamiento con indometacina (durante la organogénesis) indujo defectos del desarrollo, incluyendo: i) retraso en la osificación fetal, ii) Meromelia (ausencia congénita de parte de una extremidad), iii) malformaciones esqueléticas (malformación de las vértebras cervicales y torácicas, fusión de las costillas, posición defectuosa de las extremidades, ausencia de huesos del metacarpo y falanges) con 0.02-0.95 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD).

Fertilidad: La indometacina debe utilizarse con precaución en las mujeres potencialmente fértiles que están pensando quedar embarazadas. Considere el retiro de los AINEs, incluyendo la indometacina, en las mujeres que tienen dificultades para concebir o que están siendo evaluadas médicamente por infertilidad.

Se ha reportado que las prostaglandinas desempeñan una función importante en la ovulación humana y en la implantación. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar de forma adversa el embarazo y/o el desarrollo embriofetal.

Estudios clínicos han demostrado que los AINEs, incluyendo la indometacina, tienen un efecto inhibitorio (retraso) reversible en la ovulación en las mujeres sanas (consulte también la sección de toxicología).

La alteración dirigida de la COX-2, pero no del gen COX-1 en ratones, produce múltiples fallas en los procesos reproductivos femeninos, incluyendo la ovulación, fertilización, implantación y decidualización.

El tratamiento con indometacina en ratas hembras, de los 15.5 a los 18.5 días de gestación con 0.04 veces la MRHD indujo alteración endocrina y salud reproductiva femenina intergeneracional. Las ratas tratadas tuvieron números más bajos de células germinales y un retraso en la entrada meiótica de las ovogonias. Se observó también una reducción en el tamaño de los ovarios y de camada en la generación F1, así como ovarios más pequeños y un menor número de folículos en la generación F2.

El tratamiento de ratones con indometacina, con 0.02 veces la MRHD (200 mg) los días 11 a 14 de la gestación previene la virilización de los genitales femeninos inducida por la testosterona y la inhibición de la masculinización (genitales externos embrionarios) de los embriones de sexo masculino.

En conejas pseudogestantes, el tratamiento con indometacina con 0.77 veces la MRHD redujo significativamente los niveles de progesterona en el plasma y los fluidos uterinos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Diflusinal: Reduce los niveles plasmáticos de indometacina por disminución de la depuración renal; además, el uso combinado de indometacina y diflusinal se ha asociado con hemorragia gastrointestinal grave, por lo que no se deberán administrar conjuntamente indometacina y diflusinal.

Ácido acetilsalicílico: La administración concomitante de indometacina y ácido acetilsalicílico disminuye aproximadamente 20% los niveles sanguíneos de indometacina.

AINE: La combinación de indometacina con otros AINE no es recomendable, ya que se incrementa el riesgo de toxicidad gastrointestinal con poco o ningún aumento en la eficacia.

Anticoagulantes: Pacientes que reciben terapia anticoagulante deben ser vigilados para detectar alteraciones en el tiempo de protrombina.

Probenecid: En pacientes que reciben probenecid es probable que los niveles plasmáticos de indometacina estén aumentados, por lo que una dosis diaria total menor de indometacina puede producir un efecto terapéutico satisfactorio.

Metotrexato: lndometacina al igual que otros AINEs, disminuye la secreción tubular del metotrexato y potencian su toxicidad.

Ciclosporina: La administración de AINE concomitantemente con ciclosporina ha sido asociada con un incremento en la toxicidad inducida por las ciclosporinas, asociada posiblemente a la disminución de la síntesis de prostaciclina renal.

Digoxina: La administración conjunta de indometacina con digoxina aumenta su concentración en suero y prolonga su vida media, por lo que cuando indometacina y digoxina se administren concomitantemente se deben monitorear estrechamente los niveles séricos de digoxina.

Diuréticos: En ocasiones, la administración de indometacina puede reducir el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos de asa, ahorradores de potasio y diuréticos del tipo de la tiazida.

Cuando se administren conjuntamente indometacina y diuréticos, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes para determinar si se logra el efecto deseado del diurético. Cuando se evalúe la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos a quienes se les administre indometacina, se debe tomar en cuenta que ésta reduce la actividad basal plasmática y los aumentos de la actividad de la renina plasmática inducidos por la administración de furosemida o por la disminución de sodio o del volumen. La terapia con indometacina puede disminuir el efecto natriurético de la furosemida. Se ha reportado que la adición de triamtereno a un esquema de mantenimiento de indometacina puede causar insuficiencia renal aguda reversible, por lo que este medicamento y el triamtereno no se deben administrar juntos.

Se deben considerar los efectos potenciales de indometacina y los diuréticos ahorradores de potasio sobre la cinética del mismo cuando estos fármacos se administren juntos, ya que ambos agentes están asociados a niveles incrementados de potasio sérico.

Bloqueadores beta-adrenérgicos: Se ha reportado disminución del efecto antihipertensivo de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos por AINE, incluida indometacina.

Fenilpropanolamina: Se han observado crisis hipertensivas causadas por la administración oral de fenilpropanolamina sola o asociada a indometacina. Este efecto aditivo se asocia probablemente a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas ejercida por indometacina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Como sucede con otros antiinflamatorios no esteroides, INDOCID® puede ocasionar aumentos limítrofes de una o más pruebas de funcionamiento hepático. En los ensayos clínicos controlados hubo aumentos significativos (al triple de los valores normales máximos) de las transaminasas glutámica pirúvica (alanina-aminotransferasa, ALT) o glutámica oxalacética (aspartato-aminotransferasa, AST) del suero en menos de 1% de los pacientes tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Si un paciente presenta síntomas tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Si un paciente presenta síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática o ha tenido valores anormales en una prueba de funcionamiento hepático durante el tratamiento con INDOCID®, se debe investigar si se está produciendo una reacción hepática más intensa.

Si las anormalidades de las pruebas del funcionamiento hepático persisten o empeoran, o si aparecen signos y síntomas de trastorno hepático o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.) se debe suspender el tratamiento con INDOCID®. Se han encontrado resultados falsos negativos de la prueba de suspensión con dexametasona en pacientes bajo tratamiento con INDOCID®, por lo que en estos pacientes se deben interpretar con precaución los resultados de esa prueba.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se ha informado que indometacina puede inducir retención de líquidos y edema, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con función cardiaca alterada, con hipertensión o en otras condiciones que se asocien con retención de líquidos. lndometacina inhibe la agregación plaquetaria, por lo que prolonga el tiempo de sangrado en sujetos normales. Al igual que con otros AINE, puede presentarse un aumento hacia los límites superiores de los intervalos normales en una o más pruebas de funcionamiento hepático. También se ha informado del desarrollo de reacciones intensas del tejido hepático, lo que incluye la posibilidad del desarrollo de ictericia y casos aislados de hepatitis fulminante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis sugerida: 100 mg una o dos veces al día. Si es bien tolerada y se requiere aumentarla por continuar los síntomas, se puede incrementar la dosis diaria hasta que se obtenga una respuesta satisfactoria. En pacientes con dolor nocturno persistente y/o rigidez matutina: La administración de una dosis hasta de un máximo de 100 mg, puede ser útil para proporcionar alivio.

Una vez controlada la fase aguda de la enfermedad, se debe disminuir la dosis diaria hasta que el paciente esté recibiendo la dosis efectiva mínima del fármaco o hasta la suspensión del fármaco. Es esencial seguir cuidadosamente las instrucciones y observar al paciente para prevenir reacciones adversas, severas e irreversibles incluyendo la muerte. lndometacina debe usarse con mayor precaución en pacientes ancianos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Después de la sobredosificación se pueden observar los siguientes síntomas: náusea, vómito, cefalea intensa, vértigo, confusión mental, desorientación o letargo. Existen reportes de parestesias, aturdimiento y convulsiones. En caso de sobredosis reciente pueden ser aplicadas medidas estándar: vaciamiento gástrico y terapia general de soporte, si el paciente no ha vomitado se debe inducir vómito con jarabe de ipecacuana. Si el paciente no puede vomitar se debe realizar lavado gástrico. También puede resultar efectiva la administración de carbón activado. El paciente con sobredosis debe ser vigilado durante varios días debido a que se ha reportado ulceración gastrointestinal y hemorragia. El uso de antiácidos puede ser de utilidad.

PRESENTACIÓN: Caja con 15 supositorios de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

En clima caluroso, el supositorio puede reblandecerse, en cuyo caso se recomienda ponerlo en agua fría o en refrigeración hasta que endurezca.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La indometacina puede utilizarse durante los primeros dos trimestres del embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto. No se administre durante el tercer trimestre del embarazo ni la lactancia. Este medicamento puede afectar el estado de alerta, por lo que no deberá de conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y/o

farmacovigilancia@aspenlatam.com y al teléfono:

800 8496 530.

Hecho en Grecia por:

Famar, S.A.

49th Km National Road Athens-Lamia,

Avlona Attiki, 19011, Grecia.

Para:

Aspen Pharma Pty Ltd

286-302 Frankston-Dandenong Road

Dandenong South VIC 3175, Australia.

Representante legal e importador:

Aspen Labs, S.A de C.V.

Carretera México-Querétaro km 30. Park III. Nave 1,

Col. San Martín Obispo, C.P. 54769, Cuautitlán lzcalli, México, México.

Distribuido por:

Aspen Labs, S.A de C.V.

Carretera México-Querétaro km 30, Park III, Nave 1,

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o

Distribuido por:

Aspen MÉXICO, S. de R.L. de C.V.

Poniente 134, No. 740

Col. Industrial Vallejo,

C.P. 02300, Azcapotzalco,

Ciudad de México, México.

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Reg. Núm. 64785 SSA IV

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