FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Tartrato de Rasagilina equivalente a 1 mg de Rasagilina
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

IPRADILET® (rasagilina) está indicado para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson (EP) idiopática, como monoterapia (sin terapia concomitante con levodopa/inhibidores de descarboxilasa) o como terapia adyuvante (con terapia concomitante con levodopa/inhibidores de descarboxilasa) en pacientes con fluctuaciones al final de la dosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo fármaco terapéutico: Antiparkinsoniano.

Código ATC: N04BX02.

Mecanismo de acción: La rasagilina representa una nueva clase de medicamento antiparkinsoniano. Tiene un mecanismo de acción combinado (dado por el medicamento y el metabolito principal 1-aminoindano).

La rasagilina demostró ser un potente inhibidor selectivo irreversible de la MAO-B, y se cree que su actividad como antiparkinsoniano se relaciona parcialmente con su actividad inhibitoria de la MAO-B, que podría causar un aumento de los niveles extracelulares de dopamina en el cuerpo estriado. Los niveles elevados de dopamina y el incremento subsiguiente de la actividad dopaminérgica probablemente sean los que median los efectos benéficos de la rasagilina observados en modelos de disfunción motora dopaminérgica.

La rasagilina también protegió a las neuronas en modelos in vitro e in vivo. La actividad protectora de la rasagilina es independiente de su actividad inhibitoria MAO-B y podría tener efectos sintomáticos, así como benéficos en la progresión de la enfermedad.

El 1-aminoidano, metabolito principal, no es un inhibidor MAO-B, pero contribuye al efecto benéfico sobre las funciones motoras y cognoscitivas dañadas, en modelos experimentales.

Estudios clínicos: La eficacia de rasagilina fue establecida en tres estudios: como monoterapia en el estudio I y como terapia adyuvante a levodopa en los estudios II y III.

Monoterapia: En el estudio, 1,404 pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir el placebo (138 pacientes), rasagilina 1 mg/día (134 pacientes) o rasagilina 2 mg/día (132 pacientes) durante 26 semanas de tratamiento, no se comparó con ninguna sustancia activa. En este estudio, la primera medida de eficacia fue el cambio de nivel basal en la calificación total de la escala de valoración unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, por sus siglas en inglés, parte I-III). La diferencia entre el promedio de cambio de la línea basal a la semana 26 fue significativa estadísticamente (para 1 mg/día de rasagilina comparado con placebo -4.2, 95% IC [-5.7, -2.7]; p < 0.0001; para rasagilina 2 mg comparado con placebo -3.6, 95% IC (-5.0, -2.1]; p < 0.0001). La fuerza de estos datos fue confirmada por la batería de 19 modelos estadísticos y demostrada en 3 cohortes (ITT, por protocolo y completados).

Terapia adyuvante: En el estudio II, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo (229 pacientes) o rasagilina 1 mg/día (231 pacientes) o el inhibidor COMT entacapone, 200 mg junto con dosis programadas de levodopa (LD)/inhibidor de descarboxilasa (227 pacientes), durante un periodo de 18 semanas.

En el estudio III, los pacientes fueron aleatorizados para la asignación de placebo (159 pacientes), rasagilina 0.5 mg/día (164 pacientes), o rasagilina 1 mg/día (149 pacientes), y fueron tratados durante 26 semanas.

En ambos estudios, la medida primaria de eficacia fue el cambio desde la línea basal al periodo de tratamiento en el número promedio de horas que pasaron en estado “apagado” durante el día (determinado por los diarios de “24 horas” completados por 3 días antes de las visitas de asesoramiento).

En el estudio II, la diferencia promedio en el número de horas que pasaron en estado “apagado” comparado con el placebo fue de -0.78 h, 95% IC [-1.18, -0.39 h], p=0.0001. El promedio total de disminución en el periodo “apagado” fue similar al grupo de entacapone (-0.80 h, 95% IC [-1.20, -0.41]. p=0.0001) en comparación con los observados en el grupo de 1 mg/día de rasagilina.

En el estudio III, la diferencia promedio comparada con placebo fue -0.94 h, 95% IC (-1.36, -0.51], p=0.0001. Hubo además un mejoramiento significativo estadísticamente sobre el placebo con rasagilina de 0.5 mg/día, aunque la magnitud de la mejoría fue menor.

La fuerza de los resultados para los puntos de eficacia primaria fue confirmada en una batería de modelos estadísticos adicionales y fue demostrado en tres cohortes (ITT, por protocolo y completados).

Las medidas secundarias de eficacia incluyeron asesoramiento global de mejoramiento por el clínico, la subescala marca Actividades de la Vida Diaria (ADL) cuando el paciente se encuentra en estado OFF y UPDRS mientras se encuentra en periodo ON.

Estadísticamente, la rasagilina produjo un beneficio significativo sobre el placebo­.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La rasagilina se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas pico (Cmáx) en aproximadamente 0.5 hrs. La biodisponibilidad absoluta de una sola dosis de rasagilina es del 36%. La ingesta de alimentos no afecta la Tmáx de rasagilina, aunque la Cmáx y la exposición (ABC) disminuyen en un 60% y 20%, respectivamente, cuando el medicamento es tomado junto con alimentos ricos en grasas. Debido a que la ABC no se afecta de manera significativa, la rasagilina se puede administrar con los alimentos.

Distribución: El volumen promedio de distribución después de una dosis única de rasagilina IV es de 243 I, indicando que la unión de rasagilina al tejido excede la unión a proteínas plasmáticas. La radioactividad de la unión a proteínas plasmáticas (incluyendo rasagilina y materiales relacionados) después de una dosis única de rasagilina marcada con 14C es aproximadamente de un 60 a 70%, 12 horas posadministración.

Biotransformación: La rasagilina sufre de una casi completa biotransformación en el hígado antes de su excreción. El metabolismo de rasagilina se lleva a cabo a través de dos vías principales: N-dealquilación y/o hidroxilación para producir: 1-aminoindano, 3-hidroxi-N-propargil aminoindano y 3-hidroxi-1-aminoindano. Experimentos in vitro han demostrado que ambas rutas del metabolismo de rasagilina son dependientes del sistema citocromo P-450, siendo CYP 1A2 la principal isoenzima involucrada en el metabolismo de rasagilina. Se encontró que la conjugación de rasagilina y sus metabolitos fue la principal vía de eliminación para producir glucurónidos.

Eliminación: Después de la administración de rasagilina 14C marcada, la eliminación ocurrió principalmente por vía urinaria (62.6%) y secundariamente vía las heces (21.8%), con una recuperación del 84% de la dosis en un periodo de 38 días. Menos del 1% de la rasagilina se excreta sin cambios en la orina.

Linealidad/no linealidad: La farmacocinética de rasagilina es lineal con dosis por encima del rango de 0.5-2 mg. Su vida media terminal es de 0.6-2 horas.

Características en los pacientes:

Pacientes con insuficiencia hepática: En sujetos con insuficiencia hepática leve, el ABC y la Cmáx se incrementaron en un 80% y 38% respectivamente. En sujetos con insuficiencia hepática moderada, la ABC y Cmáx se incrementaron en un 568% y 83%, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia renal: Las características farmacocinéticas de la rasagilina en sujetos con insuficiencia renal leve (Depcr 50-80 ml/min) y moderada (Depcr 30-49 ml/min) fueron similares a las de los sujetos sanos.

Datos de seguridad preclínica: Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para los humanos en estudios de seguridad farmacológica, toxicidad por repetición de dosis toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinogenicidad.

CONTRAINDICACIONES:

La rasagilina está contraindicada en aquellos pacientes que presenten hipersensibilidad a la rasagilina o a cualquier componente de la fórmula.

Tratamiento concomitante con petidina o inhibidores de la enzima mono amino oxidasa (MAO) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género): Por lo menos se deben esperar 14 días entre la suspensión del tratamiento con rasagilina y el inicio de tratamiento con los inhibidores de la MAO o la petidina.

Insuficiencia hepática grave.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No existen datos disponibles sobre la exposición de madres embarazadas a la rasagilina. Estudios en animales no han demostrado efectos dañinos directos o indirectos respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto y desarrollo postnatal.

Lactancia:

Estudios experimentales demuestran que la rasagilina inhibe la secreción de prolactina, por lo tanto, pudiera inhibir la lactancia. No se sabe si la rasagilina se excreta a través de la leche materna. Se debe tener cuidado cuando se administre rasagilina a una madre lactante.

No se sabe si la rasagilina se excreta a través de la leche materna. Se debe tener cuidado cuando se administre rasagilina a una madre lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Monoterapia:

La lista de abajo incluye los eventos adversos que fueron reportados con una mayor incidencia en los estudios clínicos placebo-control (al menos 2% de diferencia contra el placebo) en pacientes que recibieron 1 mg/día de rasagilina (grupo rasagilina n=149, grupo placebo n=151).

Entre paréntesis se señala la incidencia de eventos adversos (%) entre rasagilina y placebo, respectivamente.

Las reacciones adversas están clasificadas bajo encabezados de frecuencia utilizando las siguientes convenciones:

Muy común (≥1/10), común (≥1/100, <1/10), no común (≥1/1,000, <1/100), raro (≥1/10000) <1/1,000), muy raro (<1/10,000) incluyendo reportes aislados.

Cuerpo: muy común: cefalea (14.1% vs 11.9%). Común: síndrome gripal (6.0% vs 0.7%), astenia, (2.0% vs 0%), dolor de cuello (2.0 vs 0%).

Aparato digestivo: común: dispepsia (6.7% vs 4%).

Sistema musculoesquelético: común: artralgia (7.4% vs 4%).

Sistema nervioso: común: depresión (5.4% vs 2%), alucinaciones (1.3 vs 0.7%).

Sistema de los sentidos: común: conjuntivitis (2.7% vs 0.7%).

Los eventos adversos, médicamente importantes, que se mencionan a continuación, fueron reportados con una mayor incidencia en los estudios controles-placebo (al menos de 2% de diferencia sobre el placebo) en pacientes que recibieron 1 mg/día de rasagilina: reacciones alérgicas, fiebre, angina de pecho, accidentes cerebro-vasculares, infarto del miocardio, anorexia, leucopenia, artritis, vértigo, rinitis, dermatitis de contacto, rash, carcinoma de piel y urgencia urinaria.

Terapia adyuvante:

La siguiente lista incluye los eventos adversos que fueron reportados con mayor incidencia en los estudios placebo-controles (al menos 2% de diferencia sobre el placebo) en pacientes que recibieron 1 mg/día (grupo rasagilina n=380, grupo placebo=388).

Entre paréntesis se encuentra el porcentaje de incidencia de la rasagilina vs placebo, respectivamente.

Las reacciones adversas están clasificadas bajo encabezados de frecuencia utilizando las siguientes convenciones:

Muy común (≥1/10), común (≥1/100, <1/10), no común (≥1/1,000, <1/100), raro (≥1/10,000), <1/1,000), muy raro (<1/10,000) incluyendo reportes aislados.

Cuerpo: común: hipotensión postura( (4.7% vs. 1.3%).

Sistema digestivo: común: constipación (4.2% vs. 2.1%), vómito (3.4% vs. 1.0%).

Metabolismo y nutrición: muy común: discinesia (10.3% vs. 6.4%).

Sistema musculoesquelético: común: artralgia (3.2 vs. 1.3%), tenosinovitis (1.3% vs. 0%).

Metabolismo y nutrición: común: pérdida de peso (4.2% vs. 1.5%).

Sistema nervioso: muy común: discinesia (10.3% vs. 6.4%). Común: distonía (2.4% vs. 0.8%), sueños anormales (2.1% vs. 0.8%), ataxia (1.3% vs. 0.3%), alucinaciones (2.9% vs. 2.1%). No comunes: confusión (0.8% vs. 0.8%).

Piel y anexos: común: rash (2.6% vs. 1.5%). No comunes: melanoma de la piel (0.5% vs. 0.3%).

Otros eventos adversos de importancia que ocurrieron fueron reportados en los estudios clínicos con rasagilina (otras dosis u otros estudios no controlados con placebo) y aparecieron en dos pacientes, uno de ellos presentó rabdomiólisis (ambos casos se presentaron después de que los pacientes sufrieron una caída e inmovilización prolongada) y el otro secreción inadecuada de hormona antidiurética. La complicada naturaleza de estos casos resulta imposible para determinar el papel, si es que lo tuvo, de la rasagilina en sus respectivas patogénesis.

La Enfermedad de Parkinson está asociada con síntomas de alucinaciones y confusión. En la experiencia postmarketing estos síntomas también se han observado en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con rasagilina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para los humanos en estudios de seguridad farmacológica, toxicidad por repetición de dosis, toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Existen interacciones conocidas entre lnhibidores de la MAO y otros medicamentos. La rasagilina no se debe administrar junto con otros inhibidores de la MAO, ya que podría existir el riesgo de inhibición no selectiva de la MAO que pudiese llevar a crisis hipertensivas.

Se han reportado eventos adversos graves con el uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO, incluyendo inhibidores selectivos de la MAO-B. La administración concomitante de rasagilina y petidina está contraindicada.

El uso concomitante de rasagilina y fluoxetina o fluvoxamina se debe evitar. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRls por sus siglas en inglés: Selective Serotonin Reuptake lnhibitors), antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, se han administrado con rasagilina en estudios clínicos (primeramente amitriptilina, trazodona, citalopram, sertralina y paroxetina). Sin embargo, se han reportado eventos adversos serios con el uso concomitante de SSRls, antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos e inhibidores de la MAO incluyendo a los inhibidores selectivos de la MAO-B. De esta manera, en vista de la actividad inhibitoria de la MAO por parte de la rasagilina, se debe administrar los antidepresivos con cuidado.

No fue aprobado el uso concomitante de rasagilina y fluoxetina en los estudios clínicos debido a la vida media farmacodinámica de la rasagilina y la prolongada vida media farmacocinética de la fluoxetina y su metabolito activo. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de rasagilina y fluoxetina.

Se han reportado reacciones adversas graves con el uso concomitante de inhibidores de la MAO y los lnhibidores de la Recaptación de Serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés), antidepresivos y tricíclicos y tetracíclicos, así como otros inhibidores selectivos de la MAO-B. Debido a la actividad inhibitoria MAO de la rasagilina, se deben administrar con precaución los antidepresivos.

No fue permitido el uso concomitante de rasagilina y medicamentos simpaticomiméticos en los estudios clínicos. Existen reportes de interacciones medicamentosas entre el uso concomitante de medicamentos simpaticomiméticos y los inhibidores de la MAO, incluyendo a los inhibidores selectivos MAO-B. Por consiguiente, en vista de la actividad inhibidora de la MAO de la rasagilina, no se recomienda el uso concomitante de rasagilina y medicamentos simpaticomiméticos, como los descongestionantes nasales y orales y medicamentos para el resfriado.

El uso concomitante de rasagilina y dextrometorfano no fue permitido en los estudios clínicos. Existen reportes de interacciones medicamentosas con el uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. Por lo tanto, en vista de la actividad concomitante de la rasagilina y dextrometorfano, no se recomienda su uso.

En pacientes con Enfermedad de Parkinson que han utilizado la levodopa de manera crónica, no hubo efectos significantes sobre la eliminación de rasagilina. Los estudios de metabolismo in vitro han indicado que el citocromo P-450 1A2 (CYP 1A2) es la principal enzima responsable para el metabolismo de rasagilina.

La coadministración de rasagilina con ciprofloxacina (un inhibidor de la CYP 1A2) aumentó el Area Bajo la Curva (ABC) de rasagilina en un 83%. La coadministración de rasagilina y teofilina (un sustrato de la CYP 1A2) no afectó la farmacocinética de ninguno de los dos productos.

Además, los inhibidores potentes de CYP 1A2 pudieran alterar los niveles plásmaticos, por lo que deben administrarse con precaución. Los estudios in vitro han demostrado que no se espera que las concentraciones terapéuticas de rasagilina causen alguna interferencia clínicamente significativa con sustratos de isoenzimas de la citocromo P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP4A).

La administración concomitante de rasagilina oral y entacapone aumentó la eliminación de rasagilina en un 28%.

Interacción tiramina/rasagilina: Los resultados de 4 estudios de desafío para tiramina (en voluntarios y pacientes con Enfermedad de Parkinson), junto con resultados de monitoreo casero de la tensión arterial después de las comidas (de 464 pacientes tratados con 0,5 o 1 mg/día de rasagilina o placebo como terapia adyuvante a levodopa durante 6 meses sin restricción de tiraminas) y el hecho de que no hubieron reportes de interacciones tiramina/rasagilina en estudios clínicos conducidos con o sin restricción de tiramina, indican que la rasagilina puede utilizarse de manera segura sin restricciones de tiramina en la dieta.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hasta el momento no se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se debe evitar el uso concomitante de rasagilina y fluoxetina o fluvoxamina. Debido a la prolongada vida media de la fluoxetina y de su metabolito activo, al menos 5 semanas (aproximadamente 5 vidas medias) deben transcurrir entre la descontinuación de la fluoxetina y la iniciación del tratamiento con rasagilina. Al menos 14 días deben transcurrir entre la descontinuación de la rasagilina y el inicio de tratamiento con fluoxetina.

Durante el programa de desarrollo clínico la ocurrencia de casos de melanoma apuntó la consideración de una posible asociación con rasagilina. Los datos obtenidos sugieren que la Enfermedad de Parkinson, y no cualquier medicamento en particular, se asocia a un alto riesgo de cáncer de piel (no exclusivamente melanoma). Cualquier sospecha de lesión en la piel se debe evaluar por el especialista.

El uso concomitante de rasagilina con dextrometorfano o medicamentos simpaticomiméticos, incluyendo descongestionantes nasales y orales y remedios para el resfriado, no se recomienda.

Se debe tener cuidado cuando se inicie el tratamiento con rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática leve. El uso de rasagilina en pacientes con daño hepático moderado se debe evitar. En caso de que el paciente progrese en una insuficiencia hepática leve a moderada, se debe suspender el uso de rasagilina.

No se han realizado estudios de los efectos de la rasagilina en la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Debe advertirse a los pacientes que eviten el manejo de máquinas peligrosas, incluyendo vehículos de motor, hasta que tengan la certeza de que IPRADILET no afecta sus capacidades.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La rasagilina se administra por vía oral, a dosis de 1 mg una vez al día con o sin tratamiento concomitante de levodopa/inhibidores de descarboxilasa. Se puede administrar con o sin alimentos.

Ancianos: No se requiere hacer cambios en la dosis para pacientes ancianos.

Niños y adolescentes (< 18 años): No se ha establecido su uso debido a que no existen estudios que demuestren su seguridad y eficacia, por lo tanto, no se recomienda la administración de rasagilina en estos individuos.

Pacientes con alteraciones hepáticas: No se debe utilizar en pacientes con daño hepático moderado a grave. Se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento con IPRADILET® (rasagilina) en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requieren cambios en la dosis en aquellos pacientes con daño renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas que se reportan después de una sobredosis de IPRADILET (con dosis de 3 a 100 mg) incluyen distrofia, hipomanía, crisis de hipertensión y síndrome serotoninérgico. Teóricamente, la sobredosis puede causar una inhibición significativa de la MAO-A y MAO-B. La rasagilina fue bien tolerada en un estudio de dosis única en voluntarios sanos que recibieron 20 mg/día y en un estudio de 10 días de duración en voluntarios sanos que recibieron 10 mg/día. Los efectos adversos fueron leves y no se relacionaron al tratamiento con rasagilina.

En un estudio de escalada de dosis en pacientes con tratamiento crónico de levodopa y 10 mg/día de rasagilina, se reportaron efectos colaterales cardiovasculares (incluyendo hipertensión e hipotensión postural) que se resolvieron con la descontinuación del tratamiento. Estos síntomas pudieran semejar a aquellos de los inhibidores MAO no selectivos. No existe antídoto específico. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser monitoreados y se debe instituir el tratamiento de soporte y sintomático más adecuado.

PRESENTACIÓN:

Caja con 30 tabletas de 1 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre en menores de 18 años. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@ferrer.com.

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Reg. Núm. 159M2018, SSA