FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de paliperidona 39 mg
equivalente a 25 mg
de paliperidona

Vehículo, c.s.p. 0.25 ml.

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de paliperidona 78 mg
equivalente a 50 mg
de paliperidona

Vehículo, c.s.p. 0.50 ml.

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de paliperidona 117 mg
equivalente a 75 mg
de paliperidona

Vehículo, c.s.p. 0.75 ml.

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de paliperidona 156 mg
equivalente a 100 mg
de paliperidona

Vehículo, c.s.p. 1.00 ml.

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de paliperidona 234 mg
equivalente a 150 mg
de paliperidona

Vehículo, c.s.p. 1.50 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: INVEDA® SUSTENNA® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, incluyendo el tratamiento en fase aguda y la prevención de recaídas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El palmitato de paliperidona, el principio activo de INVEDA® SUSTENNA®, es un agente psicotrópico que pertenece a la clase química de derivados del benzisoxazol (antipsicótico neuroléptico atípico, código ATC: N05AX13). INVEDA® SUSTENNA® contiene una mezcla racémica de enantiómeros (+)- y (-)- de paliperidona.

El palmitato de paliperidona es hidrolizado a paliperidona. Paliperidona es un antagonista dopaminérgico D2 activo a nivel central con actividad antagonista predominante serotoninérgica 5-HT2A. Paliperidona es también activo como un antagonista de los receptores a1, y a2 y receptores histaminérgicos H1. Paliperidona no tiene afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos o los receptores ß1- y ß2-adrenérgicos. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+)- y (-)- de la paliperidona es similar en forma cuantitativa y cualitativa.

El mecanismo de acción de la paliperidona, como en otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia, es desconocido. Sin embargo, se ha propuesto que la actividad terapéutica del fármaco en la esquizofrenia está mediada a través de una combinación de antagonismo de los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2) y serotoninérgicos de tipo 2 (5HT2A). El antagonismo en receptores que no sean D2 y 5HT2A podría explicar algunos de los otros efectos de la paliperidona.

Farmacocinética:

Absorción y distribución: Debido a su extremadamente baja solubilidad en agua, el palmitato de paliperidona se disuelve lentamente después de una inyección intramuscular, antes de ser hidrolizado a paliperidona y absorbido en la circulación sistémica. Después de la administración de una dosis única, las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentan gradualmente hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en una mediana de 13 días. La liberación del medicamento comienza desde el día 1 y se prolonga hasta 126 días.

Se observó una concentración plasmática máxima (Cmáx) 28% mayor en promedio, tras la inyección intramuscular de dosis únicas (25-150 mg) de palmitato de paliperidona cuando se aplicó en el músculo deltoides, en comparación con la inyección en el músculo glúteo. Las dos primeras inyecciones intramusculares deltoideas de 150 mg en el día 1 y 100 mg el día 8 ayudan a alcanzar concentraciones terapéuticas rápidamente. El perfil de liberación y el régimen de dosificación de INVEDA® SUSTENNA® resulta en concentraciones terapéuticas sostenidas. La exposición total de paliperidona, que sigue a la administración de INVEDA® SUSTENNA® es proporcional a la dosis, en un rango de 25-150 mg, y menor a la dosis proporcional de Cmáx cuando la dosis administrada es superior a 50 mg. El pico medio en estado estacionario, después de la administración de 100 mg de palmitato de paliperidona fue de 1.8 y 2.2, después de la administración glútea y deltoidea, respectivamente. La mediana de la vida media aparente de paliperidona varía entre 25-49 días, después de la administración de un rango de dosis de 25-150 mg.

Después de la administración de palmitato de paliperidona, los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona se interconvierten, llegando a una relación ABC (área bajo la curva) (+) a (-) de aproximadamente 1.6-1.8.

Basado en un análisis de la población, el volumen de distribución aparente de paliperidona es de 391 L. La unión a proteínas plasmáticas de paliperidona racémica es de 74%.

Metabolismo y eliminación: Una semana después de la administración de una dosis oral única de 1 mg de 14C-paliperidona de liberación inmediata, 59% de la dosis se excretó inalterada por orina, indicando que la paliperidona no se metaboliza en forma extensiva en el hígado. Aproximadamente 80% de la radiactividad administrada, se recuperó en orina y 11% en las heces. Se han identificado 4 vías metabólicas in vivo, ninguna de los cuales correspondía a más de 6.5% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación, y escisión del benzisoxazol. Aunque los estudios in vitro sugirieron una función para CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo de la paliperidona, no existe evidencia in vivo que estas isoenzimas jueguen un papel importante en el metabolismo de la paliperidona.

A pesar de la gran variación en la población general con respecto a la capacidad de metabolizar los sustratos CYP2D6, los análisis farmacocinéticos no indican diferencia discernible en la depuración aparente de la paliperidona después de la administración de paliperidona entre metabolizadores extensivos y metabolizadores pobres de los sustratos de CYP2D6. Estudios in vitro que usaron preparaciones con microsomas de hígado humano, indican que la paliperidona no inhibe sustancialmente el metabolismo de aquellos medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P-450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5.

CONTRAINDICACIONES: INVEDA® SUSTENNA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la paliperidona o a cualquier componente en la formulación. Debido a que la paliperidona es un metabolito activo de la risperidona, INVEDA® SUSTENNA® está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida a la risperidona. Embarazo, lactancia y en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad de paliperidona oral o inyectable para su uso durante el embarazo en humanos.

No se ha notado efecto teratogénico en estudio animal alguno. Los animales de laboratorio tratados con una dosis alta de paliperidona mostraron un ligero aumento en muertes fetales. Los parámetros en el embarazo no se vieron afectados tras la administración intramuscular de palmitato de paliperidona en ratas de experimentación. La dosis alta fue tóxica para las madres. La cría no se afectó a exposiciones de 20 a 22 veces la exposición oral máxima humana o intramuscular de 6 veces la exposición máxima humana.

Los recién nacidos expuestos a los antipsicóticos (incluyendo paliperidona) durante el tercer trimestre del embarazo, están en riesgo de presentar síntomas extrapiramidales o síndrome de descontinuación, que pueden variar en severidad posterior al nacimiento. Estos síntomas en el neonato pueden incluir agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, distres respiratorio o transtornos de la alimentación.

Lactancia: En estudios en animales con paliperidona y en estudios humanos con risperidona, la paliperidona se excreta por la leche. Por lo tanto, las mujeres que reciben INVEDA® SUSTENNA® no deben lactar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los datos descritos en esta sección provienen de los estudios clínicos fase 2 y fase 3 que incluyeron un total de 2,770 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y que recibieron al menos una dosis de INVEDA® SUSTENNA® a la dosis recomendada.

La mayoría de los eventos adversos (EA) fueron de severidad de leve a moderada.

Datos de los estudios doble ciego placebo controlados: Los EA reportados por ³ 2% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia tratados con INVEDA® SUSTENNA® en cuatro estudios doble ciego, placebo controlado a dosis fijas se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. EA reportados por ³ 2% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia tratados con INVEDA® SUSTENNA® en cuatro estudios doble ciego, placebo controlado a dosis fijas

a El grupo placebo se reúne de todos los estudios y se incluye ya sea inyección en el deltoides o en el glúteo dependiendo del diseño del estudio.

b La inyección inicial en el deltoides 150 mg seguida de ya sea 25, 100, o 150 mg cada 4 semanas por inyección en el deltoides o en el glúteo. Otros grupos de dosis (25, 50 y 100 mg) pertenecen a estudios son que sólo afecten a inyección en el glúteo (ver Farmacodinamia).

c Dolor en el sitio de inyección incluye dolor en el sitio de inyección, prurito, nódulos e induración.

En los estudios a largo plazo, el tipo de eventos adversos, así como su frecuencia y severidad fue comparable a los estudios clínicos a corto plazo mostrados en la tabla 1.

Otros datos de los estudios clínicos: Palmitato de paliperidona es hidrolizado a paliperidona. Paliperidona es el metabolito activo de risperidona, por lo que el perfil de seguridad de estos componentes (incluyendo las presentaciones orales e inyectables) es semejante entre ambos componentes. Esta sección incluye eventos adversos reportados en los estudios clínicos de paliperidona y/o risperidona.

En la tabla 2a se presentan los eventos adversos de los datos combinados de 4 estudios doble ciego, placebo controlados en pacientes con esquizofrenia reportados con paliperidona y/o risperidona por ³ 2% de los sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA®.

Tabla 2a. Eventos adversos de los datos combinados de 4 estudios doble ciego, placebo controlados en pacientes con esquizofrenia reportados con paliperidona y/o risperidona por ³ 2% de los sujetos tratados con INVEDA ® SUSTENNA®

Los eventos adversos reportados de los sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA® en los estudios doble ciego, placebo controlados a dosis fijas mencionados arriba y de los estudios doble ciego a largo plazo de prevención de recaídas se presentan en la tabla 2. La tabla 2 también incluye los eventos adversos reportados en otros estudios fase 3. Los eventos adversos reportados con paliperidona y/o risperidona por < 2% de los pacientes tratados con INVEDA® SUSTENNA® de los datos combinados de cuatro estudios doble ciego placebo controlados se muestran en la tabla 2b.

Tabla 2b. Eventos adversos reportados con paliperidona y/o risperidona por < 2% de los pacientes tratados con INVEDA® SUSTENNA® de los datos combinados de cuatro estudios doble ciego placebo controlados

Eventos de interés particular:

Síntomas extrapiramidales (SEP): Los datos combinados de dos estudios doble ciego, placebo controlados de dosis fijas de 13 semanas no mostraron diferencias en la frecuencia de SEP entre el grupo placebo y el grupo de INVEDA® SUSTENNA®. Los SEPs incluyen; diquinecia, distonía, hiperquinesia, parkinsonismo y temblor. Los resultados del estudio de 13 semanas que requirió una dosis de inicio de 150 mg y del estudio controlado, doble ciego, de dosis fijas de 9 semanas mostraron hallazgos similares.

Ganancia de peso: La proporción de sujetos con un incremento de peso ³ 7% en el estudio de 13 semanas que requirió una dosis de inicio de 150 mg fue mayor para el grupo de pacientes tratados con INVEDA® SUSTENNA® en comparación al grupo placebo. La proporción de sujetos con incremento de peso ³ 7% se asoció a la dosis, 5% para el grupo placebo comparado con 6, 8, y 13% en los grupos de INVEDA® SUSTENNA® de 25, 100, y 150 mg, respectivamente.

En los dos estudios doble ciego, placebo controlados de dosis fijas de 13 semanas, la proporción de pacientes con un incremento de ³ 7% de peso fue de 6, 9, y 10% para los grupos de INVEDA® SUSTENNA® 25, 50, y 100 mg, respectivamente, comparado con 2% del grupo placebo. En el estudio doble ciego, placebo controlado de dosis fijas de 9 semanas de duración, 8 y 6% de los pacientes en los grupos de 50 y 100 mg de INVEDA® SUSTENNA®, respectivamente, presentó un incremento de peso ³ 7% comparado con 4% de los sujetos en el grupo placebo.

Durante la fase abierta del estudio de mantenimiento a largo plazo de 33 semanas, 12% de los sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA® cumplieron con este criterio (incremento de peso ³ 7%); el cambio promedio (SD) de peso a partir de la basal fue +0.7 (4.79) kg. En la fase abierta del estudio, 6% de los sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA® presentaron un incremento de peso ³ 7% comparado con 3% de los sujetos tratados con placebo; el cambio promedio (SD) en el peso a partir de la basa fue de +0.5 (3.83) kg para el grupo de INVEDA® SUSTENNA® comparado con -1.0 kg (3.08) para el grupo placebo. Se observaron resultados similares en la fase abierta de este estudio.

Estudios de laboratorio:

Prolactina sérica: En dos estudios doble ciego placebo controlados, de 13 semanas de duración, se observó un incremento de los niveles de prolactina tanto en los pacientes hombres como mujeres tratadas INVEDA® SUSTENNA®.

Datos postcomercialización: Los eventos adversos identificados en el periodo de post-comercialización con paliperidona o risperidona se incluyen en las tabla 3, con una frecuencia de acuerdo a la siguiente convención:

Tabla 3. Los eventos adversos se presentan por categorías con base en la frecuencia de reportes espontáneos

* En los estudios placebo controlados se reportó diabetes mellitus con una frecuencia de 0.32% en sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA® comparados con la frecuencia de 0.39% en el grupo con placebo. La incidencia general en los estudios clínicos de sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA® fue de 0.47%.

Muy raramente, casos de reacción anafiláctica después de la inyección de INVEDA® SUSTENNA® han sido reportados durante la experiencia post-comercialización en pacientes quienes han tolerado previamente la risperidona oral o la paliperidona oral.

Información de seguridad reportada con risperidona: La paliperidona es un metabolito activo de la risperidona. El perfil de liberación y características farmacocinéticas de INVEDA® SUSTENNA® es distinto al observado con las presentaciones orales de risperidona, así como de risperidona inyectable de liberación prolongada. La información sobre seguridad reportada para risperidona oral, así como inyectable de liberación prolongada se puede encontrar en la IPP (información para prescribir) de estos productos.

Información de seguridad informada con paliperidona oral y con risperidona: Paliperidona es un metabolito activo de la risperidona. Se puede encontrar la información de seguridad reportada con paliperidona oral y con risperidona en la información local para prescribir respectiva.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Al igual que con otros fármacos que antagonizan los receptores de dopamina D2, el palmitato de paliperidona inyectado por vía intramuscular o administrado vía oral elevó los niveles de prolactina sérica a dosis repetidas, en los estudios de toxicidad.

En un estudio a 7 semanas de toxicidad juvenil en ratas con paliperidona oral con dosis de 0.16, 0.63 y 2.5 mg/kg/día, que son el 0.12 , 0.5 y 1.8 veces la dosis máxima recomendada para los humanos de 12 mg/día oral para adolescentes de acuerdo a superficie corporal. La dosis oral de hasta 2.5 mg/kg/día no afectó el desarrollo neurológico en machos y hembras, excepto por un efecto sobre el aprendizaje y la memoria en ratas hembras tratadas con 2.5 mg /kg/día. Este efecto no se observó tras la discontinuación del tratamiento.

En un estudio de 40 semanas en perros jóvenes tratados con risperidona oral (que se convierte en su mayoría en paliperidona) a dosis de 0.31, 1.25 y 5 mg/kg/día, la maduración sexual no se afectó a dosis de 0.31 y 1.25 mg/kg/día. Se observó una afección sobre el crecimiento de los huesos largos a dosis de 1.25 y 5 mg/kg/día.

En animales de experimentación (ratas hembras) hubo un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de adenocarcinoma mamario a dosis de 10, 30 y 60 mg/kg/mes. En las ratas macho también se observó un incremento estadísticamente significativo de adenomas y carcinomas en la glándula mamaria a dosis de 30 y 60 mg/kg/mes, siendo 1.2 y 2.2 veces la dosis máxima recomendada para humanos (dosis de 150 mg dosis de INVEDA® SUSTENNA® en una base de mg/kg de peso).

No se ha observado en ningún estudio efectos mutagénicos ni teratogénicos con el uso de la paliperidona. La paliperidona no ha mostrado toxicidad directa en la fertilidad, aunque a dosis tóxicas para las ratas hembra se observó una ligera disminución del número de embriones vivos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se debe utilizar con precaución en pacientes que utilizan medicamentos que prolongan el intervalo QT. Debido a que el palmitato de paliperidona es hidrolizado a paliperidona, los resultados de los estudios con paliperidona oral deben ser tomados en consideración cuando se evalúe la interacción medicamentosa potencial.

Potencial para que INVEDA® SUSTENNA® afecte otros fármacos: No se espera que la paliperidona cause interacciones farmacocinéticas de importancia clínica con fármacos que se metabolizan por las isoenzimas del citocromo P-450. Estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos mostraron que la paliperidona no inhibe en forma sustancial el metabolismo de medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P-450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, y CYP3A5. Por lo tanto no se espera que la paliperidona inhiba la depuración de medicamentos que se metabolizan por estas vías metabólicas en una manera clínicamente relevante. Tampoco se espera que la paliperidona tenga propiedades inductoras enzimáticas.

Dado los efectos primarios sobre el SNC de la paliperidona, se deberá usar con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y alcohol. La paliperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y otros agonistas dopaminérgicos.

Debido a su potencial para inducir la hipotensión ortostática; se puede observar un efecto aditivo cuando se administra con otros agentes terapéuticos que tienen este potencial.

La coadministración de paliperidona oral de liberación prolongada a niveles de estado estable (12 mg una vez al día) con tabletas de divalproex sódico de liberación prolongado (500 a 2,000 mg una vez al día) no afectó el estado estable farmacocinético del valproato.

No se espera interacciones entre INVEDA® SUSTENNA® y litio.

Potencial para que otros fármacos afecten INVEDA® SUSTENNA®: La paliperidona no es un sustrato de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, y CYP3A5. Esto sugiere que es poco probable una interacción con inhibidores o inductores de estas isoenzimas. Mientras que los estudios in vitro indican que CYP2D6 y CYP3A4 pueden estar involucrados en forma mínima en el metabolismo de paliperidona, no hay indicaciones in vitro ni in vivo de que estas isoenzimas jueguen un papel significativo en el metabolismo de la paliperidona.

Paliperidona es metabolizada en un grado limitado por CYP2D6. En un estudio realizado en sujetos sanos para evaluar la interacción farmacológica donde fue administrada concomitante con paroxetina (un inhibidor potente CYP2D6), no se observaron efectos clínico relevantes sobre la farmacocinética de la paliperidona.

La coadministración de INVEDA® SUSTENNA® una vez al día con carbamacepina 200 mg 2 veces al día causó disminución de aproximadamente 37% en el promedio del estado de equilibrio de la Cmáx y la ABC de paliperidona. Esta disminución es causada substancialmente por un incremento de aproximadamente 35% en la depuración renal de paliperidona. Una disminución en la excreción de la droga en la orina, sugiere que existe un ligero efecto sobre el metabolismo del CYP o la biodisponibilidad de la paliperidona durante la coadministración de la carbamacepina, por lo que durante la iniciación de la carbamacepina la dosis de INVEDA® SUSTENNA® debe de reevaluarse e incrementarse de ser necesario. Contrariamente, durante la discontinuación de la carbamazepina la dosis de INVEDA® SUSTENNA® debe ser reevaluada y disminuirse de ser necesario.

La paliperidona, un catión a pH fisiológico, se excreta principalmente inalterada por el riñón, aproximadamente la mitad por filtración y la mitad por secreción activa.

La administración concomitante de trimetoprim, un medicamento que inhibe el transporte activo renal de fármacos catiónicos, no influenció la farmacocinética de paliperidona.

La coadministración de una sola dosis de paliperidona oral de liberación prolongada de 12 mg con divalproex sódico en tabletas de liberación prolongada (dos tabletas de 500 mg una vez al día), favoreció un incremento de aproximadamente 50% de la Cmáx y del ABC de paliperidona, posiblemente por el incremento de la absorción oral. Dado que no se observó efecto significativo de la depuración sistémica, no se espera una interacción clínicamente significativa entre divalproex sódico de tabletas de liberación prolongada y la aplicación intramuscular de INVEDA® SUSTENNA®. Esta interacción no se ha estudiado con INVEDA® SUSTENNA®.

No se espera interacción de INVEDA® SUSTENNA® y litio.

Uso concomitante de Inveda® con risperidona: No ha sido estudiado el uso concomitante de INVEDA® SUSTENNA® con risperidona. Ya que paliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona, se deberá tomar en cuenta la exposición aditiva a paliperidona si se coadministra risperidona con INVEDA® SUSTENNA®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Prolactina sérica: Basado en los datos de los estudios clínicos se observó un incremento medio en los niveles séricos de prolactina en los pacientes de ambos géneros que recibieron INVEDA® SUSTENNA®.

PRECAUCIONES GENERALES:

Síndrome neuroléptico maligno: Se ha informado la ocurrencia del síndrome neuroléptico maligno (SNM), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autónoma, alteraciones de la conciencia y niveles séricos elevados de creatinfosfoquinasa con drogas antipsicóticas, incluyendo la paliperidona. Signos clínicos adicionales pueden incluir la mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, se deberán descontinuar todos los fármacos antipsicóticos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®.

Discinesia tardía: Los fármacos con propiedades antagonistas del receptor de dopamina se han asociado con inducción de discinesia tardía caracterizada por movimientos involuntarios rítmicos, principalmente de la lengua y/o cara. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía se deberá considerar el discontinuar todo medicamento antipsicótico, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®.

Prolongación de intervalo QT: Como otros antipsicóticos, INVEDA® SUSTENNA® debe utilizarse con precaución en pacientes que tengan historia de arritmias cardiacas o bien en pacientes que tengan síndrome congénito del QT largo y concomitantemente uso de medicamentos que prolonguen el intervalo QT.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se han informado casos raros de eventos adversos relacionados con la glucosa en ensayos clínicos con paliperidona. Se aconseja la monitorización clínica adecuada en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus. Se ha descrito la presencia de hiperglicemia, diabetes mellitus y exacerbación de diabetes mellitus pre-existente durante el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®. Es complicado evaluar la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las alteraciones en los niveles de glucosa debido a la posibilidad de que los pacientes con esquizofrenia tengan factores de riesgo preexistentes y una mayor incidencia de diabetes mellitus en comparación a la población general. Por lo que la asociación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados a hiperglicemia no es entendida del todo. En cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA® se debe de monitorizar la presencia de síntomas de hiperglicemia y de diabetes mellitus.

Aumento de peso: El aumento de peso se ha observado con el uso de antipsicóticos atípicos. Se recomienda monitorizar el peso.

Hipotensión ortostática: La paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes, basado en su actividad de alfa-bloquedora. Se deberá utilizar INVEDA® SUSTENNA® con precaución, en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto o isquemia de miocardio, anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predisponen al paciente a hipotensión (por ejemplo, deshidratación, hipovolemia y tratamiento con antihipertensivos).

Convulsiones: Como con otros fármacos antipsicóticos, se deberá utilizar INVEDA® SUSTENNA® con precaución en pacientes con una historia de convulsiones u otras condiciones que bajan en forma potencial el umbral de convulsiones.

Pacientes de edad avanzada con demencia: No se ha estudiado INVEDA® SUSTENNA®, sin embargo, ya que la paliperidona es un metabolito activo de la risperidona, se debe tomar en consideración la evidencia con risperidona.

Mortalidad general: En un meta análisis de 17 ensayos clínicos controlados, los pacientes geriátricos con demencia senil tratados con otros fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparación con el placebo.

Eventos adversos cerebrovasculares: En ensayos controlados con placebo, en pacientes geriátricos con demencia tratados con algunos fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, hubo una mayor incidencia de eventos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) incluyendo fatalidades, comparado con placebo.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: Se ha reportado leucopenia, neutropenia y agranulocitos con el uso de antipsicóticos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®. La presencia agranulocitosis en los estudios post-marketing de ha reportado de manera muy rara (< 1/10,000 pacientes).

Se debe de monitorizar durante los primeros meses de tratamiento a aquellos pacientes con antecedente de conteo significativamente bajo de células blancas o con leucopenia/neutropenia inducida por fármacos y descontinuar el uso de INVEDA® SUSTENNA® ante cualquier señal clínica de disminución en el conteo de células blancas en la ausencia de otro factor causal.

En los pacientes con neutropenia clínicamente significativa se debe de monitorizar la presencia de fiebre u otros síntomas o signos de infección y ser tratados lo más pronto posible. En los pacientes con neutropenia severa (cuenta de neutrofilos absoluta < 1X109/L) se debe descontinuar el uso de INVEDA® SUSTENNA® y tomar las medidas preventivas necesarias.

Tromboembolismo venoso: Se han reportado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de medicamentos antipsicóticos. Debido a que los pacientes tratados con antpsicóticos por lo regular tienen factores de riesgo adquiridos para TEV, se deben de identificar estos factores de riesgo para TEV antes de iniciar el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA® y tomar las medidas preventivas necesarias.

Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy: El médico debe medir los riesgos vs. los beneficios cuando prescribe medicamentos antipsicóticos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®, a pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy (DLB) ya que ambos grupos pueden estar con mayor riesgo de síndrome neuroléptico maligno, como también tener una mayor sensibilidad a las medicaciones antipsicóticas. La manifestación de esta sensibilidad aumentada puede incluir: confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de los síntomas extrapiramidales.

Priapismo: Se informó que los fármacos con efectos bloqueadores alfa-adrenérgicos inducen priapismo. Aunque no se han informado casos de priapismo en ensayos clínicos con INVEDA® SUSTENNA®, los estudios postmercadeo con paliperidona oral han reportado casos de priapismo.

Regulación de la temperatura corporal: La disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se atribuyó a agentes antipsicóticos. Se recomienda cuidado apropiado cuando se recete INVEDA® SUSTENNA® a pacientes que van a experimentar condiciones que podrían contribuir a una elevación en la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio extenuante, exposición a calor extremo, recibir medicación concomitante con actividad anticolinérgica, o estar sujeto a deshidratación.

Síndrome del iris flácido intraoperatorio: El síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS) ha sido observado durante la cirugía de cataratas en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®.

El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la cirugía. El uso vigente o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico deberá hacerse del conocimiento del cirujano antes de la cirugía. El beneficio potencial de detener la terapia de bloqueo de alfa 1 previo a la cirugía de cataratas no ha sido establecido y deber ser sopesado contra el riesgo de detener la terapia antipsicótica.

Efecto antiemético: Se observó un efecto antiemético en estudios preclínicos con paliperidona. Este efecto, si ocurre en humanos, podría enmascarar los signos y síntomas de sobredosis con ciertos fármacos o de condiciones tales como obstrucción intestinal, síndrome de Reye, y tumor cerebral.

Administración del medicamento: Se debe ser cuidadoso para evitar la inyección inadvertida de INVEDA® SUSTENNA® directamente en la circulación sanguínea.

Efectos en la habilidad para manejar y usar maquinaria: INVEDA® SUSTENNA® puede interferir con las actividades que requieren un estado de alerta y puede tener efectos visuales. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes evitar el manejar o utilizar maquinaria hasta que su susceptibilidad individual sea conocida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para los pacientes que nunca han recibido tratamiento con paliperidona oral o risperidona oral o inyectable, se recomienda hacer una prueba de tolerabilidad con paliperidona o risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®.

Dosis inicial recomendada: Se recomienda iniciar el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA® a dosis de 150 mg el día 1 de tratamiento, seguido de una dosis de 100 mg una semana después (día 8 de tratamiento), ambos administrados vía intramuscular deltoides.

Dosis de mantenimiento: Se recomienda continuar con una dosis mensual de 75 mg; debiendo ser ajustada de acuerdo a la tolerabilidad individual del paciente y/o a la eficacia. El ajuste deberá realizarse incrementando o reduciendo la dosis, de acuerdo a las condiciones del paciente, en un rango de 25 a 150 mg al mes. La administración de INVEDA® SUSTENNA® en las dosis de mantenimiento puede ser vía intramuscular deltoidea o glútea. Los ajustes en la dosis de mantenimiento podrán efectuarse mensualmente, tomando en consideración las características de liberación prolongada de INVEDA® SUSTENNA®, ya que el efecto pleno del ajuste de la dosis puede no ser evidente durante varios meses (ver tabla de dosificación):

Tabla de dosificación INVEDA® SUSTENNA®:

* La selección de la aguja se basa principalmente en el peso corporal del paciente y el sitio de aplicación; sin embargo, el médico deberá tomar también en consideración el porcentaje de tejido subcutáneo para seleccionar la aguja más apropiada.

Con la finalidad de evitar la pérdida de alguna dosis de tratamiento, se puede realizar la aplicación de INVEDA® SUSTENNA® con la siguiente frecuencia:

* La selección de la aguja se basa principalmente en el peso corporal del paciente y el sitio de aplicación; sin embargo, el médico deberá tomar también en consideración el porcentaje de tejido subcutáneo para seleccionar la aguja más apropiada.

En caso de dosis no aplicadas (pérdidas):

• Se deberá evitar que el paciente pierda sus dosis de tratamiento. Con esta finalidad se recomienda que la segunda dosis de inicio se administre una semana después de la primera dosis. Para evitar una pérdida de dosis, los pacientes pueden recibir la segunda dosis 2 días antes o después de la primera dosis. Del mismo modo, la tercera y subsecuentes inyecciones deberán aplicarse mensualmente; pudiendo ser administradas hasta 7 días antes o después de la fecha mensual.

• Si se llegase a pasar la fecha para la segunda dosis inicial de INVEDA® SUSTENNA® una semana ± 2 días, la recomendación de reinicio dependerá del periodo que ha pasado entre la primera aplicación y la fecha estimada para la segunda.

• Pérdida de la segunda dosis de iniciación por < 4 semanas de la primera inyección. Si han pasado menos de 4 semanas de la primera inyección, se debe administrar la siguiente dosis de 100 mg en región deltoidea, tan rápido como sea posible. Una tercera inyección de INVEDA® SUSTENNA® de 75 mg tanto en región deltoidea como glútea se debe administrar 5 semanas después de la primera inyección (independientemente de la fecha de la segunda inyección). El ciclo mensual normal de las inyecciones en región deltoidea o glútea de 25 a 150 mg, debe estar basada en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente.

• Pérdida de la segunda dosis de iniciación de 4-7 semanas después de la primera inyección. Si han transcurrido entre 4 a 7 semanas posterior a la primera inyección de INVEDA® SUSTENNA®, se debe retomar la administración una inyección de 100 mg tan rápido como sea posible en región deltoidea, seguida de otra inyección de 100 mg en región deltoidea una semana posterior, siguiendo el ciclo mensual normal de inyecciones en región deltoidea o glútea de 25 a 150 mg, basado en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente.

• Pérdida de la segunda dosis de iniciación más allá de 7 semanas posterior a la primera inyección. Si más de 7 semanas han transcurrido después de la primera dosis de INVEDA® SUSTENNA®, se debe iniciar la dosis como se describa en el texto siguiente:

Dosis de mantenimiento no aplicada (en un periodo entre un mes y 6 semanas): Después de iniciar, se recomienda la aplicación de una inyección mensual. Si han transcurrido menos de 6 semanas desde la última inyección, la dosis de mantenimiento para ese paciente debe administrarse tan pronto como sea posible, seguida de sus aplicaciones a la dosis habitual en intervalos mensuales.

Dosis no aplicada (en un periodo entre 6 semanas a 6 meses): Si han transcurrido más de 6 semanas desde la última inyección, la recomendada es la siguiente:

Para pacientes establecidos en dosis de 25 a 100 mg:

1. Una inyección deltoidea tan pronto como sea posible en la misma dosis previamente establecida en el paciente.

2. Otra inyección deltoidea (misma dosis) una semana posterior (día 8).

3. Reanudar el ciclo mensual normal de inyecciones deltoideas o glúteas con 25 a 150 mg basados en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente.

Para pacientes establecidos en dosis de 150 mg:

1. Una inyección deltoidea tan pronto como sea posible con una dosis de 100 mg.

2. Otra inyección deltoidea una semana posterior (día 8) de 100 mg.

3. Reanudar el ciclo mensual normal de inyecciones deltoides o glúteas con 25 a 150 mg basado en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente.

Dosis de mantenimiento no aplicada (en un periodo mayor a 6 meses: Si han transcurrido más de 6 meses desde la última inyección, se deberá aplicar INVEDA® SUSTENNA® como inicio del esquema, partiendo de la dosis inicial de 150 mg, como se describe en la tabla de dosificación:

Tabla para reinicio de dosis, en caso de alguna dosis suspendida (perdida) de INVEDA® SUSTENNA®:

* La selección de la aguja se basa principalmente en el peso corporal del paciente y el sitio de aplicación; sin embargo, el médico deberá tomar también en consideración el porcentaje de tejido subcutáneo para seleccionar la aguja más apropiada.

Información sobre la administración:

Vía de administración: Intramuscular exclusivamente. No administrar intravascular o subcutánea.

Sitio de administración: Deltoidea o glútea. Previo a la aplicación debe agitar la jeringa vigorosamente por al menos 10 segundos para asegurar la homogeneidad de la suspensión. Inyectar en forma lenta y profundamente en el músculo deltoides o glúteo. Se debe tener cuidado para evitar la inyección inadvertida en un vaso sanguíneo. La administración de INVEDA® SUSTENNA® debe ser en una única inyección y no administrar la dosis en inyecciones divididas. Cada inyección debe ser administrada por un profesional de la salud.

El tamaño recomendado de la aguja para la administración de INVEDA® SUSTENNA® en el músculo deltoides se determinará principalmente por el peso corporal del paciente; sin embargo, el médico deberá evaluar el porcentaje de tejido adiposo para la selección apropiada de la aguja. Pacientes con ³ 90 kg de peso se recomienda la aguja de 1.5 pulgadas, calibre 22. Para aquellos con < 90 kg, la recomendación es emplear la aguja de 1.0 pulgadas, calibre 23. La inyección debe alternarse entre los dos músculos deltoides (ver tabla de dosificación).

El tamaño recomendado de la aguja para la administración de INVEDA® SUSTENNA® en el músculo glúteo es el de la aguja de 1.5 pulgadas, calibre 22; debiendo alternarse entre los dos músculos glúteos.

Pacientes con daño hepático: INVEDA® SUSTENNA® no ha sido estudiado en pacientes con daño hepático. Sin embargo, basado en los estudios con paliperidona oral, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con daño hepático leve o moderado. Paliperidona no ha sido estudiada en pacientes con daño hepático severo.

Pacientes con deterioro renal: INVEDA® SUSTENNA® no ha sido estudiada sistemáticamente en pacientes con daño renal. Para pacientes con deterioro renal leve (depuración de creatinina ³ 50 a < 80 ml/min), se recomienda iniciar con INVEDA® SUSTENNA® a dosis de 100 mg el día 1 y 75 mg en día 8, ambos administrados en el músculo deltoides. La dosis de mantenimiento subsecuente deberá ser de 50 mg en inyecciones mensuales, aplicadas en deltoides o glúteo, , ajustado en el rango de dosis entre 25 y 100 mg de acuerdo en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente. En pacientes con daño moderado a severo no se recomienda el uso de INVEDA® SUSTENNA®.

Pacientes de edad avanzada: Las recomendaciones de dosis para pacientes geriátricos con función renal normal son iguales que para adultos con función renal normal. Sin embargo, debido a que los pacientes mayores pueden tener una función renal disminuida, puede ser necesario ajustar la dosis de acuerdo al estado de su función renal.

Niños y adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de INVEDA® SUSTENNA® en pacientes menores de 18 años de edad.

Otras poblaciones especiales: No se recomienda ajuste de dosis para INVEDA® basado en sexo, raza, o estatus de fumador.

Cambio de otros agentes antipsicóticos a INVEDA® SUSTENNA®: No hay datos recopilados sistemáticamente para abordar específicamente el cambio de tratamiento de otros antipsicóticos a INVEDA® SUSTENNA® en pacientes esquizofrénicos. Tampoco hay información sistemática respecto de la administración concomitante con otros antipsicóticos. Para pacientes que nunca han tomado paliperidona oral o risperidona oral o inyectable, debe establecerse la tolerabilidad con paliperdiona oral o risperidona oral previo a la iniciación con INVEDA® SUSTENNA®. Los antipsicóticos orales previos puede suspenderse en el momento de inicio del tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®.

Cuando se cambia a un paciente que se encuentra actualmente bajo esquema de antipsicótico inyectable de acción prolongada, se debe iniciar INVEDA® SUSTENNA® en intervalos mensuales. El régimen de dosis de iniciación semanal como se describió previamente no se requiere.

Pacientes previamente mantenidos en diferentes dosis de Risperdal Consta® de liberación prolongada pueden alcanzar similar estado estable durante el periodo de mantenimiento con INVEDA® SUSTENNA® con dosis mensuales a la siguiente recomendación:

La descontinuación de un antipsicótico previo debe hacerse de acuerdo con la información para prescribir. Si se discontinúa INVEDA® SUSTENNA® se debe considerar sus propiedades de liberación prolongada. Como se recomienda con otros antipsicóticos, se debe reevaluar periódicamente ante la posibilidad de síntomas extrapiramidales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: En general, los signos y síntomas esperados son aquellos que resultan de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos de la paliperidona, es decir, pesadez y sedación, taquicardia e hipotensión, prolongación QT y síntomas extrapiramidales. Torsade de pointes y fibrilación ventricular se han reportado en el caso de sobredosis por paliperidona oral. En el caso de una sobredosis aguda, se deberá considerar la posibilidad de que estén involucrados múltiples medicamentos.

Tratamiento: Se debe tomar en consideración la naturaleza de liberación prolongada del producto cuando se evalúen las necesidades del tratamiento y la recuperación. No existe antídoto específico para la paliperidona. Se deberán emplear medidas de soporte generales. Se deberá establecer y mantener una vía aérea libre y asegurar oxigenación y ventilación adecuadas. Se deberá empezar de inmediato el control cardiovascular y se deberá incluir un monitoreo electrocardiográfico por posibles arritmias. Se deberá tratar la hipotensión y el colapso circulatorio con medidas apropiadas tales como fluido intravenoso y/o agentes simpaticomiméticos. En el caso de síntomas extrapiramidales severos, se deberán administrar agentes anticolinérgicos. Se deberá hacer una supervisión y control cuidadosos hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES:

Cajas con una jeringa prellenada con 25, 50, 75, 100 o 150 mg y dos agujas de seguridad.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Deseche la jeringa después de su uso. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si el empaque ha sido violado. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia ni en menores de 18 años. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5
San Mateo Capultitlán, C.P. 74160 Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 074M2010, SSA IV

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