FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL de SOLUCIÓN en el frasco nebulizador contienen:

Dinitrato de isosorbida 2.51 g

Vehículo, c.b.p. 100 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Profilaxis y tratamiento de la angina de pecho.

• Infarto agudo del miocardio.

• Insuficiencia ventricular izquierda aguda.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Después del disparo en la cavidad oral, el fármaco activo, dinitrato de isosorbida (ISDN), se adsorbe rápidamente a través de la mucosa. Posterior al uso oral, dinitrato de isosorbida se somete a un marcado efecto de primer paso que lleva a la biodisponibilidad de alrededor de
15-30%. ISOKET® Spray para la mucosa oral está exclusivamente diseñado para su aplicación en la cavidad oral. Al evitar el tracto gastrointestinal, la sustancia activa alcanza inmediatamente la circulación sistémica y consecuentemente evita el rápido metabolismo en el hígado. De esta manera se logra una marcada y elevada biodisponibilidad de casi 60-100%.

Los efectos farmacológicos se pueden observar de 1-3 minutos después de la administración de ISOKET® Spray para la mucosa oral con niveles de concentración plasmática máxima dentro de los siguientes 3-6 minutos. La eliminación se lleva al cabo con una vida media de 30-60 minutos. Dentro de un periodo de 90-120 minutos, la concentración plasmática cae de nuevo a los valores basales. ISDN es metabolizado a isosorbida 2-mononitrato y a isosorbida 5-mononitrato, mismos que tienen una vida media de 1.5 a 2 horas y de 4 a 6 horas, respectivamente. Ambos metabolitos son farmacológicamente activos.

Propiedades farmacodinámicas: Dinitrato de isosorbida (ISDN) causa una relajación del músculo liso vascular por lo que induce un efecto de vasodilatación.

Tanto las arterias como las venas periféricas se relajan con ISDN. El efecto en estas últimas promueve una acumulación venosa de sangre y disminución del retorno venoso hacia el corazón, por lo que se reducen la presión y el volumen diastólicos finales (precarga).

La acción sobre las arterias y, a dosis más elevadas, en las arteriolas reduce la resistencia sistémica vascular (poscarga). Esto a su vez reduce la carga cardiaca.

Los efectos sobre la precarga y la poscarga llevan subsecuentemente a una reducción del consumo de oxígeno del corazón.

Más aún, ISDN causa una redistribución del flujo sanguíneo a las regiones subendocárdicas del corazón cuando la circulación coronaria está parcialmente ocluida por lesiones ateroscleróticas. Se cree que este último efecto es debido a una dilatación selectiva de los vasos coronarios principales. La dilatación de las arterias colaterales inducida por los nitratos puede mejorar la perfusión del miocardio afectado por la estenosis coronaria. Los nitratos también dilatan las estenosis excéntricas, de manera que puedan contrarrestar los posibles factores de constricción que actúan sobre el arco residual del músculo liso efector en el sitio del estrechamiento coronario. Adicionalmente, los nitratos pueden relajar los espasmos coronarios.

Los nitratos han mostrado que mejoran la hemodinamia durante el ejercicio y en reposo de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca congestiva. En este efecto benéfico se ven involucrados varios mecanismos incluyendo una mejoría de la regurgitación valvular (debido a la disminución de la dilatación ventricular) y a la reducción de la demanda de oxígeno del miocardio.

Al disminuir la demanda de oxígeno del miocardio y al incrementar el aporte de oxígeno, se puede reducir el daño del área del miocardio. Por lo tanto, ISDN puede ser útil en pacientes selectos que padecieron infarto del miocardio.

Los efectos sobre otros órganos y sistemas incluyen la relajación del músculo bronquial, los músculos de los tractos gastrointestinal, biliar y urinario. También se ha reportado la relajación del músculo liso uterino.

Mecanismo de acción: Como todos los nitratos orgánicos, ISDN actúa como un donador de óxido nítrico (ON). El ON causa relajación del músculo liso vascular vía la estimulación de la guanilil ciclasa y el incremento subsecuente de la concentración intracelular de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Por lo que se estimula una proteína cinasa dependiente de cGMP, lo que resulta en una alteración de la fosforilación de varias proteínas en la célula del músculo liso. Esto eventualmente lleva a la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y a la disminución de la contractilidad del músculo liso.

CONTRAINDICACIONES: ISOKET® Spray para la mucosa oral está contraindicado en casos de:

• Hipersensibilidad al ISDN, otros compuestos nitro o a cualesquiera de sus excipientes.

• Insuficiencia circulatoria aguda (choque, colapso).

• Choque cardiogénico (a menos que se mantenga una presión diastólica terminal suficiente por medio de las medidas apropiadas).

• Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

• Pericarditis constrictiva.

• Tamponade cardiaco.

• Hipotensión severa (presión sanguínea sistólica menor a 90 mm Hg).

• Hipovolemia severa.

• No se deben utilizar los inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil) durante el tratamiento con nitratos (ver Precauciones generales e interacciones medicamentosas y de otro género).

• Anemia severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Estudios de reproducción realizados en ratas y conejos a dosis de toxicidad materna han revelado que no hay evidencia de daño al feto debido al dinitrato de isosorbida. Sin embargo, no hay estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en animales no siempre son predictores de la respuesta humana y por precaución, ISOKET® Spray para la mucosa oral no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que exista una necesidad clara y únicamente bajo la supervisión del médico.

La evidencia disponible no es concluyente o es inadecuada para determinar riesgo en niños cuando se usa durante la lactancia. Existen datos de que los nitratos se excretan en la leche materna y pueden causar metahemoglobinemia en lactantes. El nivel de excreción de dinitrato de isosorbida en la leche materna no se ha determinado. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre ISOKET® Spray para la mucosa oral a una mujer en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las frecuencias en los efectos indeseables se definen como: muy comunes (= 1/10), comunes (= 1/100 < 1/10), poco comunes (= 1/1,000 < 1/100), raros (= 1/10,000 < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000) o desconocidos (no se pueden estimar con los datos disponibles).

Durante la administración de ISOKET® Spray para la mucosa oral se pudieron observar los siguientes efectos adversos:

Alteraciones del sistema nervioso:

Muy comunes: dolor de cabeza.

Comunes: mareo (incluyendo mareo postural), somnolencia.

Alteraciones cardiacas:

Comunes: taquicardia.

Poco comunes: angina de pecho agravada.

Alteraciones vasculares:

Comunes: hipotensión ortostática.

Poco comunes: colapso circulatorio (a veces acompañado por bradiarritmia y síncope).

Desconocidos: hipotensión.

Alteraciones gastrointestinales:

Poco comunes: náusea, vómito.

Muy raros: acidez.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco comunes: reacciones alérgicas de la piel (por ejemplo, erupción cutánea), bochornos.

Muy raros: angioedema, síndrome de Stevens-Johnson.

Desconocidos: dermatitis exfoliativa.

Alteraciones generales y alteraciones en el sitio de administración:

Comunes: astenia, sensación de ardor en la lengua o sitio de aplicación al momento de la aplicación.

Se han reportado respuestas hipotensoras severas con los nitratos orgánicos e incluyen náusea, vómito, debilidad, palidez y transpiración excesiva.

Recomendación: durante el tratamiento con ISOKET® Spray para la mucosa oral, pudiera llegar a presentarse hipoxemia temporal debido a una redistribución relativa del flujo sanguíneo en áreas alveolares hipoventiladas. Particularmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria pudiera llevar a hipoxia miocárdica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: Las investigaciones sobre toxicidad aguda han revelado que no hay riesgos particulares.

Toxicidad crónica: Estudios de toxicidad crónica en ratas y en perros revelaron efectos tóxicos tales como síntomas en SNC y un incremento del peso del hígado cuando ISDN fue administrado en dosis tan elevadas como 480 mg/kg y 90 mg/kg de peso corporal al día respectivamente.

Estudios sobre la reproducción: No hay evidencias obtenidas de estudios animales que sugieran algún efecto teratogénico de ISDN.

Mutagenicidad: No hay evidencias de que se hayan encontrado efectos mutagénicos en varias pruebas llevadas a cabo tanto in vitro como in vivo.

Carcinogenicidad: Un estudio a largo plazo en ratas no proporcionó evidencia de carcinogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

La administración concomitante de otros fármacos con propiedades reductoras de la presión sanguínea, por ejemplo, betabloqueadores, antagonistas de los canales de calcio, vasodilatadores, etc. y/o alcohol, puede potenciar el efecto hipotensor de ISOKET® Spray para la mucosa oral. Esto también puede ocurrir con los neurolépticos y agentes antidepresivos tricíclicos. El efecto reductor de la presión sanguínea de ISOKET® Spray para la mucosa oral se verá incrementado si se utiliza en conjunto con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil y vardenafil), los cuales son utilizados para la disfunción eréctil (ver Precauciones generales y Contraindicaciones).

Esto pudiera llevar a complicaciones cardiovasculares que pueden poner en peligro la vida. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con ISOKET® Spray para la mucosa oral no deben utilizar los inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil y vardanafil).

Por consiguiente, los pacientes que tomaron recientemente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) no deben recibir terapia aguda con ISOKET® Spray para la mucosa oral.

Hay reportes que sugieren que, cuando se administran concomitantemente, ISOKET® Spray para la mucosa oral puede incrementar el nivel sanguíneo de dihidroergotamina y su efecto.

Sapropterina contiene API tetrahidrobiopterina (BH4). BH4 es un cofactor para la sintetasa de óxido nítrico. Se recomienda precaución durante el uso concomitante de medicamentos que contengan sapropterina con todos los agentes que causan vasodilatación por medio de afectar el metabolismo del óxido nítrico (NO) o su acción, incluyendo los donadores clásicos de óxido nítrico (por ejemplo, trinitrato de glicerilo (GTN), dinitrato de isosorbida (ISDN), mononitrato de isosorbida y otros).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha no se tiene información de que el dinitrato de isosorbida altere algunas pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: ISOKET® Spray para la mucosa oral deberá utilizarse únicamente con particular cuidado y bajo supervisión médica en los siguientes casos:

• Presiones de llenado bajo, por ejemplo en infarto agudo del miocardio, función ventricular izquierda alterada (insuficiencia ventricular izquierda). Deberán evitarse las presiones sanguíneas sistólicas por debajo de 90 mm Hg.

• Estenosis aórtica y/o mitral.

• Enfermedades asociadas con una presión intracraneal incrementada (sin embargo, hasta ahora, un mayor incremento de la presión intracraneal únicamente ha sido observado posterior a la administración de nitroglicerina I.V. a dosis elevadas).

• Disfunción ortostática.

Se ha descrito el desarrollo de tolerancia (disminución de la eficacia), así como la tolerancia cruzada hacia otros fármacos del tipo de los nitratos (disminución del efecto en caso de un tratamiento previo con otro medicamento del tipo de los nitratos). Para prevenir la disminución de, o pérdida del efecto, se deben evitar dosis elevadas continuas.

Los pacientes que se someten a tratamiento de mantenimiento con ISOKET® Spray para la mucosa oral deben ser informados de que no pueden utilizar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil). El tratamiento con ISOKET® Spray para la mucosa oral no debe interrumpirse para tomar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil) ya que, al hacerlo, se pudiera incrementar el riesgo de inducir un ataque de angina de pecho (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

La terapia aguda con ISOKET® Spray para la mucosa oral no debe ser utilizada en pacientes que han tomado recientemente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Los pacientes que reciben ISOKET® Spray para la mucosa oral como terapia aguda deben ser advertidos de no tomar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

ISOKET® Spray para la mucosa oral contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis.

En caso de contacto extenso y accidental con la piel del contenido de dinitrato de isosorbida del frasco en spray, la piel contaminada deberá limpiarse inmediatamente. De otra manera, la solución puede ser absorbida por la piel y esto pudiera causar efectos severos indeseables (ver Reacciones secundarias y adversas).

Efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar maquinaria: ISOKET® Spray para la mucosa oral puede afectar la velocidad de reacción del paciente y, en cierto grado, su habilidad para manejar u operar maquinaria. Este efecto se incrementa en combinación con el alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Instrucciones: La dosis debe ajustarse para satisfacer las necesidades del paciente.

Uno a tres disparos en intervalos de alrededor de 30 segundos se rocían en la boca durante un ataque o poco antes de que el estrés mental y/o físico pueda desencadenar un ataque.

Una dosis única de 3 disparos aplicados para tratar un ataque agudo de angina podrá excederse únicamente bajo prescripción expresa del médico.

En un ataque agudo del miocardio o en insuficiencia cardiaca aguda se comienza con 1-3 disparos. En el caso de falta de respuesta dentro de los siguientes 5 minutos se puede aplicar otro disparo adicional. En caso de que no haya mejoría en los subsecuentes 10 minutos se debe repetir el disparo bajo estrecha vigilancia de la presión sanguínea.

No hay evidencia que sugiera que se requiere ajustar la dosis en pacientes ancianos.

Todavía no se establece la eficacia y seguridad de dinitrato de isosorbida en niños.

Por favor tenga en cuenta lo siguiente:

• La solución se debe rociar en la boca, no se debe inhalar.

• Antes de la primera aplicación, la válvula de rocío debe ser operada varias veces (ligero bombeo), hasta que salga un rocío uniforme. Entonces el rocío está listo para su uso.

• Si el rocío no ha sido utilizado por más de un día, el primer disparo se debe hacer al aire para asegurarse de que las dosis subsecuentes son completas.

• Durante la aplicación, el frasco debe sostenerse en posición vertical con la bomba hacia arriba.

La solución se rocía en la boca como se describe a continuación:

• Inhale profundamente.

• Mantenga la respiración.

• Al mismo tiempo que se presiona la bomba dosificadora, rociar el fármaco en la boca (esto puede inducir una ligera sensación de ardor en la lengua).

• Luego, cerrar los labios y continuar respirando únicamente por la nariz durante alrededor de 30 segundos.

Nota: El frasco de ISOKET® en solución, en su margen inferior tiene una flecha impresa, en cuanto el nivel del líquido alcance este punto se debe tener la precaución de tener a la mano otro frasco lleno, por motivos de seguridad. De cualquier forma el líquido que queda en el frasco puede seguir siendo utilizado, siempre que al inclinar ligeramente el frasco la punta del tubo de la bomba quede sumergida en el líquido.

No hay evidencia que sugiera que se requiere ajustar la dosis en pacientes ancianos.

Todavía no se establece la eficacia y seguridad de dinitrato de isosorbida en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia en animales: En ratones, se observó que la dosis única letalmente significativa por vía intravenosa (DL50) fue de 33.4 mg/kg.

Experiencia en humanos:

Síntomas: Caída de la presión sanguínea a £ 90 mm Hg, palidez, sudación, pulso débil, taquicardia, mareo postural, dolor de cabeza, debilidad, mareos, náusea, vómito y diarrea.

Se ha reportado presencia de metahemoglobinemia en pacientes que recibieron otros nitratos orgánicos. Durante la biotransformación del dinitrato de isosorbida se liberan iones de nitritos, los cuales pueden inducir metahemoglobinemia y cianosis con taquipnea, ansiedad, pérdida de la conciencia y paro cardiaco subsecuente. No se puede excluir que una sobredosis de dinitrato de isosorbida pueda causar esta reacción adversa.

En dosis más elevadas la presión intracraneal se puede incrementar. Esto puede llevar a síntomas cerebrales.

Procedimiento general:

• Suspender la administración del fármaco.

• Procedimientos generales en el evento de hipotensión relacionada con nitratos:

– Los pacientes se deben mantener en posición horizontal con la cabeza ligeramente en desnivel hacia abajo y las piernas elevadas.

– Proporcionar oxígeno.

– Expandir el volumen plasmático (líquidos I.V.).

– Tratamiento específico del choque (ingresar al paciente en la unidad de cuidados intensivos).

Procedimiento especial:

• Elevar la presión sanguínea si ésta se encuentra muy baja.

• Los vasopresores deberán ser utilizados sólo en pacientes que no respondan a una reanimación adecuada con líquidos.

• Tratamiento de la metahemoglobinemia.

– Tratamiento de reducción a elegir ya sea vitamina C, azul de metileno o azul de toluidina.

– Administrar oxígeno (en caso necesario).

– Iniciar ventilación mecánica.

– Hemodiálisis (en caso necesario).

• Medidas de reanimación.

En caso de signos de paro cardiaco y circulatorio, iniciar inmediatamente las acciones necesarias de reanimación.

PRESENTACIONES:

ISOKET® (isosorbida) en solución se presenta en frasco nebulizador conteniendo 300 dosis de 1.25 mg de dinitrato de isosorbida cada una.

ISOKET® en solución se libera en forma de aerosol mediante bombeo sin gas propulsor y por ello es ecológico.

Otra ventaja de su presentación es que viene en frascos de vidrio transparente (ámbar), lo cual permite al usuario ver cuándo necesita un nuevo frasco.

Para el tratamiento de las cardiopatías coronarias a largo plazo o para la prevención de ataques anginosos durante la actividad normal diurna, se recomienda utilizar los comprimidos de Elantan®.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. No refrigerar.

No contiene freones.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento es de empleo delicado. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 3092 Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980 Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 002M88, SSA IV

133300415D0173