FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Pemetrexed disódico 2.5 hidrato equivalente a 100 mg o 500 mg de Pemetrexed
Excipiente cbp 1 frasco ámpula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Mesotelioma pleural maligno: Cáncer pulmonar de células no pequeñas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Pemetrexed es únicamente para administración intravenosa.

Distribucion: El Pemetrexed tiene un volumen de distribución en estado estable de 16.1 litros.

Los estudios in vitro indican que el Pemetrexed se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 81%. La unión no se ve afectada por el grado de insuficiencia renal.

Metabolismo: Pemetrexed tiene un metabolismo hepático limitado.

Eliminación: El Pemetrexed se elimina principalmente en la orina, recuperándose sin cambios del 70 al 90% de la dosis dentro de las primeras 24 horas posteriores a su administración. La depuración plasmática total del Pemetrexed es de 92 ml/min y su vida media de eliminación es de 3.5 horas en pacientes con función renal normal.

Farmacodinamia: Los estudios in vitro han mostrado que el Pemetrexed se comporta como un antifolato de múltiples blancos mediante la inhibición de timidilato sintetasa (TS), dihidrofolato reductasa (DHFR), y glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas claves dependientes del folato para la biosíntesis de novo de los nucleótidos timidina y purina. El Pemetrexed es transportado hacia las células tanto por los sistemas de transporte del transportador de folato reducido como de la proteína de unión a folato asociada a la membrana. Una vez dentro de la célula, el Pemetrexed es rápida y eficientemente convertido a formas poliglutamato por la enzima folil poliglutamato sintetasa.

Las formas poliglutamato son retenidas en las células y son aun inhibidoras más potentes de la TS y de la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor grado, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen una mayor vida media intracelular, lo que da como resultado una acción prolongada del fármaco en las células malignas.

Los estudios con la línea celular de mesotelioma MST0-211H revelaron efectos sinérgicos cuando se combinó el Pemetrexed con el cisplatino.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad severa al Pemetrexed o a cualquiera de los demás excipientes que componen su fórmula, embarazo, lactancia, alteraciones en la función renal, pacientes con depresión de médula ósea.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Debe evitarse el uso de Pemetrexed en mujeres embarazadas debido al riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales de experimentación han mostrado toxicidad reproductora, por ejemplo, defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo peri y postnatal.

La administración de Pemetrexed en ratas hembra preñadas dio como resultado una disminución del peso del feto, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar hendido.

Uso durante la lactancia: No se conoce si Pemetrexed se excreta en la leche humana. Por lo tanto, se recomienda que se suspenda la lactancia durante el tratamiento con Pemetrexed.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de los estudios clínicos:

Pemetrexed como agente único después de quimioterapia previa (cáncer de pulmón de células no pequeñas):

La tabla 1 proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos adversos que fueron reportados en más del 5% de 265 pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir Pemetrexed como agente único con suplementación de ácido fólico y vitamina B12, y de 276 pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir docetaxel como agente único. Todos los pacientes tenían un diagnóstico de cáncer pulmonar de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado y recibieron quimioterapia previa.

Tabla 1

* Remítase a los criterios CTC del National Cancer lnstitute (versión 2) para valores de laboratorio para cada grado de toxicidad.

** De acuerdo con los criterios CTC del NCI (versión 2.0) la alopecia sólo debe ser reportada como grado 1 o 2.

Muy frecuente ≥ 10%; frecuente > 5% y < 10% (para los fines de esta tabla, se utilizó un límite del 5% a fin de incluir todos los eventos en donde la persona que reportó la información consideró que existía una posible relación con Pemetrexed).

Las toxicidades clínicamente relevantes según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC), que fueron reportadas en más del 1% y menos del 5% (frecuentes) en los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir Pemetrexed, incluyeron: neuropatía sensorial, neuropatía motora, dolor abdominal, incremento de creatinina, neutropenia febril, infección sin neutropenia, reacción alérgica/hipersensibilidad y eritema multiforme.

La toxicidad clínicamente relevante según los CTC, que fue reportada en menos del 1% (poco frecuente) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir Pemetrexed, incluyó arritmia supraventricular.

Las toxicidades de laboratorio clinicamente relevantes de grado 3 y grado 4 fueron similares entre los resultados integrados de la fase 2 obtenidos de los tres estudios realizados con Pemetrexed como agente único (n = 164) y del estudio de fase 3 realizado con Pemetrexed como agente único descrito anteriormente, con la excepción de neutropenia (12.8% vs. 5.3% respectivamente y la elevación de transaminasa de alanina (15.2% vs. 1.9%, respectivamente). Estas variaciones se debieron probablemente a las diferencias en la población de pacientes ya que los estudios de fase 2 inclulyeron tanto a pacientes que no habían recibido quimioterapia previa como a pacientes con cáncer de mama que habían recibido anteriormente múltiples tratamientos con metastasis hepáticas preexistentes y/o pruebas anormales basales de función hepátiaca.

Pemetrexed en combinación con cisplatino (cáncer de pulmón de células no pequeñas): La tabla 2 proporciona la frecuencia y severidad de los efectos adversos considerados como posiblemente relacionados con el medicamento en estudios que se han reportado en más del 5% de los 839 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, quienes fueron asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y Pemetrexed, y de 830 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron el medicamento en estudio como tratamiento inicial para cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico y todos los pacientes en ambos brazos de tratamiento fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.

Tabla 2.

* Remítase a los criterios CTC del National Cancer lnstitute (versión 2.0) para cada grado de toxicidad.

** De acuerdo con los criterios CTC del NCI (versión 2.0) alopecia y disgeusia sólo deben ser reportados como grado 1 o 2.

Muy frecuente ≥ 10%; frecuente > 5% y < 10% (para los fines de esta tabla, se utilizó un límite del 5% a fin de incluir todos los eventos en donde la persona que reportó la información consideró que existía una posible relación con Pemetrexed y cisplatino).

Las toxicidades clínicamente relevantes que fueron reportadas en más del 1% y menos del 5% (frecuentes) en los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y Pemetrexed, incluyeron: incremento de AL T (TGP), incremento de AST (TGO), infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución de la depuración de creatinina.

La toxicidad clínicamente relevante que fue reportada en menos del 1% (poco frecuente) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y Pemetrexed incluyó: incremento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.

Pemetrexed como agente único inmediatamente después de la quimioterapia inicial: La tabla 3 proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos adversos que fueron reportados como posiblemente relacionados con el medicamento en estudio en más del 5% de 441 pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir Pemetrexed como agente único y 222 pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir placebo. Todos los pacientes tenían un diagnóstico de cáncer pulmonar de células no pequeñas estadios 3B y 4, y habían recibido quimioterapia previa basada en platino. Los pacientes de ambos grupos habían sido suplementos completamente con ácido fólico y vitamina B12.

Tabla 3.

* Remitase a los criterios CTC del National Cancer lnstitute (versión 3.0) para cada grado de toxicidad.

Muy frecuente ≥ 10%; frecuente> 5% y < 10% (para los fines de esta tabla, se utilizó un límite del 5% a fin de incluir todos los eventos en donde la persona que reportó la información consideró que existía una posible relación con Pemetrexed).

Las toxicidades clínicamente relevantes de cualquier grado según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC), que fueron reportadas en más del 1% y menos del 5% (frecuentes) en los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir Pemetrexed, incluyeron disminución de plaquetas, disminución de depuración de creatinina, constipación, edema, alopecia, incremento de creatinina, prurito/comezón, fiebre (en ausencia de neutropenia), enfermedad de la superficie ocular (incluyendo conjuntivitis), incremento de la lacrimación, y disminución de la tasa de filtración glomerular.

La toxicidad clínicamente relevante según los CTC, que fue reportada en menos del 1% (poco frecuente) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir Pemetrexed, incluyó neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, neuropatía motora, eritema multiforme, insuficiencia renal y arritmia supraventricular.

Pemetrexed como agente único en cáncer de pulmón de células no pequeñas inmediatamente después de la quimioterapia inicial (incluyendo terapia de mantenimiento con Pemetrexed): La tabla 4 siguiente proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos adversos que fueron reportados como posiblemente relacionados con el medicamento en estudio, en más del 5% de 800 pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir terapia de mantenimiento con Pemetrexed y 402 pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir placebo. Todos los pacientes tenían un diagnóstico de cáncer pulmonar de células no pequeñas estad íos 3B y 4, y habían recibido la terapia de mantenimiento en estudio (Pemetrexed) inmediatamente después de 4 ciclos de quimioterapia previa basada en platino. Los pacientes de ambos grupos habían sido suplementados completamente con ácido fólico y vitamina B12.

Tabla 4.

* Remitase a los criterios CTC del National Cancer Institute (versión 3.0) para cada grado de toxicidad.

** La tabla de eventos adversos integrados combina los resultados del mantenimiento con Pemetrexed (N = 663) y de los estudios de continuación de mantenimiento ( N= 539).

*** Ninguno de los eventos adversos que se mencionan arriba fue de grado V.

Muy Frecuente ≥ 10%; Frecuente > 5% y < 10% (para los fines de esta tabla, se utilizó un límite del 5% a fin de incluir todos los eventos en donde la persona que reportó la información consideró que existía una posible relación con Pemetrexed. La única excepción fueron los leucocitos los cuales fueron retenidos para presentar un perfil hematológico más completo).

Las toxicidades clínicamente relevantes de cualquier grado según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC), que fueron reportadas en más del 1% y menos del 5% (frecuentes) en los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir Pemetrexed, incluyeron edema, diarrea, infección, disminución de plaquetas, constipación, fiebre (en ausencia de neutropenia), incremento de creatinina, incremento de la lacrimación, alopecia, prurito/comezón, disminución de la depuración de creatinina, disminución de la tasa de filtración glomerular, mareo, enfermedad de la superficie ocular (incluyendo conjuntivitis), neutropenia febril y neuropatía motora.

La toxicidad clínicamente relevante según los CTC, que fue reportada en menos de 1% (poco frecuente) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir Pemetrexed, incluyó insuficiencia renal, reacción alérgica/hipersensibilidad, eritema multiforme, embolismo pulmonar, y arritmia supraventricular.

Pemetrexed en combinación con cisplatino (mesotelioma pleural maligno): La tabla 5 proporciona la frecuencia y severidad de los efectos adversos que fueron reportados en más del 5% de 168 pacientes con mesotelioma, quienes fueron asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y Pemetrexed, y de 163 pacientes con mesotelioma, asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino como agente único. En ambos brazos de tratamiento, estos pacientes vírgenes a la quimioterapia fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.

Tabla 5.

* Remítase a los criterios CTC del National Cancer lnstitute (versión 2) para cada grado de toxicidad excepto para el término "disminución" de la depuración de creatinina** el cual deriva del término CTC "Renal/genitourinario-otros".

*** De acuerdo con los criterios CTC del NCI (versión 2.0) alopecia y alteraciones del gusto solo deben ser reportados como grado 1 o 2.

Muy frecuente ≥ 10%; frecuente > 5% y< 10% (para los fines de esta tabla, se utilizó un limite del 5% a fin de incluir todos los eventos en donde la persona que reportó la información consideró que existía una posible relación con Pemetrexed y cisplatino).

Las toxicidades clínicamente relevantes que se reportaron en más del 1% y menos del 5% (frecuente) de los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y Pemetrexed fueron las siguientes: incremento de AST, ALT y GGT (gammaglutamil transferasa) infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, dolor torácico, pirexia y urticaria.

Las toxicidades clínicamente relevantes que se reportaron en menos del 1 % (poco frecuentes) de los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y Pemetrexed incluyeron arritmia y neuropatía motora.

Datos adicionales de los estudios clínicos: En estudios clínicos, se presentó sepsis, en algunos casos fatal, en aproximadamente 1% de los pacientes.

Casos de esofagitis se han reportado con muy poca frecuencia en estudios clínicos con Pemetrexed.

Datos posteriores a la comercialización:

sangre y sistema linfático: Se han reportado casos raros de anemia hemolítica mediada por inmunidad en pacientes tratados con Pemetrexed.

Gastrointestinal: Aunque raros, se han reportado casos de colitis en pacientes tratados con Pemetrexed.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Se han reportado casos raros de edema en pacientes tratados con Pemetrexed.

Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimientos: Aunque raros, se han reportado casos de toxicidad por radiación en pacientes que habían recibido previamente radioterapia.

Respiratorio: Aunque raros, se han reportado casos de neumonitis intersticial en pacientes tratados con Pemetrexed.

Piel: Se han reportado casos raros de condiciones bulosas incluyendo síndrome de Stevens Johnson y necrólisis tóxica epidérmica, la cual en algunos casos fue fatal.

Raros = < 0.1% de los pacientes tratados con Pemetrexed.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de Pemetrexed.

Mutagénesis: Pemetrexed fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratón pero fue negativo en la prueba de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino.

No fue mutagénico en la prueba de Ames.

Fertildad en hombres y mujeres: Las mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed. El pemetrexed puede ser genotóxico. Se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después, y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo.

Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento.

La administración de Pemetrexed a ratones macho resultó en toxicidad reproductora caracterizada por disminución de la fertilidad, hipospermia y atrofia testicular.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Pemetrexed se elimina principalmente sin cambios por vía renal como resultado de la filtración glomerular y la secreción tubular. Estudios in vitro indican que Pemetrexed es secretado activamente por el transportador 3 de aniones orgánicos La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporinas) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente.

Los resultados de los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos predicen que el Pemetrexed no causaría interacciones clínicamente significativas con medicamentos metabolizados por las enzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.

La farmacocinética de Pemetrexed no es influenciada por la suplementación con ácido fólico oral o de vitamina B12 intramuscular ni por la administración concomitante de cisplatino. La depuración total de platino no se afecta con la administración de Pemetrexed.

Si bien se pueden administrar agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en dosis moderadas con Pemetrexed en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina ≥ 80 ml/min), se deberá tener precaución cuando se administren AINEs en forma concomitante con Pemetrexed en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina de 45 a 79 ml/min).

Es recomendable que los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada eviten el uso concomitante de AINEs con vidas medias de eliminación cortas por un periodo de 2 días antes, el día de, y 2 días después de la administración de Pemetrexed.

En ausencia de datos con respecto a las interacciones potenciales entre Pemetrexed y AINEs con vida media de eliminación más prolongada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, todos los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada que toman esos AINEs deberán interrumpir su administración durante por lo menos 5 días antes, el día de, y 2 días después de la administración de Pemetrexed. Si se requiere la administración concomitante de un AINE, los pacientes deberán ser vigilados cuidadosamente para determinar la presencia de toxicidad, especialmente mielosupresión y toxicidad gastrointestinal.

Interacciones comunes a todos los citotóxicos: Debido al aumento del riesgo de padecer trombosis, en pacientes con cáncer, es frecuente el empleo de tratamiento anticoagulante. La elevada variabilidad intraindividual del estado de la coagulación durante las enfermedades y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica, requiere un aumento de la frecuencia de control del INR (Cociente Normalizado Internacional) si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales.

Uso concomitante contraindicado: Vacuna de la fiebre amarilla riesgo de padecer la enfermedad generalizada.

Uso concomitante no recomendado: Vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la fiebre amarilla, cuyo uso concomitante está contraindicado): riesgo de padecer la enfermedad sistémica, posiblemente fatal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están immunodeprimidos por la enfermedad subyacente. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomielitis).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se recomienda que los pacientes que reciban Pemetrexed sean vigilados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo diferencial y recuento de plaquetas. Las pruebas de química sanguínea deberán realizarse en forma periódica para evaluar la función renal y hepática.

La cuenta absoluta de neutrófilos deberá ser ≥ 1,500 células/mm3, y la cuenta plaquetaria ≥ 100,000 células/mm3, antes de comenzar un nuevo ciclo de tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Supresión de la médula ósea: Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea, manifestada por neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosupresión usualmente es la toxicidad que limita la dosis (ver Dosis y vía de administración).

En el estudio clínico de registro de fase III de mesotelioma, se reportó en general una menor toxicidad y una reducción en las toxicidades hematológicas y no hematológicas de grado ¾ como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grado ¾ cuando se administraron ácido fólico y vitamina B12 antes del tratamiento. Por lo tanto, se debe indicar a los pacientes tratados con Pemetrexed que se administren ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento (ver Dosis y vía de administración).

Disminucion de la funcion renal: Pemetrexed se elimina principalmente sin cambio por excreción renal. Hay experiencia clínica limitada en pacientes con depuración de creatinina por abajo de 45 ml/min. Por lo tanto, los pacientes no deberán recibir Pemetrexed si la depuración de creatinina es < 45 ml/min (ver Dosis y vía de administración).

El efecto del líquido en el tercer espacio, como derrame pleural o ascitis sobre el Pemetrexed no está definido del todo. Un estudio de fase 2 de Pemetrexed en 31 pacientes con tumores sólidos y con líquido estable en el tercer espacio no demostró diferencias en las concentraciones plasmáticas normalizadas con la dosis ni en la depuración en comparación con pacientes sin colecciones líquidas en el tercer espacio. Por lo tanto, el drenaje de las colecciones líquidas en el tercer espacio antes del tratamiento con Pemetrexed debe ser considerado, pero puede no ser necesario.

Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes y/o después de recibir el tratamiento.

Durante los ensayos clínicos con Pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontecimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico.

La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían factores de riesgo cardiovascular previos.

El estado de inmunodepresión es habitual en los pacientes oncológicos. Por tanto, no se recomien el uso concomitante de vacunas con microorganismos vivos atenuados.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Pemetrexed deberá ser administrado bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos.

Pemetrexed se debe administrar sólo por vía intravenosa.

Diluyente recomendado solución de cloruro de sodio al 0.9% (9 mg/ml).

Mesotelioma pleural maligno:

Uso combinado con cisplatino:

Adultos: La dosis recomendada de Pemetrexed es de 500 mg/m2 administrada como una infusión intravenosa durante 10 minutos en el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 administrada durante 2 horas aproximadamente 30 minutos después de finalizada la administración de Pemetrexed en el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deberán ser adecuadamente hidratados antes y/o después de recibir cisplatino.

Cáncer pulmonar de células no pequeñas:

Uso como agente único: La dosis recomendada de Pemetrexed es de 500 mg/m2 administrada como infusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.

Uso combinado con cisplatino:

Adultos: La dosis recomendada de Pemetrexed es de 500 mg/m2 administrada como una infusión, intravenosa durante 10 minutos en el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 administrada aproximadamente 30 minutos después de finalizada la administración de Pemetrexed en el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deberán ser adecuadamente hidratados antes y/o después de recibir cisplatino.

Régimen de premedicación:

Corticoesteroides: Se ha reportado erupción cutánea en los pacientes no tratados previamente con un corticoesteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o un equivalente) reduce la incidencia y la severidad de la reacción cutánea. En los estudios clínicos se administraron 4 mg de dexametasona por vía oral dos veces diarias el día previo, el día de la administración y el día posterior a la administración de Pemetrexed.

Suplementación con vitaminas: Para reducir la toxicidad, se debe indicar a los pacientes tratados con Pemetrexed que diariamente tomen una dosis baja por vía oral de ácido fól ico o de un complejo multivitamínico con ácido fólico. Durante el periodo de 7 días precedentes a la primera dosis de Pemetrexed se deberán tomar por lo menos 5 dosis de ácido fólico, y la administración deberá continuar durante la totalidad del tratamiento y durante los 21 días posteriores a la última dosis de Pemetrexed. Los pacientes deben recibir también una (1) inyección por vía intramuscular de vitamina B12 durante la semana precedente a la primera dosis de Pemetrexed y cada 3 ciclos a partir de ese momento. Las inyecciones subsiguientes de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día que Pemetrexed. En los estudios clínicos, la dosis de ácido fólico estudiado varió de 350 a 1,000 mcg, y la dosis de vitamina B12 recibida fue de 1,000 mcg. La dosis más frecuentemente utilizada de ácido fólico por vía oral fue de 400 mcg.

Se recomienda que los pacientes que reciban Pemetrexed sean vigilados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo diferencial y recuento de plaquetas. Las pruebas de química sanguínea deberán realizarse en forma periódica para evaluar la función renal y hepática.

La cuenta absoluta de neutrófilos deberá ser ≥ 1,500 células/mm3, y la cuenta plaquetaria ≥ 100,000 células/mm3, antes de comenzar un nuevo ciclo de tratamiento.

Recomendaciones para reducción de la dosis: Los ajustes de la dosis al inicio de un ciclo subsiguiente deberán basarse en los recuentos del nadir hematológico o en la toxicidad máxima no hematológica del ciclo de tratamiento anterior. El tratamiento puede ser retrasado para permitir un tiempo suficiente para la recuperación. Al recuperarse, los pacientes deberán ser tratados nuevamente utilizando las recomendaciones que se presentan en las tablas 6 a 8, las cuales son aplicables para Pemetrexed utilizado como agente único o en combinación con cisplatino.

Tabla 6. Modificación de la dosis de pemetrexed (como agente único o en combinación) y cisplatino. Toxicidades hematológica

ª Este criterio cubre la versión 2.0 de la definición de criterios comunes de toxicidad (CTC) del National Cancer lnstitute (NCI, 1998) de sangrado de grado ≥ 2 CTC.

Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas (excluyendo neurotoxicidad) ≥ grado 3 se deberá suspender el tratamiento hasta la resolución a un valor inferior o identico al que tenía el paciente antes del tratamiento. El tratamiento deberá ser reanudado de acuerdo con los lineamientos de la tabla 7.

Tabla 7. Modificación de la dosis de pemetrexed (como agente único o en combinación) y cisplatino. Toxicidades no hematológicasa,b

ª Criterios comunes de toxicidad (CTC) del NCI.

b Excluyendo neurotoxicidad.

En el caso de neurotoxicidad, los ajustes de dosis recomendados para Pemetrexed y cisplatino se describen en la tabla 8. Los pacientes deberán interrumpir el tratamiento si experimentan neurotoxicidad de grado 3 o 4.

Tabla 8. Modificación de la dosis de pemetrexed (como agente único o en combinación) y cisplatino. Neurotoxicidad

El tratamiento con Pemetrexed deberá ser interrumpido si el paciente experimenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3 o 4 después de 2 reducciones de la dosis o de inmediato si se observa neurotoxicidad de grado 3 o 4.

Pacientes ancianos: En los estudios clínicos no hubo evidencia de que los pacientes de 65 años de edad o mayores tengan un mayor riesgo de eventos adversos en comparación con pacientes menores de 65 años. No se requieren otras reducciones de las dosis diferentes a las recomendadas para todos los pacientes.

Niños: No se recomienda el uso de Pemetrexed en niños debido a que no se ha establecido su seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal: En estudios clínicos, los pacientes con depuración de creatinina ≥ 45 ml/min no requirieron ajustes de las dosis diferentes de las recomendadas para todos los pacientes. Debido a que la cantidad de pacientes tratados con depuración de creatinina inferior a 45 ml/min fue escasa, no se pueden hacer recomendaciones posológicas para ese grupo de pacientes. Por consiguiente, Pemetrexed no deberá ser administrado a pacientes cuya depuración de creatinina sea < 45 ml/min (utilizando la fórmula estándar de Cockcroft y Gault de GFR determinada mediante el método de depuración plasmática de Te 99m-DPTA).

Pacientes con insuficiencia hepática: Pemetrexed no se metaboliza extensamente en el hígado. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática con bilirrubina > 1.5 veces por arriba del límite superior normal, o transaminasas > 3 veces por arriba del límite superior normal (sin metástasis hepáticas) o > de 5 veces el límite superior normal (con metástasis hepáticas presentes), no se han estudiado en forma específica.

Preparación para la administración de la infusión por vía intravensa: Pemetrexed sólo deberá ser reconstituida y diluida con una solución de cloruro de sodio al 0.9% sin conservadores. Pemetrexed es físicamente incompatible con solución Ringer lactado y solución de Ringer. La administración concomitante de Pemetrexed con otros medicamentos y diluyentes no ha sido estudiada y, por lo consiguiente, no se recomienda.

1. Utilice una técnica aséptica apropiada durante la reconstitución y posterior dilución de Pemetrexed para la administración de la infusión por vía intravenosa.

2. Calcule la dosis y la cantidad de frascos de Pemetrexed necesarios. Cada frasco contiene 100 mg y/o 500 mg de Pemetrexed. El frasco contiene un pequeño exceso de Pemetrexed para facilitar la administración de la cantidad indicada en la dosificación.

PEMETREXED 100 mg: Antes de su administración, reconstituya el vial de 100 mg con 4 mi de solución de cloruro de sodio al 0.9% (sin conservadores) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de Pemetrexed. Gire suavemente cada frasco hasta la disolución completa del polvo. Se requiere otra dilución posterior.

o

PEMETREXED 500 mg: Antes de su administración, reconstituya el vial de 500 mg con 20 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% (sin conservadores) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de Pemetrexed. Gire suavemente cada frasco hasta la disolución completa del polvo. Se requiere otra dilución posterior.

3. El volumen apropiado de la solución reconstituida de Pemetrexed deberá ser diluido aún más hasta completar 100 mi con solución de cloruro de sodio al 0.9% (sin conservadores) y administrado como infusión intravenosa en un lapso de 10 minutos.

4. Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas y decoloración.

5. Ya que Pemetrexed y el diluyente recomendado no contienen conservadores antimicrobianos, la solución reconstituida y la de infusión deberán ser utilizadas inmediatamente. Se demostró una estabilidad química y física de la solución reconstituida y de la solución para infusión Pemetrexed de 24 horas luego de su reconstitución inicial, cuando se le conservó refrigerado entre 2ºC y 8ºC. Deséchese cualquier porción no utilizada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Los síntomas reportados de sobredosis con Pemetrexed incluyeron neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis y erupción cutánea. Complicaciones por la sobredosis que pueden anticiparse incluyen supresión de la médula ósea que puede manifestarse por neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea, y mucositis.

Manejo: Si se produce una sobredosis, se deberán instituir las medidas de apoyo generales que, el médico tratante considere necesarias. El manejo de la sobredosis de Pemetrexed debe incluir la consideración del uso de leucovorina o timidina como rescate.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón 1 frasco ámpula con 100 mg/4 mL o 500 mg/20 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

Hecha la mezcla, la solución reconstituida y la solución para infusión de Pemetrexed se conservan bajo condiciones de refrigeración entre 2ºC y 8ºC durante 24 horas luego de su reconstitución inicial. No se congele.

Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se administre a menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado o está roto. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@heterodrugs.com.

Hecho en India por:

Hetero Labs Limited

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ,

Sy. No. 41 O & 411 , Polepally Village,

Jadcherla Mandal,

Mahaboobnagar-District, Telangana,

Pin-509301 , India

Almacenado y Distribuido por:

AMAROX PHARMA, S.A. DE C.V.

Calle Olivo, Parque Prologis Álamos No. 27,

Nave 68-lnt. 18, Col. Recursos Hidráulicos,

C.P. 54913, Tultitlán, México, México.

Representante Legal e Importador en México:

AMAROX PHARMA, S.A. DE C.V.

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Jiutepec, Morelos, México.

Reg. Núm. 155M2018, SSA IV