FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL contienen:

Dinitrato de isosorbida 100 mg

Vehículo, c.b.p. 100 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Angina de pecho severa (por ejemplo, angina inestable o vasoespástica).

• Infarto agudo del miocardio.

• Insuficiencia ventricular izquierda aguda.

• Para facilitar o prolongar los procedimientos de revascularización y para prevenir o aliviar el espasmo coronario durante la angioplastia coronaria percutánea transluminal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La vida media de dinitrato de isosorbida (ISDN) infundido intravenosamente es de 10 minutos. ISDN se metaboliza a isosorbida 2-mononitrato e isosorbida 5-mononitrato, mismos que tienen una vida media de 1.5 a 2 horas y de 4 a 6 horas, respectivamente. Ambos metabolitos son farmacológicamente activos.

La biodisponibilidad de ISOKET® solución se define como de 100%, como todos los fármacos administrados por vía intravenosa.

Propiedades farmacodinámicas: ISDN causa una relajación del músculo liso vascular por lo que induce un efecto de vasodilatación.

Tanto las arterias como las venas periféricas se relajan con ISDN. El efecto sobre estas últimas promueve una acumulación venosa de sangre y disminución del retorno venoso hacia el corazón, por lo que se reducen la presión y el volumen diastólicos finales (precarga).

La acción sobre las arterias y, a dosis más elevadas, en las arteriolas reduce la resistencia sistémica vascular (poscarga). Esto a su vez reduce el trabajo cardiaco.

Los efectos sobre la precarga y la poscarga conducen a una reducción del consumo de oxígeno del corazón.

Más aún, ISDN causa una redistribución del flujo sanguíneo a las regiones subendocárdicas del corazón cuando la circulación coronaria está parcialmente ocluida por lesiones ateroscleróticas. Se cree que este último efecto es debido a una dilatación selectiva de los vasos coronarios principales. La dilatación de las arterias colaterales inducida por los nitratos puede mejorar la perfusión del miocardio afectado por la estenosis. Los nitratos también dilatan las estenosis excéntricas, de manera que pueden contrarrestar los posibles factores de constricción que actúan sobre el arco residual del músculo liso efector en el sitio del estrechamiento coronario. Adicionalmente, los nitratos pueden relajar los espasmos coronarios.

Los nitratos han mostrado que mejoran la hemodinamia durante el ejercicio y en reposo de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca congestiva. En este efecto benéfico se ven involucrados varios mecanismos, incluyendo una mejoría de la regurgitación valvular (debido a la disminución de la dilatación ventricular) y a la reducción de la demanda de oxígeno del miocardio.

Al disminuir la demanda de oxígeno del miocardio y al incrementar el aporte de oxígeno, se puede reducir el daño miocárdico del área afectada. Por lo tanto, ISDN puede ser útil en pacientes selectos que padecieron infarto del miocardio.

Los efectos sobre otros órganos y sistemas incluyen la relajación del músculo bronquial, los músculos de los tractos gastrointestinal, biliar y urinario. También se ha reportado la relajación del músculo liso uterino.

Mecanismo de acción: Como todos los nitratos orgánicos, ISDN actúa como un donador de óxido nítrico (ON). El ON causa relajación del músculo liso vascular vía la estimulación de la guanilil ciclasa y el incremento subsecuente de la concentración intracelular de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Por lo que se estimula una proteína cinasa dependiente de cGMP, lo que resulta en una alteración de la fosforilación de varias proteínas en la célula del músculo liso. Esto eventualmente lleva a la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y a la disminución de la contractilidad del músculo liso.

CONTRAINDICACIONES: ISOKET® I.V. 0.1% no debe utilizarse en casos de:

• Hipersensibilidad al ISDN, otros compuestos nitro o a cualesquiera de sus excipientes.

• Insuficiencia circulatoria aguda (choque, colapso).

• Choque cardiogénico (a menos que se mantenga una presión diastólica terminal suficiente por medio de las medidas apropiadas).

• Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

• Pericarditis constrictiva.

• Tamponade cardiaco.

• Hipotensión severa (presión sanguínea sistólica menor de 90 mm Hg).

• Hipovolemia severa.

• No se deben utilizar los inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil) durante el tratamiento con nitratos (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Anemia severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Estudios de reproducción realizados en ratas y conejos a dosis de toxicidad materna han revelado que no hay evidencia de daño al feto debido al dinitrato de isosorbida. Sin embargo, no hay estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en animales no siempre son predictores de la respuesta humana, por precaución ISOKET® I.V. 0.1% no debe utilizarse durante el embarazo, a menos de que exista una necesidad clara y únicamente bajo la supervisión del médico.

La evidencia disponible no es concluyente o es inadecuada para determinar riesgo en niños cuando se usa durante la lactancia. Existen datos de que los nitratos se excretan en la leche materna y pueden causar metahemoglobinemia en lactantes. El nivel de excreción de dinitrato de isosorbida en la leche materna no se ha determinado. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre ISOKET® I.V. 0.1% a una mujer en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las frecuencias en los efectos adversos se definen como: muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100 < 1/10), poco comunes (³ 1/1,000 < 1/100), raros (³ 1/10,000 < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000) o desconocidos (no se puede estimar con los datos disponibles).

Durante la administración de ISOKET® I.V. 0.1% se pudieron observar los siguientes efectos adversos:

Alteraciones del sistema nervioso:

Muy comunes: dolor de cabeza.

Comunes: mareo (incluyendo mareo postural), somnolencia.

Alteraciones cardiacas:

Comunes: taquicardia.

Poco comunes: angina de pecho agravada.

Alteraciones vasculares:

Comunes: hipotensión ortostática.

Poco comunes: colapso circulatorio (a veces acompañado por bradiarritmia y síncope).

Desconocidos: hipotensión.

Alteraciones gastrointestinales:

Poco comunes: náusea, vómito.

Muy raros: acidez.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco comunes: reacciones alérgicas de la piel (por ejemplo, erupción cutánea), bochornos.

Muy raros: angioedema, síndrome de Stevens-Johnson.

Desconocidos: dermatitis exfoliativa.

Alteraciones generales y alteraciones en el sitio de administración:

Comunes: astenia.

Con los nitratos orgánicos se han reportado respuestas hipotensoras severas e incluyen náusea, vómito, debilidad, palidez y transpiración excesiva.

Durante el tratamiento con ISOKET® I.V. 0.1% pudiera llegar a presentarse hipoxemia temporal debido a una redistribución relativa del flujo sanguíneo en áreas alveolares hipoventiladas. Particularmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria esto pudiera llevar a hipoxia miocárdica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: Las investigaciones sobre toxicidad aguda han revelado que no hay riesgos particulares.

Toxicidad crónica: Estudios de toxicidad crónica en ratas y en perros revelaron efectos tóxicos tales como síntomas en SNC y un incremento del peso del hígado cuando ISDN fue administrado en dosis tan elevadas como 480 y 90 mg/kg de peso corporal al día, respectivamente.

Estudios sobre la reproducción: No hay evidencias obtenidas de estudios en animales que sugieran algún efecto teratogénico de ISDN.

Mutagenicidad: No hay evidencias de que se hayan encontrado efectos mutagénicos en varias pruebas llevadas a cabo tanto in vitro como in vivo.

Carcinogenicidad: Un estudio a largo plazo en ratas no proporcionó evidencia de carcinogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La ingesta concomitante de otros fármacos con propiedades reductoras de la presión sanguínea, por ejemplo, betabloqueadores, antagonistas de los canales de calcio, vasodilatadores, etcétera, y/o alcohol puede potenciar el efecto hipotensor de ISOKET® I.V. 0.1%. Esto también puede ocurrir con los neurolépticos y agentes antidepresivos tricíclicos.

El efecto reductor de la presión sanguínea de ISOKET® I.V. 0.1% se verá incrementado si se utiliza en conjunto con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil), los cuales son utilizados para la disfunción eréctil (ver Precauciones generales y Contraindicaciones). Esto pudiera llevar a complicaciones cardiovasculares que pueden poner en peligro la vida. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con ISOKET® I.V. 0.1% no deben utilizar los inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil).

Por consiguiente, los pacientes que tomaron recientemente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) no deben recibir terapia aguda de ISOKET® I.V. 0.1%.

Hay reportes que sugieren que, cuando se administra concomitantemente ISOKET® I.V. 0.1%, se puede incrementar el nivel sanguíneo de dihidroergotamina y su efecto.

Sapropterina contiene la API tetrahidrobiopterina (BH4). BH4 es un cofactor para la sintetasa de óxido nítrico. Se recomienda precaución durante el uso concomitante de medicamentos que contengan sapropterina con todos los agentes que causen vasodilatación por medio de afectar el metabolismo o la acción del óxido nítrico (NO), incluyendo los donadores clásicos de NO (por ejemplo, trinitrato de glicerilo (GTN), dinitrato de isosorbida (ISDN), mononitrato de isosorbida y otros).

Los materiales hechos de polietileno (PE), polipropileno (PP) o politetrafluoretileno (PTFE) han probado ser adecuados para la infusión de ISOKET® I.V. 0.1%. Sin embargo, la infusión con dispositivos de material hecho de cloruro de polivinilo (PVC) o poliuretano (PU) ha mostrado que induce una pérdida del ingrediente activo debido a la adsorción. Si se utilizan estos materiales, la dosis debe ajustarse para satisfacer las necesidades del paciente.

ISOKET® I.V. 0.1% no contiene propilenglicol, etanol ni iones potasio. ISOKET® I.V. 0.1% no se debe mezclar con otros medicamentos, excepto aquellos explícitamente recomendados.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha no se conocen.

PRECAUCIONES GENERALES: ISOKET® I.V. 0.1% deberá utilizarse únicamente con particular cuidado y bajo supervisión médica en los siguientes casos:

• Presiones de llenado bajo, por ejemplo, en infarto agudo del miocardio, función ventricular izquierda alterada (insuficiencia ventricular izquierda). Deberán evitarse las presiones sanguíneas sistólicas por debajo de 90 mm Hg.

• Estenosis aórtica y/o mitral.

• Enfermedades asociadas con una presión intracraneal incrementada (sin embargo, hasta ahora, un mayor incremento de la presión intracraneal únicamente ha sido observado posterior a la administración de nitroglicerina I.V. a dosis elevadas).

• Disfunción ortostática.

Se ha descrito el desarrollo de tolerancia (disminución de la eficacia), así como la tolerancia cruzada hacia otros fármacos del tipo de los nitratos (disminución en el efecto en caso de tratamiento previo con otro fármaco nitrato). Para prevenir la disminución de, o pérdida del efecto, se deben evitar dosis elevadas continuas.

Los pacientes que se someten a tratamiento de mantenimiento con ISOKET® I.V. 0.1% deben ser informados de que no pueden utilizar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil). El tratamiento con ISOKET® I.V. 0.1% no debe interrumpirse para tomar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil), ya que al hacerlo se pudiera incrementar el riesgo de inducir un ataque de angina de pecho (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

La terapia aguda con ISOKET® I.V. 0.1% no debe ser utilizada en pacientes que han tomado recientemente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Los pacientes que reciben ISOKET® I.V. 0.1% como terapia aguda deben ser advertidos de no tomar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

ISOKET® I.V. 0.1% contiene 0.15 mmol (3.54 mg) de sodio por mL y se deberá tener en consideración por los pacientes que estén en una dieta controlada de sodio.

Debido al hecho de que ISOKET® I.V. 0.1% está sobresaturado con la sustancia activa, se puede llegar a observar la formación de depósitos de cristales cuando la solución de ISOKET® I.V. 0.1% se utiliza de forma no diluida. Si se observa la presencia de cristales es más seguro no utilizar la solución, aunque bajo condiciones normales no se afecta la eficacia.

Efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar maquinaria: ISOKET® I.V. 0.1% puede afectar la velocidad de reacción del paciente y, en cierto grado, su habilidad para manejar u operar maquinaria. Este efecto se incrementa en combinación con el alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis debe ajustarse a las necesidades particulares del paciente por lo que se debe vigilar la respuesta de las variables clínicas y hemodinámicas.

Intravenoso/intracoronario: La solución de ISOKET I.V. 0.1% puede ser administrada como una mezcla intravenosa con un vehículo adecuado, ISOKET I.V. 0.1% es compatible con todas las soluciones para infusión comúnmente administradas en hospitales tales como solución fisiológica de cloruro de sodio, solución glucosada 5-30%, solución de Ringer, soluciones que contienen albúmina.

Intravenoso: El tratamiento se inicia con una dosis de 1-2 mg/h; luego la dosis se puede ajustar a los requerimientos individuales. La dosis máxima no debe exceder de 8-10 mg/h.

Sin embargo, los pacientes que padecen insuficiencia cardiaca pudieran requerir de dosis más elevadas, de hasta 10 mg/h y en casos individuales de hasta 50 mg/h.

Intracoronario: La dosis usual es de 1 mg administrado como una inyección en bolo, previo a inflar el balón. Las dosis posteriores se pueden administrar sin exceder 5 mg dentro de un periodo de 30 minutos.

Instrucciones para su uso/manejo:

Intravenoso: ISOKET® I.V. 0.1% puede administrarse ya sea diluido en una infusión intravenosa continua por medio de una bomba de infusión automática o no diluido utilizando una jeringa con bomba, en un ambiente hospitalario bajo monitoreo cardiovascular constante.

Dependiendo del tipo y la severidad de la enfermedad, las evaluaciones usuales de seguimiento (síntomas, presión sanguínea, frecuencia cardiaca, orina) deberán llevarse a cabo utilizando mediciones hemodinámicas invasivas.

ISOKET® I.V. 0.1% deberá diluirse bajo condiciones asépticas inmediatamente después de abrirse. La solución diluida debe utilizarse inmediatamente.

Concentración 0.1 mg/mL (0.01%): 50 mL ISOKET® I.V. 0.1% (½ frasco de 100 mL o 5 ampolletas de 10 mL cada una) puede hacer hasta 500 mL de solución lista para usarse.

Concentración 0.2 mg/mL (0.02%):

100 mL ISOKET® I.V. 0.1% (1 frasco de 100 mL o 10 ampolletas de 10 mL cada una) pueden hacer hasta 500 mL de solución lista para usarse.

ISOKET® I.V. 0.1% también puede utilizarse sin diluir.

1 mL de esta solución contiene 1 mg de ISDN.

Intracoronario: ISOKET® I.V. 0.1% puede ser inyectado directamente por esta ruta de acuerdo a la programación propuesta (ver Dosis atrás).

Tabla de dosificación para soluciones diluidas*

* Asegúrese de que en su dispositivo de infusión se cumplan las siguientes equivalencias: 1 mL = 60 microgotas pediátricas;
1 mL = 20 gotas estándar.

Administración: La solución de ISOKET® I.V. 0.1% puede ser administrada como una mezcla intravenosa con un vehículo adecuado.

No hay evidencia que sugiera que se requiere ajustar la dosis en pacientes ancianos.

Todavía no se establece la eficacia y seguridad de dinitrato de isosorbida en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia en animales: En ratones se observó que la dosis única letalmente significativa por vía intravenosa (DL50) fue de 33.4 mg/kg.

Experiencia en humanos:

Síntomas: Caída de la presión sanguínea £ 90 mm Hg, palidez, sudación, pulso débil, taquicardia, mareo postural, dolor de cabeza, debilidad, mareos, náusea, vómito y diarrea.

En pacientes que recibieron otros nitratos orgánicos se ha reportado presencia de metahemoglobinemia. Durante la biotransformación del dinitrato de isosorbida se liberan iones de nitritos, los cuales pueden inducir metahemoglobinemia y cianosis con taquipnea, ansiedad, pérdida de la conciencia y paro cardiaco subsecuente. No se puede excluir que una sobredosis de dinitrato de isosorbida pueda causar esta reacción adversa.

En dosis muy elevadas la presión intracraneal puede aumentar. Esto puede llevar a síntomas cerebrales.

Procedimiento general:

• Suspender la administración del fármaco.

• Procedimientos generales en el evento de hipotensión relacionada con nitratos:

– Los pacientes se deben mantener en posición horizontal con la cabeza ligeramente en desnivel hacia abajo y las piernas elevadas.

– Proporcionar oxígeno.

– Expandir el volumen plasmático (líquidos I.V.).

– Tratamiento específico del choque (ingresar al paciente en la unidad de cuidados intensivos).

Procedimiento especial:

• Elevar la presión sanguínea si ésta se encuentra muy baja.

• Los vasopresores deberán ser utilizados sólo en pacientes que no respondan a una reanimación adecuada con líquidos.

• Tratamiento de la metahemoglobinemia.

– Tratamiento de reducción a elegir ya sea vitamina C, azul de metileno o azul de toluidina.

– Administrar oxígeno (en caso necesario).

– Iniciar ventilación mecánica.

– Hemodiálisis (en caso necesario).

• Medidas de reanimación.

En caso de signos de paro cardiaco y circulatorio, iniciar inmediatamente las acciones necesarias de reanimación.

PRESENTACIONES: Caja con 1, 5 o 10 ampolletas con 10 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Utilizar la solución diluida dentro de las 24 horas
de su preparación. Este medicamento es de empleo
delicado. Literatura exclusiva para médicos.
No se use en menores de 18 años. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica.
El empleo de este medicamento durante el embarazo
y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente,
si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
Este medicamento puede producir somnolencia
y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá
conducir vehículos automotores ni maquinaria
pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 3092 Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980 Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 230M91, SSA IV

133300415F0048