FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

INTELENCE® TABLETAS:

Cada TABLETA contiene:

Etravirina 100 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: INTELENCE®, combinado con otros productos medicinales antirretrovirales, está indicado para tratar infección por virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos que han recibido tratamiento con antirretrovirales, con resistencia a medicamentos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (ITRNN) y/o a inhibidores de proteasa (IP). Esta indicación se basa en el análisis realizado a las semana 24 en 2 estudios doble-ciego, aleatorizados, controlado con placebo de Fase III en pacientes que habían recibido tratamiento y tenían ITRNN (presente en el tamizado y/o archivada) y resistencia a inhibidor de proteasa (IP), en los cuales INTELENCE® administrado con un régimen de base (BR) fue estadísticamente superior a placebo con un régimen de base BR en términos de la proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral no detectable confirmada (< 50 copias de ARN de VIH-1/ml) y el incremento en el conteo de células CD4 respecto a la línea base (ver Farmacocinética y farmacodinamia). La historia de tratamiento y las pruebas de resistencia cuando se disponga de ellas, deben guiar el uso de INTELENCE®. En pacientes que han experimentado fallo virológico con ITRNN y régimen que contenga inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa reversa (ITRAN), INTELENCE® no está recomendado para uso en combinación con N(t)RTI únicamente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de etravirina, han sido evaluadas en sujetos adultos sanos y en pacientes adultos infectados por VIH-1 que ya habían recibido tratamiento. La exposición a etravirina fue ligeramente más baja en pacientes infectados por VIH-1 que en sujetos sanos.

Absorción: No se dispone de formulación intravenosa de etravirina; por lo tanto, se desconoce la biodisponibilidad absoluta de INTELENCE®. Tras la administración oral con alimentos, la concentración plasmática máxima de etravirina en general se alcanza en 4 horas. En sujetos sanos, la absorción de etravirina no se ve afectada por co-administración de ranitidina oral u omeprazol, fármacos que se sabe elevan el pH gástrico.

Efecto de los alimentos sobre la absorción: La exposición a etravirina es similar cuando se toma tras una comida estándar normocalórica (561 kcal) o una comida de alto contenido en grasas y alta en calorías (1,160 kcal). En comparación con la administración tras una comida estándar normocalórica, las exposiciones disminuyeron cuando etravirina se tomó antes de una comida estándar normocalórica (17%), después de ingerir un croissant (cuernito) (20%) o en ayunas (51%). Por lo tanto, para alcanzar exposición óptima, INTELENCE® debe tomarse tras las comidas.

Distribución: Etravirina se une aproximadamente en un 99.9% con las proteínas plasmáticas, principalmente con albúmina (99.6%) y glucoproteína a1-ácida (97.66%-99.02%) in vitro. La distribución de etravirina en compartimientos distintos del plasma (p. ej., líquido cefalorraquídeo, secreciones del tracto genital) no ha sido evaluada en humanos.

Metabolismo: Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos (HLM) indican que etravirina experimenta de manera primaria metabolismo oxidativo a través del sistema hepático de la citocromo CYP450 (CYP3A) y, en menor grado, por la familia CYP2C seguida por glucuronidación.

Eliminación: Tras administrar una dosis de etravirina marcada radioactivamente con C14, 93.7% y 1.2% de la dosis administrada de 14C-etravirina pudo recuperarse en heces y orina, respectivamente. Etravirina sin cambio en heces constituyó del 81.2 al 86.4% de la dosis administrada. Etravirina sin cambio no fue detectada en orina. La vida media de eliminación terminal de etravirina fue aproximadamente de 30 a 40 horas.

Información adicional en poblaciones especiales:

Niños y adolescentes: La farmacocinética de etravirina en pacientes pediátricos está bajo investigación. De momento se cuenta con datos insuficientes para recomendar la dosificación.

Personas de edad avanzada: El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados por VIH demostró que la farmacocinética de etravirina no es considerablemente distinta en el rango de edad (18 a 77 años) que se evaluó.

Género: No se han observado diferencias farmacocinéticas significativas entre hombres y mujeres. Se incluyó en estos estudios un número limitado de mujeres.

Raza: El análisis de farmacocinética poblacional de etravirina en pacientes infectados por VIH indicó que la raza no ejerció efecto aparente en la exposición a etravirina.

Afección hepática: Etravirina es metabolizado de manera primaria y eliminado por el hígado. En un estudio donde se comparó a 8 pacientes con afección hepática leve (calificación A de Child-Pugh) contra 8 controles igualados y 8 pacientes con afección hepática moderada (calificación B de Child-Pugh) y 8 controles igualados, la disposición farmacocinética de dosis múltiples de etravirina no se vio alterada en pacientes con afección hepática de leve a moderada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afección hepática de leve a moderada. [TMC 125] no ha sido estudiado en pacientes con afección hepática severa (calificación C de Child-Pugh).

Co-infección por virus de hepatitis B y/o hepatitis C: El análisis de farmacocinética poblacional de los estudios DUET-1 y DUET-2 demostró reducción de la depuración de INTELENCE® en pacientes infectados por VIH-1 con co-infección de virus de hepatitis B y/o C. Basándonos en el perfil de seguridad, no es necesario ajuste de dosis en pacientes co-infectados con virus de hepatitis B y/o C.

Afección renal: La farmacocinética de etravirina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal. Los resultados de un estudio de balance de masas con etravirina marcada con C14 radiactiva demostró que < 1.2% de la dosis administrada de etravirina se excreta en orina. No se detectó fármaco sin cambio en orina, de modo que se espera que el impacto de la afección renal sobre eliminación de etravirina sea mínimo. Como etravirina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea retirada de manera significativa por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Etravirina es un ITRNN del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Etravirina se une directamente a la transcriptasa reversa (TR) y bloquea las actividades de la ADN polimerasa dependiente de ARN y ADN provocando una alteración en el sitio catalítico de la enzima. Etravirina puede unirse por lo menos en 2 modos conformacionalmente distintos. Dentro de un modo de enlace dado, la flexibilidad torsional de etravirina permite acceso a numerosas variantes conformacionales, mientras que el diseño compacto de etravirina permite reposicionamiento significativo y reorientación (traslación y rotación) dentro del bolsillo. Etravirina no inhibe a las ADN polimerasas a, ß y g humanas.

Actividad antiviral in vitro: Etravirina exhibe actividad contra cepas de laboratorio y muestras clínicas de VIH-1 tipo salvaje en linajes de células T con infección aguda, células mononucleares de sangre periférica humana y monocitos/macrófagos humanos con valores medianos de EC50 de 0.9 a 5.5 nM (es decir, 0.4 a 2.4 ng/ml).

Etravirina demuestra actividad antiviral in vitro contra un panel amplio de muestras primarias de VIH-1 grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F, G) y grupo O con valores de EC50 de 0.7 a 21.7 nM. Estos valores de EC50 son muy inferiores al rango de concentración de toxicidad celular del 50% de 15 a > 100 µM.

El valor de EC50 de etravirina para VIH-1 se incrementa por un factor mediano de 5.8 en la presencia de suero humano.

No se observa antagonismo entre etravirina y ninguno de los antirretrovirales estudiados. Etravirina demuestra actividad antiviral aditiva en combinación con los siguientes IP: amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir y saquinavir; los ITRAN zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir y tenofovir; los ITRNN efavirenz, delavirdina y nevirapina y el inhibidor de fusión enfuvirtide. Etravirina demuestra una actividad antiviral sinérgica o aditiva en combinación con los NRTI emtricitabina, lamivudina y zidovudina.

Resistencia: En un panel de 65 cepas de VIH-1 con una sola sustitución de aminoácido en las posiciones de la TR asociadas con resistencia a ITRNN, incluyendo las más comúnmente observadas K103N y Y181C, etravirina demuestra actividad antiviral potente contra 56 de estas cepas. Las sustituciones de aminoácidos que condujeron a la mayor resistencia a etravirina en cultivos celulares son Y181I (cambio de 13 veces en el valor de EC50) e Y181V (cambio de 17 veces en el valor de EC50). La actividad antiviral de etravirina en cultivo celular contra 24 cepas de VIH-1 con sustituciones de aminoácidos múltiples asociados con resistencia a N(t)RTI y/o PI es comparable a las observadas contra VIH-1 tipo salvaje.

In vitro, la selección de cepas resistentes a etravirina originadas de VIH-1 tipo salvaje de diferentes orígenes y subtipos y también VIH-1 resistente a NNRTI fue realizada con inóculo viral alto y bajo. Con inóculo viral alto, el surgimiento de cepas resistentes a partir de VIH-1 tipo salvaje se retrasó o se impidió a concentraciones de 40 nM o 200 nM. Lo mismo se observó con cepas resistentes que albergaban las mutaciones únicas asociadas con resistencia a NNRTI, K103N e Y181C. Sin importar el diseño experimental y la cepa original de VIH-1, el desarrollo de resistencia contra etravirina de manera típica requirió mutaciones múltiples en el RT y las siguientes fueron las que se observaron de manera más frecuentes: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C y M230I.

En los estudios en fase III DUET-1 y DUET-2, las mutaciones que se desarrollaron más comúnmente en pacientes con fallo virológico ante el régimen que contenía INTELENCE® fueron V179F, V179I, Y181C e Y181I, las cuales generalmente surgieron en un fondo de mutaciones múltiples asociadas con resistencia a otros NNRTI (RAM). En todos los estudios realizados con INTELENCE® en pacientes infectados con VIH-1, las siguientes mutaciones surgieron de manera más común; L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C y H221Y.

Resistencia cruzada: Se observó resistencia cruzada limitada entre etravirina y efavirenz in vitro en 3 de 65 cepas mutantes de VIH-1 dirigidas a sitio que contenían una mutación asociada con resistencia a ITRNN. Para las otras cepas, las posiciones de aminoácidos asociadas con reducción de susceptibilidad a etravirina y efavirenz fueron diferentes. Etravirina retiene un valor de EC50 < 10 nM contra 83% de 6,171 muestras clínicas resistentes a delavirdina, efavirenz y/o nevirapina. El tratamiento de pacientes con delavirdina, efavirenz o nevirapina tras fallo virológico de un régimen que contenga etravirina no se recomienda.

Experiencia clínica:

Pacientes que ya habían recibido tratamiento: La evidencia de eficacia de INTELENCE® se basa en el análisis de datos de la semana 24 de 2 estudios aleatorios, doble-ciego, controlados con placebo de fase III, DUET-1 y DUET-2 que aún continúan. Estos estudios fueron idénticos en diseño y se observó eficacia similar para INTELENCE® en cada uno de ellos. Los siguientes resultados son datos acumulados de los dos estudios.

Los pacientes infectados por VIH-1 que ya habían recibido tratamiento con anterioridad y que tenían copias de ARN de VIH-1 > 5,000 en plasma/ml y tenían 1 o más mutaciones asociadas con resistencia a ITRNN en el tamizado o en análisis genotípico previo (es decir, resistencia archivada) fueron incluidos. Estos pacientes también tenían 3 o más de las siguientes mutaciones primarias a IP: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S o L90M en el tamizado y estaban con régimen antirretroviral estable con duración de por lo menos 8 semanas. La asignación aleatoria fue estratificada por intención de uso de enfuvirtide (ENF) en el régimen de base (BR), uso previo de darunavir/ritonavir y medición de carga viral. Este análisis incluyó 612 pacientes en el DUET-1 y 591 pacientes en el DUET-2 que habían completado 24 semanas de tratamiento o descontinuado en etapa temprana.

A la semana 24, la tasa de respuesta virológica fue evaluada en pacientes que recibieron INTELENCE® (200 mg b.i.d.) además de un BR contra pacientes que recibieron placebo además de un BR. El BR consistió en darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d. y por lo menos otros 2 agentes antirretrovirales elegidos por el investigador (ITRAN con o sin ENF). 45.6% de los pacientes en el brazo INTELENCE® y 46.9% de los pacientes en el brazo con placebo usaron ENF en la terapia antirretroviral subyacente. 25.5% de los pacientes del brazo INTELENCE® usaron ENF por primera vez (de novo), en comparación con 26.5% de los pacientes en el brazo con placebo. 20.0% de los pacientes del brazo INTELENCE® reutilizaron ENF, en comparación con 20.4% de los pacientes en el brazo con placebo.

La respuesta virológica se definió como alcanzar una carga viral no detectable confirmada (< 50 copias de ARN de VIH-1/ml).

En la siguiente tabla se muestran los resultados de eficacia a la semana 24 para pacientes en el brazo INTELENCE® y pacientes en el brazo con placebo de los estudios acumulados DUET-1 y DUET-2.

1 Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

2 Quien no completó se considera como fallo (NC = F) imputación: pacientes que discontinuaron prematuramente fueron imputados con un cambio igual a 0 en todos los puntos en el tiempo tras la descontinuación.

3 Las diferencias de tratamiento se basan en medias de mínimos cuadrados empleando un modelo ANCOVA incluyendo los factores de estratificación. Valor P < 0.0001 para reducción media de ARN de VIH-1; valor P = 0.0060 para cambio medio en el conteo de célula CD4.

4 Intervalo de confianza en torno a la diferencia observada en tasas de respuesta; valor P < 0.0001 respecto al modelo de regresión logística, incluyendo factores de estratificación.

5 Intervalo de confianza en torno a la diferencia observada en tasas de respuesta; valor P = no significativo.

Como hubo un efecto significativo de interacción entre el tratamiento y ENF, se realizó el análisis primario para 2 estratos de ENF (pacientes que re-utilizaron o que no usaban ENF contra pacientes que usaron ENF de novo).

En el análisis acumulado de los estudios DUET-1 y DUET-2 hasta la semana 24 de tratamiento, la tasa de respuesta virológica fue de 22.7% más alta en el brazo INTELENCE® que en el brazo con placebo en la población de pacientes que reutilizaron o que no usaban ENF; en la proporción de pacientes con < 50 copias de ARN de VIH-1/ml en este subgrupo, fue de 56.3% en el brazo INTELENCE® en comparación con 33.6% en pacientes en el brazo con placebo.

En el grupo de pacientes que usaron ENF de novo, 66.7% de los pacientes del brazo INTELENCE® alcanzaron < 50 copiar de ARN de VIH-1/ml, en comparación con 61.9% de pacientes en el brazo con placebo.

Resultados reportados por los pacientes:

En los estudios DUET acumulados, los pacientes del brazo INTELENCE® demostraron en la semana 24 una mejoría estadísticamente significativa respecto a la línea inicial en el Bienestar Físico, y también en la subescala de Bienestar Funcional y Global del cuestionario FAHI reportado por el paciente.

Esta mejoría fue estadísticamente mayor en pacientes del brazo INTELENCE®, en comparación con pacientes del brazo de placebo.

Genotipo o fenotipo inicial y análisis de resultados virológicos: En los estudios DUET-1 y DUET-2 la presencia en la línea inicial de 3 o más de las siguientes mutaciones: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y G190S (INTELENCE® RAM) se asoció con reducción de la respuesta virológica a INTELENCE® (ver la siguiente tabla). Estas mutaciones individuales ocurrieron en presencia de otras MAR para ITRNN. V179F nunca estuvo presente sin Y181C.

Proporción de pacientes con < 50 copias de ARN de VIH-1/ml en la semana 24 por número inicial de mutaciones asociadas a resistencia INTELENCE® en la población no excluida por FV de los estudios DUET acumulados

n = número de pacientes con observaciones; N = Número total de pacientes.

La población analizada fueron todos los pacientes excluyendo aquellos que descontinuaron por motivos distintos de fallo virológico (no excluidos por VF).

K103N, que fue la mutación ITRNN más prevalente en los estudios DUET-1 y DUET-2 en la línea basal, no se identificó como mutación asociada con resistencia a INTELENCE®. La presencia de esta mutación no afectó la respuesta en el brazo tratado con INTELENCE®. El fenotipo inicial de etravirina (cambio de la susceptibilidad relativo a la referencia) se demostró que fue un factor predictivo del resultado virológico. Las tasas de respuesta evaluadas por fenotipo inicial de etravirina se muestran en la siguiente tabla. Estos grupos de fenotipo inicial se basan en poblaciones selectas de pacientes en los estudios DUET-1 y DUET-2 y no implicamos que representen puntos de ruptura de susceptibilidad clínica definitivos para INTELENCE®. Los datos se suministran para dar a los médicos información sobre la probabilidad de éxito virológico basándose en susceptibilidad a etravirina pre-tratamiento en pacientes que ya han recibido tratamiento.

Respuesta e INTELENCE® por fenotipo inicial de etravirina: población no excluida por FV de los estudios DUET acumulados-pacientes que re-utilizaron ENF o que no utilizaban ENF

n = número de pacientes con observaciones; N = Número total de pacientes.

La población analizada fueron todos los pacientes excluyendo aquellos que discontinuaron por motivos distintos del fallo virológico (no excluidos por FV).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a etravirina o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se tienen estudios adecuados y bien controlados con etravirina en embarazadas. Los estudios en animales no han demostrado evidencia de toxicidad del desarrollo ni efecto sobre funcionamiento reproductivo y fertilidad (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). INTELENCE® debe emplearse durante el embarazo sólo cuando los beneficios potenciales justifiquen los riesgos potenciales.

Lactancia: Se desconoce si la etravirina se excreta en leche humana. Debido al potencial de transmisión de VIH y el potencial de que los lactantes sufran eventos adversos, se dará instrucciones a las madres de no amamantar si están recibiendo INTELENCE®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones farmacológicas adversas procedentes de los estudios clínicos: La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de 1,203 pacientes de los estudios controlados con placebo en fase III que aún continúan DUET-1 y DUET-2 en pacientes adultos infectados por VIH que ya habían recibido tratamiento con antirretrovirales, 599 de los cuales recibieron INTELENCE® (200 mg b.i.d.) (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En estos estudios acumulados, la exposición mediana para pacientes en el brazo de INTELENCE® y el brazo de placebo fue 30.0 y 29.1 semanas, respectivamente. Las reacciones farmacológicas adversas reportadas con mayor frecuencia (RAR) que tuvieron severidad por lo menos grado 2 fueron erupción, diarrea, náusea e hipertrigliceridemia (ver la siguiente tabla). La mayoría de las RAR reportadas durante el tratamiento con INTELENCE® fueron grados 1 a 2 de severidad. Las RAR grados 3 o 4 se reportaron en 16.9 y 12.7% de los pacientes tratados con INTELENCE® y placebo, respectivamente. Las RAR grados 3 o 4 reportados de manera más común fueron hipertrigliceridemia (2.8% en el brazo con INTELENCE® y 1.3% en el brazo con placebo) e hipercolesterolemia (1.5% en el brazo con INTELENCE® y 1.7% en el brazo con placebo). Respecto de anormalidades de laboratorio clínico surgidas durante el tratamiento (grados 3 o 4) reportadas en una cantidad mayor o igual al 2% de pacientes tratados con INTELENCE®, véase la tabla "Anormalidades de laboratorio surgidas por el tratamiento". Todas las demás RAR grados 3 y/o 4 fueron reportadas en menos de 1.5% de los pacientes tratados con INTELENCE®. 4.5% de los pacientes del brazo de INTELENCE® discontinuaron el tratamiento por RAR, en comparación con 2.2% de pacientes en el brazo con placebo. La RAR más común que condujo a discontinuación fue erupción (2.0% en el brazo de INTELENCE® contra 0% en el brazo de placebo).La erupción fue con mayor frecuencia de leve a moderada, en general macular o maculopapular o eritematosa, ocurrió en su mayoría en la segunda semana de terapia y fue poco frecuente tras la semana 4. La erupción fue en su mayoría autolimitante y en general se resolvió en 1 a 2 semanas continuando la terapia (ver Indicaciones terapéuticas). La incidencia de erupción fue más alta en mujeres en comparación con varones en el brazo con INTELENCE®. No hubo diferencia respecto al género en severidad o descontinuación de tratamiento debido a erupción. En pacientes con historia de erupción relacionada con ITRNN, no hubo incremento de riesgo aparente para desarrollo de erupción relacionada con INTELENCE® en comparación con pacientes sin historia de erupción relacionada con ITRNN.

Se reportaron RAR de intensidad moderada o mayor (³ grado 2) en ³ 1% de los pacientes tratados con INTELENCE® y se resumen en la siguiente tabla. Los RAR se listan por clase de órgano y sistema (COS) y frecuencia. Las anormalidades de laboratorio consideradas como RAR se incluyen en otra tabla más adelante (ver Anormalidades de laboratorio grados 3 a 4 surgidas por el tratamiento reportadas en ³ 2% de los pacientes).

Estudios DUET-1 y DUET-2

Las RAR surgidos por el tratamiento de intensidad moderada o mayor (³ grado 2) y que ocurrieron en menos de 1% de los pacientes que recibieron INTELENCE® fueron:

– Trastornos cardiacos: infarto del miocardio, angina de pecho, fibrilación auricular.

– Trastornos del sistema nervioso: parestesia, somnolencia, convulsiones, hipoestesia, síncope, amnesia, hipersomnia, temblores.

– Trastornos oculares: visión borrosa.

– Trastornos del oído y el laberinto: vértigo.

– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: disnea por esfuerzo, broncoespasmo.

– Trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, pancreatitis, estreñimiento, boca seca, hematemesis, náuseas, estomatitis.

– Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: sudoración nocturna, hiperhidrosis, prurigo, piel seca, lipohipertrofia, hinchazón facial.

– Trastornos del metabolismo y la nutrición: anorexia.

– Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: lentitud.

– Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad al fármaco, síndrome de reconstitución inmune.

– Trastornos hepatobiliares: hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatitis, hepatomegalia.

– Trastornos del sistema reproductivo y mamas: ginecomastia.

– Trastornos psiquiátricos: trastornos del sueño, sueños anormales, estado de confusión, desorientación, nerviosismo, pesadillas.

Las RAR adicionales que tuvieron intensidad por lo menos moderada observados en otros estudios fueron: lipodistrofia adquirida, edema angioneurótico, eritema multiforme y accidente cerebrovascular hemorrágico, y cada uno fue reportado en no más de 0.5% de los pacientes. El síndrome de Stevens-Johnson ha sido reportado rara vez (< 0.1%) y la necrólisis epidérmica tóxica (muy rara; < 0.01%) durante el desarrollo clínico con INTELENCE®.

Anormalidades de laboratorio: Las anormalidades de laboratorio clínico surgidas por el tratamiento (grado 3 o 4), consideradas RAR, reportadas en ³ 2% de los pacientes tratados con INTELENCE® se muestran en la siguiente tabla.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH, incluyendo pérdida de la grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de mama y acumulación de grasa dorsocervical (giba de búfalo).

Síndrome de reconstitución inmune: En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada, puede surgir una reacción inflamatoria ante infecciones asintomáticas u oportunistas residuales (síndrome de reconstitución inmune).

Anormalidades de laboratorio grado 3 a 4 surgidas por el tratamiento reportadas en ³ 2% de los pacientes

ULN = Límite Superior Normal.

Información adicional en poblaciones especiales:

Pacientes co-infectados con virus de hepatitis B y/o hepatitis C: En el análisis acumulado de los estudios DUET-1 y DUET-2, el perfil de seguridad en sujetos coinfectados (n = 140) fue comparable entre el brazo con INTELENCE® y el brazo con placebo.

Entre pacientes coinfectados, se observaron elevaciones grado 3 o 4 de ASAT en 5.7% de los 72 pacientes en el brazo con INTELENCE® y en 4.4% de los 68 pacientes del brazo con placebo y elevaciones grado 3 o 4 de ALT se desarrollaron en 7.1% de los pacientes del brazo con INTELENCE® y en 5.9% de los pacientes del brazo con placebo. En pacientes coinfectados, 1.4% de los tratados con INTELENCE® y 2.9% del grupo con placebo discontinuaron debido a trastornos hepáticos o del sistema biliar. Se considera adecuado el monitoreo clínico estándar de pacientes con hepatitis crónica.

Reacciones adversas farmacológicas identificadas durante la experiencia con INTELENCE® post-comercialización: Reacciones de hipersensibilidad han sido reportadas y fueron caracterizadas por erupción cutánea, hallazgos constitucionales e infrecuentemente disfunción de órganos, incluyendo insuficiencia hepática.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de toxicología en animales han sido realizados con etravirina en ratón, rata, conejo y perro. En ratón, los órganos blanco claves identificados fueron el hígado y el sistema de coagulación. Sólo se observó cardiomiopatía hemorrágica en ratones macho, y se consideró secundaria a coagulopatía severa, mediada a través de la vía de vitamina K. Esto no se considera pertinente para humanos. En rata, los órganos blanco claves identificados fueron el hígado, la tiroides y el sistema de coagulación. La exposición en ratones fue equivalente a la exposición en humanos, mientras que en ratas fue inferior a la exposición clínica a la dosis recomendada. En perros, se observaron cambios en hígado y vesícula biliar con exposiciones aproximadamente 8 veces más alta que la exposición humana observada a la dosis recomendada (200 mg b.i.d.).

En un estudio realizado en ratas, no hubo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad con tratamiento con INTELENCE® hasta 500 mg/kg/día y niveles de exposición equivalentes a aquellos en humanos a la dosis recomendada para uso clínico. No hubo teratogenicidad con etravirina en ratas (1,000 mg/kg) y conejos (375 mg/kg) a exposiciones equivalentes a las observadas en humanos a la dosis clínica recomendada. En una evaluación de desarrollo pre y posnatal en rata, etravirina no produjo efecto sobre el desarrollo de las crías durante la lactancia o post destete cuando la madre recibió dosificación hasta de 500 mg/kg y a exposiciones equivalentes a las observadas a la dosis clínica recomendada.

Se están realizando estudios de carcinogenicidad de etravirina en roedores. Etravirina ha dado pruebas negativas en el ensayo de mutación inversa de Ames in vitro, el ensayo de aberración cromosomal in vitro en linfocitos humanos y ensayo de clastogenicidad de linfoma de ratón in vitro, probado en ausencia y presencia de un sistema de activación metabólica. Etravirina no indujo daño cromosomal en la prueba de micronúcleo en ratón in vivo.

Fertilidad: No se dispone de datos en humanos acerca del efecto de etravirina sobre la fertilidad. En ratas, no produjo efecto sobre el apareamiento o la fertilidad con tratamiento con INTELENCE® (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Etravirina es un sustrato inductor débil de citocromo P-450 (CYP) 3A4 y un sustrato e inhibidor débil de CYP2C9 y CYP2C19. Los productos farmacéuticos que inhiben o inducen a CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2C19 pueden alterar las concentraciones plasmáticas de etravirina y pueden alterar su efecto terapéutico o su perfil de eventos adversos.

Productos farmacéuticos que afectan la exposición a etravirina: Etravirina es metabolizado por CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 seguido por glucuronidación por uridina disfosfato glucuronosil transferasa (UDPGT). Los productos medicinales que inducen a CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 pueden aumentar la depuración de etravirina produciendo reducciones de las concentraciones plasmáticas de la misma. La co-administración de INTELENCE® y productos medicinales que inhiben a CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 pueden reducir la depuración de etravirina dando lugar a aumento de concentraciones plasmáticas de la misma.

Productos farmacéuticos que son afectados por el uso de etravirina: Etravirina es un inductor débil de CYP3A4. La coadministración de INTELENCE® con productos medicinales metabolizados principalmente por CYP3A4 puede dar lugar a reducción de las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales, lo cual podría reducir o acortar sus efectos terapéuticos. Etravirina es un inhibidor débil de CYP2C9 y CYP2C19. La co-administración de productos medicinales metabolizados principalmente por CYP2C9 o CYP2C19 puede dar lugar a elevación en las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales, lo cual podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico o su perfil de eventos adversos. En las siguientes tablas se listan las interacciones conocidas y teóricas de los medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales selectos.

Tabla de interacción*: Las interacciones entre etravirina y productos medicinales co-administrados se listan en las siguientes tablas (el incremento se indica como "?", la reducción como "¯", la ausencia de cambio como "«", cuando no se realizó se indica como "ND", una vez al día como "q.d.", una vez al día en la mañana como "q.a.m" y dos veces al día como "b.i.d.").

Interacciones farmacológicas-etravirina co-administrada con productos medicinales antirretrovirales

* En estudios de interacción farmacológica, se usaron diferentes formulaciones y/o dosis de INTELENCE®, las cuales condujeron a exposiciones similares y, por lo tanto, las interacciones pertinentes para una formulación son pertinentes para la otra.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La evidencia de anomalías de laboratorios con INTELENCE® se basa en los análisis de datos de 24 semanas de un estudio clínico de marbete abierto, parcialmente ciego, aleatorio (TMC 125C125-C22) para evaluar la eficacia y seguridad de dos dosificaciones de etravirina (TMC 125C125). Un total de 199 pacientes fueron asignados aleatoriamente en 2 : 2 : 1 a etravirina 400 mg dos veces al día, 800 mg dos veces al día y grupo control, respectivamente. El punto final primario fue cambio en la carga viral respecto a la línea basal en la semana 24 en la población de intención de tratamiento.

La incidencia de anormalidades de laboratorio grado ¾ fue similar entre los grupos de etravirina (ver la siguiente tabla). La incidencia de anormalidades hepáticas fue baja. Además, no hubo incremento consistente, clínicamente relevante o asociado con la dosis en los niveles medianos totales de colesterol o triglicéridos. La anormalidad de laboratorio grado ¾ surgida por el tratamiento de manera más común con etravirina fue elevación de amilasa pancreática, la cual ocurrió en 13 pacientes (8.2%). No hubo incremento consistente clínicamente relevante o asociado con la dosis, en los niveles medianos de amilasa pancreática; 34 pacientes (21.5%) tuvieron elevaciones grado ½. Tres pacientes con etravirina presentaron pancreatitis clínica, pero todos ellos tenían otros factores de riesgo (didanosina con y/o sin tenofovir o pancreatitis previa). Un paciente discontinuó permanentemente debido a pancreatitis clínica y otro a elevación de niveles de amilasa pancreática y lipasa; ambos recibían 400 mg de etravirina.

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe indicar a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura el VIH y no se ha comprobado que impida la transmisión del VIH a otros a través de sangre o contacto sexual. Será preciso que continúen usando las precauciones adecuadas. Se están realizando estudios clínicos en niños y adolescentes infectados por VIH-1 (de edades de 6 a 17 años, inclusive).

Reacciones cutáneas severas y de hipersensibilidad:

Se han reportado reacciones cutáneas fatales y que potencialmente ponen en riesgo la vida con INTELENCE®; se ha reportado en raras ocasiones síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (< 0.1%). Reacciones de hipersensibilidad han sido también reportadas y se caracterizaron por erupción cutánea, hallazgos constitucionales e infrecuentemente disfunción de órganos incluyendo insuficiencia hepática.La erupción fue con mayor frecuencia de leve a moderada, ocurrió principalmente en la segunda semana de terapia y fue poco frecuente posterior a la semana 4. La erupción fue en su mayoría autolimitante y en general se resolvió en 1 a 2 semanas al continuar la terapia (ver Reacciones secundarias y adversas).

Se recomienda discontinuar inmediatamente INTELENCE®, si aparecen signos y síntomas de reacciones cutáneas severas o de hipersensibilidad (incluyendo las no limitadas a erupción severa o erupción acompañada de fiebre, malestar, fatiga, dolor muscular o de articulaciones, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis, eosinofília). El estado clínico incluyendo las transaminasas hepáticas deberán ser monitoreadas y la terapia apropiada deberá ser iniciada. El retraso en detener el tratamiento con INTELENCE® después del inicio de la erupción severa, puede ocasionar una reacción que ponga en riesgo la vida del paciente.

Personas de edad avanzada: La experiencia en pacientes geriátricos es limitada. En los estudios en Fase III, 6 pacientes de 65 años o más y 53 pacientes de 56-64 años recibieron INTELENCE®. El tipo e incidencia de eventos adversos > 55 años de edad fueron similares a aquéllos en pacientes más jóvenes (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía de administración).

Pacientes con afecciones coexistentes:

Enfermedad hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afección hepática de leve a moderada (calificación A o B de Child-Pugh). La farmacocinética de INTELENCE® no ha sido estudiada en pacientes con afección hepática severa (calificación C de Child-Pugh) (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Enfermedad renal: Como la depuración renal de etravirina es despreciable (< 1.2%), no se espera reducción de la depuración total del cuerpo en pacientes con afección renal. No se requieren precauciones especiales ni ajuste de dosis en pacientes con afección renal. Como etravirina se une fuertemente con las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea retirada de manera significativa por hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Redistribución de grasa: La terapia antirretroviral combinada (TARC) ha sido asociada con redistribución de grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos eventos. Los conocimientos acerca del mecanismo son incompletos. Se ha propuesto la hipótesis de una conexión entre lipomatosis visceral y IPs y lipoatrofia e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (ITRAN ). Un mayor riesgo de lipodistrofia se asocia con factores individuales como edad avanzada y factores relacionados con el fármaco como mayor duración del tratamiento antirretroviral y perturbaciones metabólicas asociadas. El examen clínico debe incluir evaluación para signos físicos de redistribución grasa (véase Reacciones secundarias y adversas).

Síndrome de reconstitución inmune: En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de instituir TARC, puede surgir una reacción inflamatoria ante patógenos asintomáticos u oportunistas residuales y puede dar lugar a afecciones clínicas severas o agravación de síntomas. De manera típica, este tipo de reacciones se ha observado en las primeras semanas o meses de iniciar TARC. Algunos ejemplos pertinentes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado para instituir el tratamiento en caso necesario (véase Reacciones secundarias y adversas).

Interacciones con productos medicinales: Para información acerca de interacciones con productos medicinales, ver Interacciones medicamentosas y de otro género.

No se han realizado estudios sobre el efecto de INTELENCE® respecto a la capacidad de conducir u operar maquinaria. No se tiene evidencia de que INTELENCE® altere la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria, sin embargo, debe tomarse en cuenta el perfil de reacción farmacológica adversa de INTELENCE® (ver Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

INTELENCE® siempre debe administrarse combinado con otros productos medicinales antirretrovirales.

Adultos: La dosis recomendada de INTELENCE® es de 200 mg (dos tabletas de 100 mg) por vía oral dos veces al día (b.i.d.) después de los alimentos (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Niños (menores de 12 años) y adolescentes (de 12 a 17 años): El tratamiento con INTELENCE® no se recomienda en niños y adolescentes. La seguridad y eficacia de INTELENCE® en estas poblaciones se encuentra bajo investigación (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Personas de edad avanzada: Se dispone de información limitada en esta población (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Afección hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afección hepática de leve a moderada (calificación A o B de Child-Pugh). La farmacocinética de INTELENCE® no se ha estudiado en pacientes con afección hepática severa (calificación C de Child-Pugh) (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Afección renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afección renal (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Si el paciente deja de tomar una dosis de INTELENCE® en el lapso de 6 horas respecto a la hora en que normalmente la toma, se le debe indicar que tome INTELENCE® tras los alimentos, tan pronto sea posible, y después tome la siguiente dosis de INTELENCE® en el horario programado de manera regular. Si el paciente no toma una dosis de INTELENCE® y han transcurrido más de 6 horas desde el momento en que generalmente la toma, se le debe indicar que no tome la dosis faltante y simplemente reanude su programa de dosificación normal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay antídoto específico para sobredosis de INTELENCE®.

El tratamiento de sobredosis de INTELENCE® consiste en medidas generales de soporte, incluyendo monitoreo de signos vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, se logrará eliminación de la sustancia activa no absorbida por vómito o lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede emplearse para ayudar a eliminar la sustancia activa no absorbida. Como etravirina se une fuertemente a las proteínas, es poco probable que la diálisis provoque eliminación significativa de la sustancia activa.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco de plástico con 120 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Guárdese en su frasco original.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Mantenga el frasco bien tapado.

No retire las bolsas de desecante.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 347M2008, SSA IV

093300CO016364