FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Dinitrato de
isosorbida 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Cada TABLETA sublingual contiene:
Dinitrato de isosorbida 2.5 mg, 5.0 mg, 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Cada CÁPSULA de liberación prolongada contiene:
Dinitrato de isosorbida 20 mg, 40 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Las tabletas orales ISORBID® están indicadas para la profilaxis del dolor cardiaco isquémico asociado con insuficiencia coronaria. ISORBID® puede reducir la frecuencia, duración y severidad de los ataques de angina. La tolerancia al ejercicio puede ser mejorada y la necesidad de nitroglicerina puede ser reducida. Las tabletas orales no están indicadas para el tratamiento de un ataque de angina.

Las tabletas sublinguales de ISORBID®: Están indicadas para el tratamiento de la angina de pecho y profilaxis en situaciones capaces de provocar un ataque de angina, por ejemplo, estrés físico o emocional.

Las cápsulas de liberación prolongada de ISORBID® AP están indicadas para la profilaxis sostenida contra los ataques de angina de pecho, incluyendo la presentación nocturna. ISORBID® AP no está indicado para el tratamiento de un ataque de angina.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Insuficiencia cardiaca congestiva aguda y crónica (incluso la asociada con infarto del miocardio). Con base a los conocimientos actuales ISORBID® sólo debería ser considerado como un coadyuvante de las modalidades terapéuticas más convencionales (glucósidos cardiacos y diuréticos); sin embargo, en los casos refractarios, puede ser utilizado como monofármaco o concomitantemente con otros vasodilatadores. ISORBID® es especialmente eficaz en los pacientes con presión telediastólica ventricular izquierda (PTDVI) elevada-insuficiencia retrógrada y gasto cardiaco normal o aproximadamente normal en quienes la congestión o el edema pulmonar es el problema primario. El uso de ISORBID® se recomienda especialmente cuando la causa de la insuficiencia cardiaca congestiva es secundaria a afección de las arterias coronarias, en cuyo caso su efecto antianginoso es de utilidad adicional.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología animal: ISORBID® es un vasodilatador de acción directa, relaja el músculo liso vascular. Cuando se administra por vía intravenosa a perros, el dinitrato de isosorbide disminuye la presión arterial sistólica y diastólica.

Después de la inyección en la arteria femoral, la resistencia vascular de las extremidades posteriores disminuye. En el corazón aislado de conejo, el flujo sanguíneo coronario aumenta secundariamente a la vasodilatación. Se encontró que el fármaco precursor fue un vasodilatador más potente que sus metabolitos mononitratos.

Además del músculo liso vascular, ISORBID® relaja el músculo liso bronquial, biliar, gastrointestinal, ureteral y uterino. Los nitratos son antagonistas fisiológicos de la norepinefrina, acetilcolina e histamina.

Farmacología clínica: El mecanismo exacto de acción de los nitratos en el alivio de la angina de pecho no se conoce por completo. Los nitratos parecen aliviar la angina de pecho clásica al reducir la demanda de oxígeno del miocardio, es decir, al disminuir la poscarga y precarga del corazón mediante la dilatación de los vasos de capacitancia venosos periféricos y en menor grado, de los vasos de resistencia arteriales. Los nitratos pueden causar una redistribución del flujo sanguíneo coronario a las áreas isquémicas, al dilatar selectivamente los grandes vasos coronarios y los vasos colaterales que pueden desarrollarse secundariamente a la isquemia miocárdica.

Después de la administración de dosis terapéuticas del fármaco, la tensión arterial sistémica generalmente disminuye; la frecuencia cardiaca permanece inalterada o experimenta un ligero aumento compensatorio. En ausencia de insuficiencia cardiaca, el gasto cardiaco aumenta en forma transitoria y luego disminuye. La resistencia vascular pulmonar y la presión pulmonar disminuyen.

Los efectos antianginosos de ISORBID® sublingual generalmente se presentan de 2 a 5 minutos después de su administración y persisten durante 1-2 horas. Los efectos hemodinámicos de las tabletas orales se observan de 20 a 60 minutos después de su administración y persisten durante 4-6 horas.

La formulación de acción prolongada libera al fármaco gradualmente en un periodo de 6 a 8 horas y provee 10 a 12 horas de efecto sostenido.

Farmacocinética: La absorción gastrointestinal de las tabletas de ISORBID® es rápida y completa. El fármaco experimenta un extenso efecto de primer paso con cierta variación de paciente a paciente. ISORBID® es metabolizado para formar dos mononitratos que subsecuentemente experimentan glucuronidación.

Menos del 1% de ISORBID® se fija a las proteínas plasmáticas. Se hizo una comparación de las concentraciones plasmáticas de ISORBID® y sus mononitratos después de la administración de tabletas sublinguales (2x5 mg) y orales (2x10 mg) a voluntarios. La presentación sublingual fue absorbida más rápidamente que la formulación oral, lo cual fue confirmado por las concentraciones pico más temprano del fármaco madre y los mononitratos. La vida media del fármaco madre fue de 0.2 y 0.5 horas para las tabletas sublinguales y orales, respectivamente. En lo que respecta al 2-mononitrato de isosorbida, la vida media de las tabletas sublinguales fue de 5.8 horas, mientras que la de las tabletas orales fue de 4.5 horas. Con la administración crónica, hay acumulación significativa del compuesto precursor en el plasma, probablemente como resultado de la saturación del proceso de biotransformación intrahepática.

Es un estudio cruzado en voluntarios, se comparó la biodisponibilidad de una tableta de liberación prolongada con 40 mg de ISORBID® (en dosis única) con la de una tableta oral de 20 mg de ISORBID® (2 dosis administradas con un intervalo de 6 horas entre sí). El primer régimen produjo concentraciones plasmáticas de dinitrato de isosorbide (DNIS), 2- mononitrato de isosorbide (2MNIS) y 5-mononitrato de isosorbide (5-mnis) que fluctuaron menos marcadamente que aquéllas observadas después de que la misma dosis fue administrada, en forma dividida, como tabletas orales de ISORBID®. Las concentraciones pico (Cmax) del fármaco madre se alcanzaron en 1.68 horas (tabletas de liberación prolongada) y 0.76 horas (tabletas orales). La Cmáx del 2MNIS se alcanzó en 3.16 horas (tabletas de liberación prolongada) y 1.17 horas (tabletas orales). La Cmáx del 5MNIS se alcanzó en 4.82 horas (tabletas de liberación prolongada) y 1.57 horas (tabletas orales). Todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

Un estudio similar comparó el perfil farmacocinético de la tableta de liberación prolongada con 40 mg de ISORBID® (dosis única) con el de la tableta oral de liberación inmediata con 20 mg de ISORBID® (2 dosis dadas con un intervalo de 6 horas entre sí). La biodisponibilidad relativa del DNIS pero no la del 2MNIS o 5MNIS-, fue significativamente menor después de la administración de las tabletas de liberación prolongada. Sin embargo, las diferencias en la Cmáx y en el área bajo la curva entre estas 2 formulaciones fueron pequeñas. La vida media del fármaco madre (DNIS) fue de 1.84 y 1.18 horas para las tabletas de liberación prolongada y para la tableta oral convencional, respectivamente. Para el 2MNIS, la vida media fue de 2.55 (tabletas de liberación prolongada) y 2.20 horas (tableta oral convencional), respectivamente. Para el 5MNIS, la vida media de la tableta de liberación prolongada fue de 6.01 horas, mientras que con la tableta oral convencional fue de 4.5 horas.

La fase de eliminación consecutiva a la administración de ISORBID®, tanto aguda como crónica, parece ser por lo menos biexponencial. Esencialmente, todo el fármaco es eliminado por los riñones, principalmente como glucurónido de isosorbide.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad o idiosincrasia a ISORBID® o compuestos relacionados.

Pacientes que estén bajo tratamiento con sildenafil (Viagra), ya que puede ocurrir choque por hipotensión extrema en el paciente al asociarse el sildenafilo con ISORBID®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Se ha demostrado que el dinitrato de isosorbide produce un aumento de embriotoxicidad relacionado con las dosis (aumento de los fetos momificados) en conejos tratados con dosis orales entre 35 y 150 veces mayores que la máxima dosis diaria humana recomendada.

No se han hecho estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ISORBID® sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

Uso durante la lactancia: No se sabe si ISORBID® es excretado en la leche materna. Como muchos fármacos son excretados en la leche materna, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o el uso de ISORBID®, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre y el riesgo potencial para el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

1. Puede presentarse vasodilatación cutánea, con bochornos.

2. La cefalea vascular es común y puede ser intensa y persistente. La cefalea generalmente es aliviada con analgésicos adecuados o con una reducción temporal de la dosis y tiende a desaparecer después de la primera o las dos primeras semanas de uso.

3. De vez en cuando pueden presentarse episodios transitorios de mareo y debilidad, así como otros signos de isquemia cerebral asociados con hipotensión ortostática. Algunos individuos pueden presentar sensibilidad notable a los efectos hipotensores de los nitratos, incluso a las dosis terapéuticas habituales. Pueden manifestarse respuestas severas como náuseas, vómito, debilidad, inquietud, palidez, sudoración y colapso. El síndrome generalmente será revertido por las medidas que facilitan el retorno venoso (por ejemplo, posición con cabeza baja o de Trendelenburg, respiración profunda, movimiento de las extremidades).

4. Ocasionalmente, pueden presentarse exantema medicamentoso y/o dermatitis exfoliativa.

5. Las náuseas y el vómito parecen ser comunes.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han hecho estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de este fármaco. Un estudio reproductivo modificado en dos camadas de ratas a las que se les administró en la alimentación nitrato de isosorbide en dosis de 25 y 100 mg/Kg/día no reveló efecto sobre la fertilidad o la gestación ni patología notable del crecimiento en los animales progenitores o en las crías que recibieron dicho medicamento en la alimentación, en comparación con las ratas que recibieron una dieta basal controlada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los nitratos pueden causar hipotensión como resultado de la vasodilatación periférica. El alcohol puede intensificar este efecto. Los pacientes a quienes se les prescriba ISORBID® deben ser advertidos al respecto. Los pacientes que reciban fármacos antihipertensivos, bloqueadores betaadrenérgicos, fenotiacinas, calcioantagonistas, neurolépticos, antidepresores tricíclicos en combinación con nitratos deben ser observados para determinar la posible presencia de efectos hipotensores aditivos. El uso simultáneo de ISORBID® con sildenafil (Viagra) puede ocasionar en el paciente hipotensión severa que puede llevar a cuadro de choque.

El uso simultáneo con dihidroergotamina (DHE) puede resultar en una potencialización del efecto hipertensivo de la DHE.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta el momento no se han descrito.

PRECAUCIONES GENERALES: Incluso con dosis pequeñas de ISORBID® puede presentarse una respuesta hipotensiva severa, especialmente con la postura de pie. La hipotensión inducida por los nitratos puede acompañarse de bradicardia paradójica e intensificación de la angina de pecho.

El fármaco debe emplearse con precaución en sujetos que puedan tener hipovolemia inducida por el tratamiento con diuréticos o en sujetos que tengan tensión arterial sistólica baja (por ejemplo, inferior a 90 mm Hg).

En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda o crónica, no debe permitirse que la presión de los capilares pulmonares disminuya a menos de 15 mm Hg o que la tensión arterial sistólica disminuya debajo del nivel fisiológico en los pacientes normotensos o hipertensos. La tensión arterial sistólica debe mantenerse en los pacientes con hipotensión preexistente entre 90-100 mm Hg.

No debe permitirse que la presión capilar pulmonar caiga por debajo de 15 mm Hg en pacientes que sufren de insuficiencia cardiaca aguda o crónica concomitante, ni tampoco es permisible que la tensión arterial sistólica se encuentre por debajo de su cifra fisiológica en pacientes normales e hipertensos. La tensión arterial sistólica debe conservarse entre 90-100 mm Hg en los pacientes con hipotensión preexistente.

Se ha reportado hipotensión ortostática sintomática pronunciada cuando se han utilizado bloqueadores de los canales del calcio en combinación con nitratos orgánicos. Podría ser necesario ajustar la dosis de una de las dos clases de fármacos.

El tratamiento con nitratos puede agravar la angina causada por cardiomiopatía hipertrófica. Puede presentarse tolerancia a este fármaco y tolerancia cruzada a otros nitratos.

La importancia del desarrollo de tolerancia al uso apropiado de ISORBID® en el tratamiento de pacientes con angina de pecho no ha sido determinada.

En los estudios clínicos en pacientes anginosos ha habido reportes de que, poco tiempo después de la descontinuación de los nitratos, los ataques de angina son provocados más fácilmente, así como efectos hemodinámicos de rebote.

Por lo tanto, es prudente descontinuar gradualmente la administración de dinitrato de isosorbide en los pacientes, en vez de interrumpir el fármaco bruscamente.

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de ISORBID® en niños.

Al igual que otros vasodilatadores, ISORBID® puede causar efectos secundarios en algunos pacientes particularmente sensibles, los cuales pueden aumentar la isquemia e incluso provocar extensión del daño miocárdico e insuficiencia cardiaca congestiva avanzada. Si se opta por utilizar nitratos orgánicos en el infarto incipiente, el paciente debe ser sometido a monitoreo hemodinámico y evaluación clínica frecuente debido a los efectos deletéreos potenciales de la hipotensión.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oral.

La dosis inicial no debe ser mayor de 5 mg, pues en ocasiones puede presentarse hipotensión severa.

Dosis: 5 a 30 mg por vía oral cuatro veces al día, de preferencia con el estómago vacío.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva: En la insuficiencia cardiaca congestiva aguda y crónica puede utilizarse la presentación oral o sublingual. La selección de ISORBID® oral o sublingual debe hacerse con base en la duración de acción, más que en la magnitud de la respuesta, pues ésta es la principal diferencia observada con estas presentaciones farmacéuticas.

Para obtener un efecto terapéutico completo, es importante que la dosis de la presentación sublingual y oral sea individualizada de acuerdo con las necesidades, la respuesta clínica y el monitoreo hemodinámico de cada paciente.

El tratamiento con ISORBID® debe iniciarse con la dosis eficaz mínima y debe ajustarse según sea necesario, con base en la función ventricular izquierda. En realidad, la dosis inicial depende de la evaluación de la severidad de la insuficiencia cardiaca. Para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, se prefiere la presentación sublingual de acción rápida de ISORBID® y debe administrarse primero para estabilizar los síntomas del paciente o para determinar la magnitud de la respuesta hemodinámica; luego, debe ser seguida por la presentación oral para tratamiento de sostén.

Las dosis recomendadas promedio para insuficiencia cardiaca congestiva aguda y crónica son las siguientes:

ISORBID® Tableta

Insuficiencia Cardiaca Congestiva Aguda:

Tableta oral: 10 a 40 mg cuatro veces al día o según sea necesario.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva Crónica:

Dosis de mantenimiento, tableta oral: 20 a 40 mg cuatro veces al día o según sea necesario.

ISORBID® Tableta sublingual: (Las tabletas se disuelven en 20 segundos) 5 a 10 mg por vía sublingual cada 2 a 3 horas para el tratamiento y la profilaxis de la angina aguda; ésta puede ser suplida por una dosis de 5 a 10 mg antes de las situaciones estresantes capaces de provocar un ataque de angina.

Las dosis recomendadas promedio para insuficiencia cardiaca congestiva aguda y crónica son las siguientes:

Insuficiencia Cardiaca Congestiva Aguda:

Tableta sublingual: 5 a 10 mg cada dos horas o según sea necesario.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva Crónica:

Dosis inicial tableta sublingual: 5 a 30 mg cada dos horas según sea necesario.

ISORBID AP® Cápsula de Liberación Prolongada:

Angina de Pecho Estable Crónica: La dosis usual de inicio para el tratamiento de la angina de pecho estable crónica es de 20 mg de ISORBID AP (cápsulas de liberación prolongada) dos a tres veces al día, con un intervalo libre de nitratos de al menos 12 hrs entre la última dosis del día y la dosis administrada a la mañana siguiente (ej. 8 hrs–18 hrs u 8 hrs–12 hrs–18 hrs).

En caso de que la respuesta al tratamiento no fuese suficiente la dosis podrá ser incrementada a 40 mg dos veces al día igualmente administrada en forma asimétrica de tal forma que se mantenga el intervalo libre de nitratos de 12 hrs (ej. 8 hrs–18 hrs).

Dosis de mantenimiento: Una vez que se ha alcanzado el efecto terapéutico deseado a través de la titulación, el régimen de dosis divididas puede ser reemplazado por la administración de una vez al día de 60 mg u 80 mg, manteniendo una dosificación equivalente a la de la titulación.

Aunque los pacientes experimentan una reducción en el número de episodios anginosos mientras toman ISORBID AP®, dichos episodios pueden todavía ocurrir bajo condiciones de estrés. En estos casos, el tratamiento debe suplirse con ISORBID® tableta sublingual.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Entre los síntomas de sobredosificación de nitratos pueden estar los siguientes: reducción inmediata de la presión arterial, cefalea persistente y pulsátil, vértigo, palpitaciones, trastornos visuales, piel enrojecida y sudorosa (que después se vuelve fría y cianótica), náuseas y vómito (posiblemente con cólico e incluso diarrea sanguinolenta), desmayo (especialmente en posición de pie), metahemoglobinemia con cianosis y anoxia, hiperapnea inicial, disnea y respiración lenta, pulso lento (dicrótico e intermitente), bloqueo cardiaco, aumento de la presión intracraneal con síntomas cerebrales de confusión y fiebre moderada, parálisis y coma, seguido por convulsiones clónicas y posiblemente muerte por colapso circulatorio.

No se sabe qué dosis del fármaco está asociada con síntomas de sobredosificación o qué dosis del fármaco sería potencialmente letal. Se encontró que la dosis letal media (DL50) oral de dinitrato de isosorbide en ratas fue aproximadamente de 1,100 mg/Kg de peso corporal. Estos experimentos en animales indican que para producir esos síntomas tóxicos en los humanos, se requeriría de una dosis aproximadamente 50 veces mayor que la dosis terapéutica habitual. No se sabe si el fármaco es dializable.

Tratamiento sugerido de la sobredosificación: Eliminación inmediata del material ingerido por lavado de estómago, si la ingestión fue reciente y el paciente se encuentra consciente. Manténgase al paciente recostado en posición contra shock y cómodamente abrigado. Los movimientos pasivos de las extremidades pueden ayudar al retorno venoso. Si es necesario, adminístrese oxígeno y respiración artificial. Si hay metahemoglobinemia, adminístrese azul de metileno (solución al 1%), 1 a 2 mg/Kg por vía intravenosa. La epinefrina es ineficaz en revertir los efectos hipotensores graves asociados con la sobredosis. La epinefrina y los compuestos relacionados están contraindicados en esta situación.

PRESENTACIONES:

ISORBID Tableta Sublingual: Caja con 40 tabletas de 5 mg.

ISORBID Tableta: Caja con 40 tabletas de 10 mg.

ISORBID AP: Caja con 40 cápsulas de 20 y 40 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

pharmacovigilance@lab-armstrong.com.mx

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán,

C.P. 04380 México, Coyoacán,

Ciudad de México, México.

Regs. Núms. 63024, 79395 y 63050 SSA IV

®Marca Registrada