FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 g contienen:

Isotretinoína 0.05 g

Excipiente, c.b.p. 100.00 g.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento del acné vulgar leve a moderado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: La isotretinoína se encuentra estructural y farmacológicamente relacionada con la vitamina A, la cual regula el crecimiento y la diferenciación epiteliales. Se cree que la isotretinoína aplicada tópicamente actúa de manera similar a su estereoisómero, la tretinoína, y:

• Estimula la mitosis en la epidermis.

• Reduce la cohesión intercelular en el estrato córneo.

• Combate la hiperqueratosis característica del acné vulgaris.

• Ayuda a la descamación, lo que previene la formación de lesiones.

• Interviene en el aumento de producción de células sebáceas epidérmicas menos cohesivas, lo que parece promover la expulsión inicial de los comedones y su subsecuente prevención.

La isotretinoína tiene acciones antiinflamatorias tópicas, las cuales son mediadas por la inhibición de la migración de leucocitos polimorfonucleares inducida por el leucotrieno B4. La isotretinoína aplicada tópicamente produjo inhibición significativa, mientras que la tretinoína tópica sólo produjo una inhibición débil; esto puede explicar el efecto reducido de rebote que se observa con la isotretinoína tópica en comparación con la tretinoína tópica.

Efectos farmacodinámicos: La acción farmacológica de la isotretinoína todavía no se ha aclarado completamente.

Tiene las siguientes acciones cuando se administra por vía sistémica:

• Suprime la actividad de las glándulas sebáceas.

• Reduce la producción de sebo.

• Previene o reduce la comedogénesis.

• Suprime el Propionibacterium acnes.

• Reduce la inflamación.

Los estudios en modelos animales han mostrado actividad similar cuando la isotretinoína se aplica tópicamente. Se ha demostrado que la isotretinoína tópica inhibe la producción de sebo en las orejas y en las glándulas de los flancos del hámster sirio. La aplicación de isotretinoína a las orejas durante 15 días produjo una reducción de 50% en el tamaño de las glándulas sebáceas, mientras que la aplicación a las glándulas de los flancos ocasionó una reducción de 40%. También se ha demostrado que la aplicación tópica de isotretinoína tiene un efecto en la diferenciación epidérmica en la piel del ratón “rhino”. Una característica predominante del tratamiento con isotretinoína fue la reducción en el tamaño de los utrículos (que contienen áreas de epitelio sensorial en las orejas) o de los quistes superficiales, lo que produjo folículos de aspecto normal, y esto se ha usado para cuantificar los efectos antiqueratinizantes de la isotretinoína.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la aplicación diaria de 20 g de gel de isotretinoína a 0.05% (equivalente a 10 mg de isotretinoína) en la cara, el pecho y la espalda en pacientes con acné durante 30 días, las concentraciones plasmáticas de isotretinoína no fueron cuantificables (< 20 ng/ml).

Distribución: La isotretinoína administrada por vía oral se une en más de 99.9% a las proteínas del plasma, principalmente la albúmina.

Metabolismo: Los estudios in vivo en seres humanos mostraron que los tres metabolitos principales, identificados en el plasma humano después de la administración por vía oral de isotretinoína, fueron 4-oxo-isotretinoína, ácido retinoico (tretinoína) y ácido 4-oxo-retinoico (4-oxo-tretinoína). Los estudios in vitro indicaron que todos estos metabolitos tenían actividad retinoide. Los estudios in vitro indican que las enzimas principalmente responsables del metabolismo de la isotretinoína son las isoenzimas del citocromo P-450 2C8, 2C9, 3A4 y 2B6. La isotretinoína y sus metabolitos se metabolizan además en conjugados y se excretan en la orina y las heces.

Eliminación: Después de la administración por vía oral de una dosis de 80 mg de 14C-isotretinoína, la radiactividad en la sangre disminuyó con una vida media de 90 horas. Finalmente, los metabolitos de isotretinoína y cualquier conjugado se eliminan en las heces y la orina en cantidades similares (un total de 65 a 83%).

CONTRAINDICACIONES: No se identificaron contraindicaciones. Sin embargo, no se recomienda su empleo en pacientes hipersensibles a los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA:

Fertilidad: No hay datos sobre el efecto de la isotretinoína tópica en la fertilidad de seres humanos, pero la isotretinoína en dosis terapéuticas por vía oral no afecta el número, la motilidad ni la morfología de los espermatozoides.

Embarazo: Los estudios realizados sobre un total de casi 1,600 mujeres expuestas a tretinoína tópica (un isómero de isotretinoína) a principios del embarazo no proporcionaron pruebas de la existencia de un mayor riesgo de anomalías congénitas, incluida la embriopatía por ácido retinoico o defectos estructurales importantes.

Durante el uso clínico de tretinoína tópica se ha informado un número pequeño de anomalías congénitas asociadas en forma temporaria con el fármaco. Si bien a partir de estos casos no se ha establecido un patrón de teratogenicidad definido ni una asociación causal, incluyen informes de una categoría de defecto del nacimiento raro, denominada holoprosencefalia (defectos asociados con desarrollo incompleto de la línea media del prosencéfalo).

No hay seguridad sobre la importancia de estos informes en términos de riesgo al feto, ya que estos efectos no han sido reproducidos.

Los retinoides administrados por vía oral han sido asociados con anomalías congénitas. Cuando se usan de acuerdo con la información para prescribir, la absorción sistémica de isotretinoína administrada por vía tópica es despreciable. Sin embargo, no se puede excluir el riesgo, ya que otros factores pueden contribuir a mayor exposición sistémica como:

• La cantidad usada.

• Integridad de la barrera cutánea.

• Uso concurrente con otros productos.

• Ingesta en la dieta o ingestión de suplementos que contienen vitamina A.

• Por lo tanto, no se recomienda el uso de isotretinoína tópica durante el embarazo ni en mujeres con capacidad de procrear que no estén usando como corresponda un método efectivo de anticoncepción.

No se necesitan precauciones anticonceptivas específicas para hombres que estén usando isotretinoína tópica.

Lactancia: La información sobre la excreción de isotretinoína aplicada por vía tópica en la leche humana es insuficiente.

No se puede excluir el riesgo para el recién nacido o niños pequeños.

Habrá que decidir si se interrumpe el amamantamiento o se suspende/abstiene de continuar con el tratamiento con isotretinoína, al tomar en cuenta el beneficio del amamantamiento para el hijo y el beneficio del tratamiento para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se usa la siguiente norma para la clasificación de la frecuencia de una reacción adversa, basada en los lineamientos de CIOMS:

Muy frecuente: ³ 1/10.

Frecuente: ³ 1/100 a < 1/10.

Poco frecuente: ³ 1/1,000 a < 1/100.

Raro: ³ 1/10,000 a < 1/1,000.

Muy raro: < 1/10,000.

Desconocido*: (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)

Datos de ensayos clínicos:

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy común: eritema en el sitio de aplicación, exfoliación cutánea, dolor en la piel, prurito en el sitio de aplicación, sensibilidad cutánea, sensación de ardor en la piel, escozor en el sitio de aplicación, piel seca.

Datos posteriores a la comercialización:

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raros: hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, reacción de fotosensibilidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis/mutagénesis: En un estudio sobre carcinogenicidad en ratas Fischer 344, a las que se les administró isotretinoína por vía oral en cantidades de hasta 32 mg/kg/día, hubo un aumento de la incidencia de feocromocitomas relacionado con los controles en ambos sexos de 32 mg/kg/día y en machos de 8 mg/kg/día. Dada la alta tasa de casos espontáneos de feocromocitoma en ratas Fischer 344, la relevancia de este tumor es incierta para los seres humanos.

Los estudios en ratones desnudos sugieren que la exposición dérmica concurrente a la isotretinoína a niveles de dosis de hasta 500 mg/kg/día puede aumentar el potencial tumorigénico de la radiación UV. No está clara la significancia de estos estudios para los seres humanos.

El potencial mutagénico de la isotretinoína se evaluó en el ensayo Ames con y sin activación metabólica S9 y en células pulmonares de hámster chino para detectar aberraciones de cromosomas, siendo negativos ambos.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad: No se observaron efectos adversos en la función de las gónadas, la fertilidad, la tasa de concepción, la gestación o el alumbramiento de ratas a niveles de dosis orales de isotretinoína de hasta 32 mg/kg/día.

En perros, se observó una atrofia testicular después de aproximadamente 30 semanas de dosis de isotretinoína a niveles de 20 o 60 mg/kg/día. Sin embargo, en estudios de hombres que recibieron isotretinoína por vía oral, no se observaron efectos significativos en los parámetros de semen.

Embarazo: Los estudios de reproducción realizados en conejas con gel de isotretinoína aplicado en forma tópica hasta 60 veces la dosis humana no reveló daño al feto.

La aplicación tópica de dosis altas de tretinoína (un isómero de isotretinoína) induce toxicidad materna, lo que limita la dosis máxima a un nivel potencialmente inferior al asociado con alteraciones embrionarias y fetales por otras vías de administración.

En un estudio dosis tópicas de una solución de etanol a 0.1%, administradas a ratas Wistar a lo largo de los días 6 a 16 de gestación (gestational days, GD) no fueron toleradas a 10 mg/kg/día, y causaron toxicidad materna local y sistémica grave. Las crías de ratas hembras que recibieron 5 mg/kg pesaron significativamente menos que las crías de las ratas control. La toxicidad materna (menor ganancia de peso y consumo de alimento) fue evidente también a dosis de 2.5 mg/kg/día o más. A esta dosis se observó un aumento significativo en la ocurrencia de costillas supernumerarias, un resultado que se consideró inespecífico o mediado por la madre.

La administración tópica de tretinoína a una dosis de 10.5 mg/kg/día durante 3 días a la piel intacta de cobayos en los GD 7, 8 y 9 resultó en eritema y/o hiperplasia epidémica en el sitio de aplicación, pero no causó una respuesta teratogénica significativa.

La administración tópica de 5 g de ungüento de tretinoína al 0.05% (correspondiente a una dosis de 10 mg/kg, aproximadamente) a los lomos rasurados de ratas preñadas en el día de gestación 12 resultó en algunos patrones de anomalías específicas de retinoides (húmero corto 9%, radio torcido 6%, costillas onduladas 80%). Esta dosis fue aproximadamente 100 veces la esperada en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se debe evitar la aplicación concomitante de agentes oxidantes, como peróxido de benzoílo, porque pueden reducir la eficacia de la isotretinoína tópica. Si se requiere de una terapia de combinación, los productos deben aplicarse a diferentes horas del día (por ejemplo, uno en la mañana y el otro en la noche).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Debido a la mínima absorción de la isotretinoína tópica, no existen reportes de alteraciones de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: La isotretinoína se debe usar con precaución en pacientes con un historial de reacciones locales de tolerabilidad o de fotoalergia.

Usar con precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de cáncer de piel.

Se debe evitar el contacto con la boca, los ojos, las membranas mucosas y con piel excoriada o eccematosa.

Se debe tener cuidado de no permitir que el medicamento se acumule en áreas de pliegues cutáneos o en los pliegues nasolabiales.

Debido a la naturaleza irritante de la isotretinoína, se debe tener cuidado al aplicarla en áreas sensibles de la piel, como el cuello, o en pacientes con rosácea o dermatitis perioral concomitantes.

La terapia concomitante tópica del acné se debe usar con precaución, porque puede ocurrir un efecto irritante acumulativo. Si se produjera una irritación o dermatitis, reduzca la frecuencia de aplicación o interrumpa el tratamiento temporalmente y reanúdelo cuando la irritación haya cedido. El tratamiento se debe descontinuar si la irritación persiste.

Sensibilidad a la luz solar: Puesto que la isotretinoína puede causar una sensibilidad aumentada a la luz solar, no se deben usar lámparas solares y se debe evitar o minimizar la exposición deliberada o prolongada a la luz solar. Cuando no se pueda evitar la exposición a la luz solar intensa, se debe aconsejar a los pacientes que usen un producto con filtro solar y ropa protectora.

Si un paciente tiene quemaduras de sol, debe resolverse esto antes de usar isotretinoína.

Capacidad de llevar a cabo tareas que requieran de juicio o habilidades motoras o cognitivas.

Puesto que la absorción percutánea de isotretinoína de preparados tópicos es insignificante, no se esperan efectos perjudiciales en dichas actividades provenientes del perfil de reacciones adversas de la isotretinoína tópica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos y adolescentes: La isotretinoína se debe aplicar con moderación en el área afectada una o dos veces al día, preferentemente después de lavar y secar la piel.

Se deben lavar las manos después de cada aplicación.

Pueden ser necesarias de 6 a 8 semanas de tratamiento antes de que sea visible un efecto terapéutico.

Se debe advertir a los pacientes que una aplicación excesiva no mejorará la eficacia, sino que puede aumentar el riesgo de irritación cutánea.

Si se presentara una irritación excesiva, (enrojecimiento, descamación o incomodidad), los pacientes deben reducir la frecuencia de aplicación o interrumpir el tratamiento temporalmente. La frecuencia normal de aplicación se debe reanudar cuando la irritación ceda. El tratamiento se debe descontinuar si la irritación persiste.

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la isotretinoína en niños antes de la pubertad; por lo tanto, no se recomienda la isotretinoína para su uso en esta población.

Personas mayores: No hay recomendaciones específicas para el uso en personas mayores.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. No se espera que la insuficiencia renal ocasione una exposición sistémica a la isotretinoína que sea de significancia clínica. Esto es debido a que la absorción percutánea de isotretinoína después de una aplicación tópica es insignificante.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis. No se espera que la insuficiencia hepática ocasione una exposición sistémica a la isotretinoína que sea de significancia clínica. Esto es debido a que la absorción percutánea de isotretinoína después de una aplicación tópica es insignificante.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos: La ingestión por vía oral de un tubo de 30 g de isotretinoína tópica ocasionaría una exposición menor que la lograda con la dosis recomendada de isotretinoína oral. Consecuentemente, la aparición teórica de síntomas de sobredosis (por ejemplo, hipervitaminosis A) es sumamente improbable.

La formulación de gel contiene más de 95% de etanol. Se debe considerar la absorción sistémica del mismo en caso de una ingestión por vía oral.

Tratamiento: El manejo subsecuente debe ser según indicaciones clínicas o según recomendaciones del centro nacional de toxicología, donde se encuentre disponible.

PRESENTACIONES: Cajas con tubos con 30 o 50 g.

RECOMENDACIÓN SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos

Hecho en México por:

Stiefel Mexicana, S. A. de C. V.

Según fórmula y bajo licencia de:

Stiefel Laboratories, Inc., E.U.A.

Registro Núm. 256M95, SSA