FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Polvo para inhalación.
Cada dosis de 10 mg de POLVO para inhalación contiene:
Dipropionato de beclometasona 100 μg
Fumarato de formoterol 6 μg
Excipiente cbp 10 mg

Esto equivale a una dosis entregada de 81.9 μg de dipropionato de beclometasona anhidro y 5.0 μg de fumarato de formoterol dihidratado.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ASMA

INNOVAIR® NEXTHALER® está indicado para el tratamiento habitual del asma cuando la administración de una combinación (un corticosteroide y un agonista β2 de acción prolongada por vía inhalatoria) sea apropiada:

- En pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción corta administrados o

- En pacientes adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción prolongada.

Nota: No hay información clínica relevante para el uso de INNOVAIR® NEXTHALER® para el tratamiento de ataques agudos de asma.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Tratamiento sintomático de pacientes con EPOC grave, con historia de exacerbaciones repetidas, quienes tienen síntomas significativos a pesar de la terapia regular con broncodilatadores de acción prolongada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Adrenérgicos, inhalados: formoterol y otros fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias.

Código ATC: R03 AK08.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: INNOVAIR® NEXTHALER® contiene dipropionato de beclometasona y formoterol formulados en polvo resultando un aerosol extrafino con una mediana de masa de diámetro aerodinámico (MMAD) de 1,4-1,5 micrómetros y co-deposición de ambos componentes. Las partículas de aerosol de INNOVAIR® NEXTHALER® son en promedio mucho más pequeñas que las partículas liberadas en las formulaciones no-extrafinas.

Un estudio de depósito de fármaco radiomarcado en pacientes con asma demostró que una alta proporción de fármaco (42% estimado de la dosis nominal) se deposita en pulmón, con una distribución homogénea a través de las vías respiratorias. Estas características de liberación confirman el uso de bajas dosis de corticosteroides con efectos farmacodinámicos locales destacados, los cuales demostraron ser equivalentes con la correspondiente solución presurizada para inhalación.

Los dos principios activos de INNOVAIR® NEXTHALER® presentan mecanismos de acción diferentes. Al igual que con otras combinaciones de corticosteroides y agonistas β2, se observan efectos aditivos en cuanto a la reducción de las crisis de asma y exacerbaciones de EPOC.

Dipropionato de beclometasona: El dipropionato de beclometasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria en los pulmones que se traduce en una reducción de los síntomas y de las exacerbaciones del asma y la EPOC, con menos efectos adversos que cuando se administran corticosteroides por vía sistémica.

Formoterol: El formoterol es un agonista selectivo β2-adrenérgico que relaja el músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador se inicia rápidamente (1-3 minutos tras la inhalación) y se mantiene hasta 12 horas después de la administración de la dosis.

Estudios clínicos: La eficacia de los dos componentes de INNOVAIR® NEXTHALER® ha sido evaluada en tres estudios pivotales diferentes, comparándolo con la formulación en solución presurizada para inhalación de 100 microgramos/6 microgramos en pacientes con asma persistente de moderada a grave. Ante todo, se espera que la eficacia de ambos inhaladores sea equivalente en la práctica clínica a 1 y 2 inhalaciones dos veces al día.

En el primer estudio, el objetivo principal era la evaluación de la eficacia del corticoide inhalado medido en broncodilatación (VEF1 pre-dosis). Se observó una mejora clínicamente significativa en VEF1 pre-dosis en 696 pacientes con asma sintomática de moderada a grave al final del periodo de tratamiento de 3 meses en comparación con los valores basales, con 1 inhalación y 2 inhalaciones dos veces al día con ambas formulaciones. Se observó un incremento medio de al menos 250 ml. No hubo diferencia clínicamente relevante en VEF1 pre-dosis entre INNOVAIR® NEXTHALER® polvo para inhalación e INNOVAIR ® solución presurizada para inhalación a la misma dosis. Se observó una dosis-respuesta significativa para el flujo pico espiratorio matutino. Las medidas de control de asma como síntomas matutinos, vespertinos y el porcentaje de días sin síntomas mejoraron significativamente desde el inicio hasta el final del periodo de tratamiento, particularmente para las dosis altas de ambas formulaciones.

En el segundo estudio, el objetivo principal era la evaluación de la eficacia del componente agonista β2-de acción prolongada de INNOVAIR® NEXTHALER®. En este estudio se midieron una serie de evaluaciones espirométricas de VEF1 post-dosis (VEF1 ABC durante al menos el 80% de la duración de acción del formoterol) para evaluar la broncodilatación al inicio y a las 12 horas tras la administración de una dosis. Comparado con placebo, INNOVAIR® NEXTHALER® en una inhalación o cuatro inhalaciones mejoro significativamente el VEF1 (ABC 0-12hr). Ambas dosis de INNOVAIR® NEXTHALER® fueron no-inferiores a la dosis correspondiente en solución presurizada para inhalación. Se demostró una dosis-respuesta estadísticamente significativa con ambas formulaciones entre la dosis baja y alta.

En el tercer estudio, 755 pacientes con asma controlada tras un periodo de adaptación de 4 semanas con la combinación fija de dipropionato de beclometasona/formoterol (INNOVAIR® en solución presurizada para inhalación), 1 inhalación dos veces al día, fueron aleatorizados a un tratamiento de 8 semanas con el mismo inhalador o con INNOVAIR® NEXTHALER® polvo para inhalación o con dipropionato de beclometasona 100 microgramos polvo para inhalación no extrafino, todos los inhaladores fueron otorgados a 1 inhalación cada 12 horas. El objetivo principal fue evaluar el cambio en la media del flujo espiratorio matutino del tratamiento basal al final del periodo completo de tratamiento. Como objetivo secundario se buscó la superioridad del tratamiento inhalado combinado de INNOVAIR® NEXTHALER® e INNOVAIR® en solución presurizada sobre la monoterapia con dipropionato de beclometasona en polvo para inhalación.

Tras 8 semanas de tratamiento no se observaron diferencias en la evaluación principal (cambios en la media de flujo espiratorio basal) entre las dos combinaciones inhaladas; sin embargo, ambas fueron significativamente mejores que la monoterapia con dipropionato de beclometasona.

No se observaron diferencias entre las dos combinaciones inhaladas en el cuestionario de control de asma, síntomas y el número de días libres de rescate a las 8 semanas de tratamiento y se demostró la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia en función pulmonar y control del asma. Lo que demuestra que INNOVAIR® NEXTHALER® e INNOVAIR® solución presurizada para inhalación tienen una eficacia y seguridad comparable. En caso de que los pacientes necesiten ser transferidos desde un inhalador de dosis presurizada de INNOVAIR® a INNOVAIR® NEXTHALER® se puede hacer, manteniendo la misma eficacia (función pulmonar y el control del asma) así como tolerabilidad con la misma dosis.

Se llevó a cabo un estudio abierto con placebo para verificar que el flujo inspiratorio generado a través del inhalador INNOVAIR® NEXTHALER® pueda garantizar la activación de la liberación del fármaco del dispositivo y no fuese influenciado por la edad del paciente, enfermedad y gravedad de la misma. El objetivo primario fue evaluar el porcentaje de pacientes en cada grupo de edad y enfermedad capaz de activar el inhalador. Ochenta y nueve pacientes, de entre 5-84 años, incluyendo pacientes con asma de moderada a grave (FEV1 > 60% y ≤ 60% predicho, respectivamente), y pacientes con EPOC de moderada a grave (FEV1 ≥ 50% y < 50% predicho, respectivamente) participaron en el estudio. Todos los pacientes, independientemente de la edad, enfermedad o gravedad de la enfermedad, fueron capaces de generar un flujo inspiratorio suficiente para activar el inhalador INNOVAIR® NEXTHALER®.

En un estudio abierto adicional con placebo fue demostrado a través de la evaluación del perfil de inspiración a través de INNOVAIR® NEXTHALER® en pacientes con EPOC leve a grave, con relación a su limitación funcional, fueron capaces de activar efectivamente y usar el dispositivo.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios en asma con INNOVAIR® NEXTHALER® en los subconjuntos de población pediátrica de 5-11 y 12-17 años.

En el momento de elaboración, no se contaba con información de estudios clínicos de INNOVAIR® NEXTHALER® en niños de 5-11 años, y tan solo hay información limitada en adolescentes de 12-17 años.

En un estudio clínico randomizado de 3 meses, 162 adolescentes de 12-17 años con un diagnóstico de asma de moderada a grave recibieron tanto INNOVAIR® NEXTHALER® como la correspondiente solución presurizada para inhalación, 1 ó 2 inhalaciones dos veces al día. El cambio en el VEF1 pre-dosis al final del tratamiento fue superior en los adolescentes que en los adultos.

Propiedades farmacocinéticas:

Dipropionato de beclometasona: El dipropionato de beclometasona es un profármaco con una débil afinidad de unión por receptores de glucocorticoides, siendo hidrolizado por enzimas esterasas en el metabolito activo beclometasona-17-monopropionato. Dicho metabolito presenta una acción antiinflamatoria tópica más potente que el profármaco dipropionato de beclometasona.

Absorción, distribución y metabolismo: El dipropionato de beclometasona inhalado es absorbido rápidamente por los pulmones; si bien, antes de la absorción, se produce una amplia conversión al metabolito activo beclometasona-17-monopropionato por acción de las enzimas esterasas que se encuentran en la mayoría de los tejidos. La disponibilidad sistémica del metabolito activo se deriva de la absorción pulmonar y gastrointestinal de la dosis tragada.

La biodisponibilidad del dipropionato de beclometasona tragado es insignificante; sin embargo, la conversión pre-sistémica a beclometasona-17-monopropionato genera que parte de la dosis se absorba como metabolito activo.

Se produce un aumento aproximadamente lineal en la exposición sistémica con el aumento de la dosis inhalada.

La biodisponibilidad absoluta tras la inhalación desde un inhalador presurizado de dosis medida es de aproximadamente 2% y 62% de la dosis nominal para dipropionato de beclometasona inalterado y beclometasona-17-monopropionato, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa, la disposición del dipropionato de beclometasona y de su metabolito activo se caracteriza por un aclaramiento plasmático elevado (150 y 120 l/h, respectivamente), con un volumen de distribución reducido en estado de equilibrio para el dipropionato de beclometasona (20 l) y una distribución tisular mayor para su metabolito activo (424 l). La disposición metabólica del dipropionato de beclometasona principalmente (82%) se debe a su metabolito activo beclometasona-17-monopropionato. La unión a proteínas plasmáticas es moderadamente elevada (87%).

Excreción: La excreción fecal es la vía preferente de eliminación del dipropionato de beclometasona, principalmente en forma de metabolitos polares. La excreción renal del dipropionato de beclometasona y de sus metabolitos es insignificante. Las semividas de eliminación final son 0,5 h y 2,7 h para dipropionato de beclometasona y beclometasona-17-monopropionato, respectivamente.

Poblaciones especiales: La farmacocinética del dipropionato de beclometasona en pacientes con insuficiencia renal o hepática no ha sido estudiada; sin embargo, dado que el dipropionato de beclometasona experimenta un metabolismo muy rápido, mediado por las enzimas esterasas presentes en el líquido intestinal, el suero, los pulmones y el hígado, para originar los productos más polares beclometasona-21-monopropionato, beclometasona-17-monopropionato y beclometasona, no se prevé que la insuficiencia hepática modifique la farmacocinética ni el perfil de seguridad del dipropionato de beclometasona.

Como no se encontró el dipropionato de beclometasona ni sus metabolitos en la orina, no se prevé ningún aumento de la exposición sistémica en pacientes con insuficiencia renal.

Formoterol

Absorción y distribución: Tras la inhalación, el formoterol se absorbe a través de los pulmones y del tubo digestivo. La fracción de una dosis inhalada que se traga tras la administración con un inhalador dosificador puede oscilar entre el 60% y el 90%. Como mínimo el 65% de la fracción tragada se absorbe a través del tubo digestivo.

Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco inalterado se alcanzan entre media hora y una hora después de la administración oral. La unión a proteínas plasmáticas de formoterol es de 61% a 64%, con un 34% unido a albúmina.

No se produjo saturación de la unión en el intervalo de concentraciones alcanzado con las dosis terapéuticas. La semivida de eliminación establecida después de la administración oral es de 2–3 horas. La absorción de formoterol es lineal tras la inhalación de 12 a 96 μg de fumarato de formoterol.

Metabolismo: El formoterol se metaboliza de forma extensa, siendo la vía más importante la conjugación directa en el grupo hidróxilo fenólico. El ácido glucurónido conjugado es inactivo. La segunda vía principal es la O-desmetilación seguida de conjugación en el grupo 2’-hidróxilo fenólico. Las isoenzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 del citocromo P450 intervienen en la O-desmetilación del formoterol. El hígado parece ser el lugar principal de metabolismo. El formoterol no inhibe las enzimas CYP450 a concentraciones terapéuticamente habituales.

Excreción: La excreción urinaria acumulada de formoterol tras una sola inhalación de polvo aumentó linealmente en el margen de dosis de 12-96 μg. De promedio, un 8% y un 25% de la dosis se excretó en forma de formoterol inalterado y total, respectivamente. Basándose en las concentraciones plasmáticas medidas tras la inhalación de una sola dosis de 120 μg por parte de 12 voluntarios sanos, la semivida de eliminación final media se estableció en 10 horas. Los enantiómeros (R,R) y (S,S) representaron aproximadamente un 40% y un 60% del fármaco inalterado excretado en la orina, respectivamente. La proporción relativa de los dos enantiómeros se mantuvo constante en todo el margen de dosis estudiado, y no hubo indicios de acumulación relativa de un enantiómero por encima del otro tras dosis repetidas.

Tras la administración oral (40-80 μg), se recuperó entre un 6% y un 10% de la dosis en la orina en forma de fármaco inalterado en voluntarios sanos y hasta un 8% de la dosis en forma de glucurónido.

Un total de 67% de una dosis oral de formoterol se excreta en la orina (principalmente en forma de metabolitos) y el resto en las heces. El aclaramiento renal de formoterol es de 150 ml/min.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática/renal: No se ha estudiado la farmacocinética de formoterol en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Estudios clínicos: La exposición sistémica a dipropionato de beclometasona y formoterol en combinación ha sido comparada con los componentes individuales. No hay evidencia de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas (sistémicas) entre dipropionato de beclometasona y formoterol.

La farmacocinética del INNOVAIR® NEXTHALER® Polvo para inhalación ha sido comparada con la formulación de la solución presurizada para inhalación. El análisis del componente esteroideo está enfocado en beclometasona-17-monopropionato, el principal metabolito activo del dipropionato de beclometasona.

La absorción sistémica y el metabolismo de dipropionato de beclometasona fue rápida y la Cmax se alcanzó 5 minutos después de la dosis para ambos tratamientos, pero fue mayor (+ 68%) INNOVAIR® NEXTHALER® Polvo para inhalación. El ABCt fue aproximadamente 3 veces más alta después de la inhalación de INNOVAIR® a través del inhalador NEXTHALER® comparado con la solución presurizada para inhalación. La Cmax para beclometasona-17-monopropionato, el principal metabolito activo, representando alrededor del 82% del nivel total de la sangre, se alcanzó en promedio después de 30 min y 15 min con NEXTHALER® y con la solución presurizada para inhalación, respectivamente. La concentración plasmática de beclometasona-17-monopropionato fue menor (Cmax -49% y ABCt 29%), solución presurizada para inhalación.

Después de la inhalación de INNOVAIR® NEXTHALER® con el inhalador NEXTHALER®, la concentración máxima (Cmax) de formoterol se alcanzó dentro de los 5 minutos y fue mayor (+ 47%) para el polvo para inhalación, mientras que la exposición general (ABCt) fue comparable en los dos tratamientos.

En un estudio la liberación de pulmón relativa se investigó a través del uso de un bloqueo de carbón para excluir la absorción del medicamento desde el tracto gastrointestinal, adoptando un espaciador aprobado, el AeroChamber Plus® para el producto de referencia (solución presurizada para inhalación). En este escenario, NEXTHALER® y la solución presurizada para inhalación, mostraron ser equivalentes para el ABCt con ambos inhaladores con beclometasona-17-monopropionato y formoterol (el radio del polvo para inhalación/solución presurizada para inhalación y los intervalos de confianza del 90% estaban dentro de 80-125%); Sin embargo, la Cmáx de beclometasona-17-monopropionato fue menor (-38%) seguido de la inhalación de NEXTHALER®.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al dipropionato de beclometasona, al fumarato de formoterol dihidratado o a alguno de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos clínicos relevantes sobre el uso de INNOVAIR® NEXTHALER® en mujeres embarazadas. Los estudios realizados con animales, en los que se administró una combinación de dipropionato de beclometasona y formoterol, mostraron indicios de toxicidad en la reproducción y en los fetos después de una elevada exposición sistémica. Altas dosis de corticosteroides administrados a animales gestantes han mostrado que causan anormalidades al desarrollo fetal incluyendo paladar hendido y retraso en el crecimiento intrauterino. Debido a las acciones tocolíticas de los agentes β2-simpaticomiméticos, se requiere un especial cuidado en la fase previa al parto. No se recomienda la administración de formoterol durante el embarazo y particularmente al final del embarazo o durante el parto, salvo que no exista otra alternativa establecida (más segura).

La administración de INNOVAIR® NEXTHALER® sólo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales.

Lactancia: No se dispone de datos clínicos relevantes sobre el uso de INNOVAIR® NEXTHALER® durante la lactancia en humanos.

Aunque no se dispone de estudios en animales, parece razonable asumir que el dipropionato de beclometasona se excreta en la leche, como sucede con otros corticosteroides.

Se desconoce si el formoterol pasa a la leche materna en humanos, aunque se ha detectado en la leche de animales en periodo de lactancia.

La administración de INNOVAIR® NEXTHALER® en mujeres en periodo de lactancia sólo debe considerarse cuando los beneficios previstos superen los riesgos potenciales. Se debe decidir entre discontinuar la lactancia o discontinuar/abstenerse de la terapia con INNOVAIR® NEXTHALER®, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas que se han asociado con la combinación en dosis fijas de dipropionato de beclometasona y formoterol (INNOVAIR® NEXTHALER®) se indican a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.

Las diferentes frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (≤ < 1/10.000) y desconocidas (no puede estimarse con los datos disponibles).

Entre las reacciones adversas observadas, las típicamente asociadas a formoterol son: temblores, cefalea, taquicardia, bradicardia sinusal, angina de pecho, isquemia miocárdica, prolongación del intervalo QT.

Entre las reacciones adversas observadas, las típicamente asociadas a dipropionato de beclometasona son: nasofaringitis, candidiasis oral, disfonía, irritación de garganta, irritabilidad, disminución del cortisol libre en orina, disminución del cortisol en sangre, aumento glucosa en sangre.

Otras reacciones adversas no observadas en los estudios clínicos con INNOVAIR® NEXTHALER® pero que están típicamente asociadas con la administración inhalada de dipropionato de beclometasona son otras infecciones orales fúngicas. Durante el tratamiento con corticosteroides inhalados ocasionalmente se han notificado casos de alteraciones en el sabor.

Los corticosteroides inhalados (p. ej., dipropionato de beclometasona) pueden producir efectos sistémicos, sobre todo si se administran a dosis elevadas durante periodos de tiempo prolongados. Dichos efectos pueden incluir síndrome de Cushing, características Cushingoides, supresión de la función suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas y glaucoma.

Otras reacciones adversas no observadas en los estudios clínicos con dosis terapéuticas de INNOVAIR® NEXTHALER® pero que están típicamente asociadas con la administración de agonistas β2 como el formoterol son: palpitaciones, fibrilación auricular, extrasístole ventricular, taquiarritmia, potencialmente hipopotasemia grave y aumento/descenso de la presión arterial. Durante el uso de terapia con formoterol inhalado ocasionalmente se han notificado casos de insomnio, mareos, agitación y ansiedad. El formoterol también puede inducir rampas musculares, mialgia.

También pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como exantema, urticaria, prurito, eritema y edema ocular, facial, labial y faríngeo (angioedema).

Al igual que sucede con otros tratamientos administrados por vía inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradójico produciéndose un aumento inmediato de sibilancias, tos y dificultad para respirar después de la administración.

Población pediátrica: No hay información de seguridad de INNOVAIR® NEXTHALER® en niños de hasta 11 años, y sólo hay información limitada en adolescentes de 12 a 17 años. En un ensayo clínico randomizado de 12 semanas en adultos y adolescentes, 162 adolescentes de 12 a 17 años con asma de moderada a grave recibieron INNOVAIR® NEXTHALER® o la formulación correspondiente de solución presurizada para inhalación, 1 ó 2 inhalaciones dos veces al día; la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas no fueron diferentes al comparar adolescentes con adultos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Fertilidad: No hay información disponible en humanos. En estudios en animales en ratas, la presencia de dipropionato de beclometasona a dosis altas en la combinación, fue asociada con la reducción de fertilidad y embriotoxicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: El dipropionato de beclometasona experimenta un metabolismo muy rápido, mediado por las enzimas esterasas, sin la implicación del sistema del citocromo P450.

Interacciones farmacodinámicas: Debe evitarse el uso de beta-bloqueadores (incluidos colirios) en pacientes asmáticos. Si por motivos imperativos es necesario administrar beta-bloqueadores, el efecto del formoterol se reducirá o se suprimirá.

Por otra parte, el uso de otros fármacos β-adrenérgicos puede tener efectos potencialmente aditivos, por lo que se requiere precaución al prescribir teofilina u otros fármacos β-adrenérgicos de forma concomitante con el formoterol.

El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, algunos antihistamínicos (ejemplo terfenadina), inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos pueden prolongar el intervalo QTc y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Asimismo, la L-dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden reducir la tolerancia cardiaca a los fármacos β2-simpaticomiméticos.

El tratamiento concominante con inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos los agentes con propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, pueden provocar reacciones de hipertensión.

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que sean anestesiados con hidrocarburos halogenados.

El tratamiento concomitante con derivados de xantina, esteroides o diuréticos puede potenciar un posible efecto hipopotasémico de los agonistas β2. La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Como se observa en la Sección “Reacciones Secundarias y Adversas”, muy raramente se presentan alteraciones.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda reducir gradualmente la dosis cuando se interrumpa el tratamiento, no debiendo interrumpirse éste bruscamente.

El control del asma debe normalmente seguir un programa escalonado y la respuesta del paciente debe ser controlada clínicamente y mediante pruebas de la función pulmonar. Los pacientes deben consultar con su médico si consideran que el tratamiento no es eficaz. El incremento del uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y obliga a reevaluar el tratamiento del asma.

Un deterioro repentino y progresivo en el control del asma supone una amenaza potencial para la vida, por lo que el paciente debe buscar atención médica urgente.

En estos casos debe considerarse la necesidad de aumentar el tratamiento con corticosteroides, ya sean inhalados o por vía oral, o de administrar un tratamiento antibiótico en caso de que se sospeche una infección.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con INNOVAIR® NEXTHALER® durante una exacerbación o un empeoramiento significativo o agudo del asma. Durante el tratamiento con INNOVAIR® NEXTHALER® pueden producirse acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Los pacientes deben continuar con el tratamiento, si bien deben solicitar asistencia médica en caso de que los síntomas del asma sigan incontrolados o empeoren tras iniciar el tratamiento con INNOVAIR® NEXTHALER®.

Tal como sucede con otros tratamientos por vía inhalatoria, se puede producir un broncoespasmo paradójico con aumento de las sibilancias y disnea inmediatamente después de la inhalación. Estos síntomas deben tratarse de inmediato con un broncodilatador inhalado de acción rápida. En tal caso, debe interrumpirse el tratamiento con INNOVAIR® NEXTHALER®, examinar al paciente e instaurar, si es necesario, un tratamiento alternativo.

INNOVAIR® NEXTHALER® no está destinado para el tratamiento inicial del asma.

Para el tratamiento de los ataques agudos de asma, debe aconsejarse a los pacientes que tengan siempre disponible su broncodilatador de acción corta.

Debe recordarse a los pacientes que utilicen INNOVAIR® NEXTHALER® a diario a las dosis prescritas, incluso en periodos asintomáticos.

Una vez los síntomas del asma estén controlados, debe considerarse la reducción gradual de la dosis de INNOVAIR® NEXTHALER®. Es importante que los pacientes se sometan a revisiones periódicas conforme vayan reduciendo el tratamiento. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz de INNOVAIR® NEXTHALER®.

Cualquier corticosteroide inhalado puede producir efectos sistémicos, especialmente si se prescriben dosis elevadas durante largos periodos de tiempo. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor con los corticosteroides inhalados que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión de la función suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma y más raramente, distintos efectos psicológicos o de comportamiento incluyendo hiperactividad psicomotora, desórdenes del sueño, ansiedad, depresión o agresión (especialmente en niños). Por lo tanto, es importante que se reduzca la dosis de corticosteroides inhalados a la dosis mínima que permita mantener un control eficaz del asma.

El tratamiento prolongado de pacientes con dosis elevadas de corticosteroides inhalados puede dar lugar a supresión de la función suprarrenal y crisis suprarrenales agudas.

Los niños y adolescentes menores de 16 años que usen dosis de dipropionato de beclometasona superiores a las recomendadas pueden ser especialmente vulnerables. Los traumatismos, las intervenciones quirúrgicas, las infecciones o cualquier reducción brusca de la dosis constituyen situaciones que potencialmente podrían desencadenar una crisis suprarrenal aguda.

Los síntomas que aparecen son normalmente imprecisos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, hipotensión, nivel bajo de conciencia, hipoglucemia y convulsiones. Durante periodos de estrés o cirugía programada debe considerarse la administración adicional de corticosteroides por vía sistémica.

Los pacientes que han recibido corticosteroides orales y pasan a la pauta por inhalación continúan en riesgo de sufrir insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. En una situación similar de riesgo se encuentran los pacientes que en el pasado hayan recibido dosis elevadas de corticosteroides como medicación de urgencia, o que hayan recibido tratamiento prolongado con dosis elevadas de corticosteroides inhalados. Esta posibilidad residual de insuficiencia deberá tenerse siempre en cuenta en situaciones de emergencia y programadas con probabilidad de producir estrés, por lo que se considerará la instauración de un tratamiento con corticosteroides apropiado. El grado de insuficiencia suprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de programar una intervención quirúrgica.

INNOVAIR® NEXTHALER® debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente, infecciones fúngicas o infecciones víricas de las vías respiratorias.

INNOVAIR® NEXTHALER® debe utilizarse con precaución (lo que puede incluir un seguimiento estricto) en pacientes con arritmias cardiacas, especialmente con bloqueo auriculoventricular de tercer grado y taquiarritmias, estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave, insuficiencia cardiaca grave, hipertensión arterial grave y aneurisma.

También debe tenerse precaución al tratar a pacientes con prolongación del intervalo QTc conocida o sospechada, ya sea ésta congénita o inducida por fármacos (QTc > 0,44 segundos). El propio formoterol puede inducir la prolongación del intervalo QTc.

También se requiere precaución al utilizar INNOVAIR® NEXTHALER® en pacientes con tirotoxicosis, diabetes mellitus, feocromocitoma e hipopotasemia no tratada.

El tratamiento con agonistas β2 puede producir una hipopotasemia potencialmente grave. Se recomienda especial precaución en casos de asma grave, ya que este efecto puede potenciarse con la hipoxia. La hipopotasemia también puede verse potenciada por el tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden inducir hipopotasemia, como derivados de xantina, esteroides y diuréticos. También se recomienda precaución en caso de asma inestable cuando se utilicen varios broncodilatadores como medicación de rescate. En estos casos se recomienda controlar los niveles séricos de potasio.

La inhalación de formoterol puede provocar un aumento de la glucemia. Por lo tanto, en pacientes con diabetes este parámetro debe controlarse de forma estricta.

Si se planea aplicar anestesia con agentes halogenados, es preciso garantizar que INNOVAIR® NEXTHALER® no se haya administrado durante por lo menos las 12 horas previas al inicio de la anestesia, ya que existe riesgo de arritmias cardiacas.

Debe indicarse a los pacientes que se enjuaguen la boca o hagan gárgaras con agua o bien que se cepillen los dientes después de cada inhalación a fin de minimizar el riesgo de infección orofaríngea por hongos y disfonía.

La lactosa puede contener proteínas de la leche, lo que puede provocar reacciones alérgicas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: INNOVAIR® NEXTHALER® es para uso por inhalación.

ASMA:

La dosis de INNOVAIR® NEXTHALER® debe ser individualizada y debe ser ajustada de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. Esto debe considerarse no sólo cuando se inicia el tratamiento con una combinación de fármacos, sino también cuando la dosis es ajustada. Si un paciente requiere de una combinación de dosis diferente a las disponibles en inhalador en combinación, se deben prescribir las dosis apropiadas de agonistas β2 y/o corticosteroides en inhaladores separados.

Debido a la distribución de la partícula extrafina, se requiere de un ajuste de dosis cuando los pacientes son transferidos del tratamiento con INNOVAIR® NEXTHALER® Polvo para inhalación a una formulación que no posee una distribución de partícula extrafina. Cuando se cambian pacientes con tratamientos previos, se debe considerar que la dosis total diaria recomendada de dipropionato de beclometasona para INNOVAIR® NEXTHALER® es menor que la dosis actual de los productos con dipropionato de beclometasona de partícula no extrafina y por lo tanto deberá de ser ajustada de acuerdo a las necesidades individuales de cada paciente. Los pacientes que hayan sido transferidos al tratamiento con INNOVAIR® NEXTHALER® Polvo para inhalación de INNOVAIR® Solución presurizada para inhalación, no necesitarán ajuste de dosis.

Recomendaciones de dosis para adultos de 18 años y más: 1-2 inhalaciones, dos veces al día.

La dosis diaria máxima es de 4 inhalaciones al día.

Recomendaciones de dosis para niños y adolescentes menores de 18 años: La seguridad y eficacia de INNOVAIR® NEXTHALER® en niños y adolescentes menores de 18 años no ha sido establecida. No hay datos disponibles en niños de hasta 11 años de edad. Actualmente hay datos disponibles en adolescentes entre 12 y 17 años de edad; sin embargo, no es posible proporcionar una recomendación en la posología de uso.

El médico debe evaluar periódicamente a los pacientes para que la dosis administrada de INNOVAIR® NEXTHALER® sea la óptima y sólo se modifique por prescripción médica. Deberá ajustarse la dosis a la mínima necesaria para mantener un control eficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con la dosis mínima recomendada, el siguiente paso sería probar con un corticosteroide inhalado solo.

Debe advertirse a los pacientes que se administren INNOVAIR® NEXTHALER® cada día, incluso en periodos asintomáticos.

EPOC

Recomendaciones de dosis para adultos de 18 años y más: Dos inhalaciones dos veces al día.

Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en ancianos.

No se dispone de datos sobre el uso de INNOVAIR® NEXTHALER® en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Método de administración: INNOVAIR® NEXTHALER® es un inhalador respiratorio. Los pacientes con asma moderada y grave y pacientes con EPOC han demostrado producir un flujo inspiratorio suficiente para desencadenar la liberación de dosis del INNOVAIR® NEXTHALER®. La liberación de INNOVAIR® NEXTHALER® es independiente del rango de flujo de inspiración que esta población de pacientes pueda conseguir a través del inhalador.

El uso correcto del inhalador INNOVAIR® NEXTHALER® es fundamental para que el tratamiento sea exitoso. Se debe aconsejar al paciente que lea el Instructivo de uso cuidadosamente y que siga las instrucciones del mismo como se indican.

Cuando sea posible los pacientes deben estar de pie o sentados en posición vertical mientras utilicen el inhalador.

Con INNOVAIR® NEXTHALER®, la dosis para inhalación está disponible solo cuando la tapa está totalmente abierta. Abrir la tapa, inhalar y cerrarla secuencialmente activa el mecanismo del contador de dosis. El paciente debe ser instruido para cerrar siempre totalmente la tapa.

El número de dosis mostrado en la ventana del dispositivo no disminuye al cerrar la tapa si el paciente no ha inhalado a través del inhalador.

Se debe instruir al paciente que sólo abra la tapa del inhalador cuando lo necesite. En el caso de que el paciente abriera el inhalador, pero no inhalara, y cerrara la tapa, la dosis retrocedería al reservorio del polvo dentro del inhalador, y la siguiente dosis puede ser inhalada de una manera segura.

La liberación pulmonar óptima se obtiene si el paciente inhala respirando de una manera rápida y profunda a través del inhalador. Se aconseja una respiración contenida durante 5-10 segundos (o tan larga como el paciente pueda) antes de exhalar.

Debe advertirse al paciente que evite exhalar a través del INNOVAIR® NEXTHALER®, antes o después de la inhalación de la dosis, ya que esto afecta a su funcionamiento.

Los pacientes deben enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua o bien cepillarse los dientes después de realizar la inhalación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La dosis más alta recomendada de INNOVAIR® NEXTHALER® es una dosis única de dos inhalaciones.

Se han estudiado dosis inhaladas de INNOVAIR® NEXTHALER® de hasta cuatro inhalaciones acumuladas (total dipropionato de beclometasona 400 microgramos, formoterol 24 microgramos administrados en una toma única) en pacientes asmáticos. Los tratamientos acumulados no causaron un efecto anormal en los signos vitales, y tampoco se observaron eventos adversos serios ni graves.

Se han estudiado dosis inhaladas de INNOVAIR® en pacientes asmáticos de hasta doce inhalaciones acumuladas (total dipropionato de beclometasona 1.200 microgramos, formoterol 72 microgramos) con la presentación de solución presurizada para inhalación. Los tratamientos acumulados no causaron un efecto anormal en los signos vitales, y tampoco se observaron eventos adversos serios ni graves.

Las dosis excesivas de formoterol pueden dar lugar a efectos típicos de los agonistas β2-adrenérgicos: náuseas, vómitos, dolor de cabeza, temblores, somnolencia, palpitaciones, taquicardia, arritmias ventriculares, prolongación del intervalo QTc, acidosis metabólica, hipopotasemia, hiperglucemia.

En caso de sobredosis de formoterol, se recomienda un tratamiento de soporte y sintomático. Los casos graves deben ser hospitalizados. Puede considerarse el uso de bloqueantes β-adrenérgicos cardioselectivos, pero únicamente bajo extrema vigilancia ya que el uso de estos fármacos puede provocar broncoespasmo. Deben controlarse los niveles de potasio en suero.

La inhalación aguda de dipropionato de beclometasona en dosis superiores a las recomendadas puede dar lugar a una supresión temporal de la función suprarrenal.

Esto no requiere ninguna acción de emergencia, ya que la función suprarrenal se recupera en unos días, según se verifica en las mediciones de cortisol plasmático. En estos pacientes, debe continuarse el tratamiento a una dosis suficiente para controlar el asma.

La sobredosis crónica de dipropionato de beclometasona por vía inhalatoria conlleva riesgo de supresión de la función suprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva suprarrenal. Debe continuarse el tratamiento a una dosis suficiente para controlar el asma.

La dosis individuales supra-terapéuticas arriba de 800 μg de dipropionato de beclometasona, 48 μg de formoterol administrados vía INNOVAIR® NEXTHALER® son generalmente seguras y bien toleradas.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con un dispositivo inhalador con 120 dosis (1.5 g de polvo para inhalación), cada dosis de 10 mg, contienen 100 mcg de beclometasona/6 mcg de formoterol, contenido en bolsa termosellada e instructivo anexo.

INNOVAIR® NEXTHALER® es un dispositivo inhalador multidosis.

El dispositivo consiste en un aparato compuesto por un inhalador con una ventana inferior que muestra el número de dosis restantes y una tapa protectora. Cuando se abre la tapa, la cual activa el mecanismo del contador de dosis, aparece una boquilla a través de la cual se inhala el medicamento. La carcasa inferior y la boquilla están hechos de acrilonitrilo butadieno estireno y la tapa está hecha de polipropileno.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Sólo saque el inhalador de su bolsa protectora cuando lo vaya a usar por primera vez.

Instrucciones antes de abrir la bolsa protectora por primera vez: Este medicamento no requiere de ninguna temperatura especial de almacenamiento antes de abrirlo por primera vez.

Instrucciones después de abrir la bolsa protectora del medicamento: Almacenar el producto a no más de 25°C.

Consérvese en un lugar fresco y seco.

Guarde el producto en su empaque original para protegerlo de la humedad.

No exponga su inhalador al calor o a los rayos directos del sol.

No exponga su inhalador a ambientes húmedos o mojados.

Si su inhalador tiene más de 6 meses desde que abrió la bolsa protectora, deséchelo y adquiera uno nuevo.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Leer el instructivo anexo antes de utilizar este medicamento. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso del producto durante el embarazo y la lactancia sólo debe ser considerado si los beneficios esperados sobrepasan los riesgos potenciales. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo estricta responsabilidad del médico.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y al correo

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