FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Infliximab 100 mg
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Enfermedad de Crohn pediátrica y en adultos para:

• Reducción de signos y síntomas.

• Inducción y mantenimiento de la remisión clínica.

• Inducción de la cicatrización de la mucosa en adultos.

• Mejorar la calidad de vida en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa que han tenido respuesta inadecuada a las terapias convencionales.

• La terapia con inflixima permite a los pacientes reducir o eliminar el uso de corticosteroides.

Enfermedad de Crohn fistulizante para:

• Reducción en el número de fístulas drenantes enterocutáneas y rectovaginales además del mantenimiento del cierre de ellas.

• Reducción de signos y síntomas y mejoría de la calidad de vida.

Colitis ulcerosa para:

• Reducir signos y síntomas.

• Inducir y mantener la remisión clínica.

• Inducir cicatrización de la mucosa.

• Suspender o reducir la administración de corticosteroides.

• Mejorar la calidad de vida.

• Reducir las hospitalizaciones relacionadas con la colitis ulcerosa. En pacientes con colitis ulcerosa activa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Artritis reumatoide para:

• Disminución de signos y síntomas, así como mejorar la función física en:

• Pacientes con enfermedad activa, cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, ha sido inadecuada.

• Pacientes con enfermedad moderada o gravemente activa, no tratados previamente con metotrexato.

• Prevención del daño articular estructural (erosiones y disminución del espacio articular).

• Mejorar función física de pacientes con enfermedad activa a pesar de tratamientos con metotrexato.

Espondilitis anquilosante para:

• Reducción de signos y síntomas.

• Mejoría de la función física

• En pacientes con enfermedad activa..

Artritis psoriásica para:

• Disminución de signos y síntomas en pacientes con artritis psoriásica activa cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad ha sido inadecuada.

• Mejorar la función física.

• Reducir la psoriasis evaluada por PASI (un índice que combina la evaluación del síntoma y el área de superficie corporal).

• En pacientes con artritis psoriásica activa.

Psoriasis para:

• Disminución de signos y síntomas en pacientes con psoriasis y mejorar la calidad de vida en pacientes adultos con placas psoriásicas moderadas y/o graves candidatos a tratamiento sistémico en quienes la fototerapia es inadecuada o inapropiada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Estudios Farmacocinéticos Comparativos:

Estudios realizados con IXIFI®:

La similitud de farmacocinética (PK por sus siglas en inglés) de IXIFI® y Remicade se evaluó en el programa de desarrollo clínico. El estudio B5371001 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, de tres grupos (1:1:1), paralelo y de dosis única que comparó la PK de IXIFI®, Remicade de la Unión Europea (UE) y Remicade de EE. UU. después de la administración I.V. de 10 mg/kg en sujetos adultos sanos.

Los 3 medicamentos del estudio mostraron una mediana del perfil PK similar, que se caracterizó por un aumento rápido de las concentraciones séricas del medicamento durante cada infusión, seguido de una disminución multifásica en las concentraciones del medicamento al término de la infusión I.V.

Figura 1. Perfiles de la Mediana de Concentración Sérica-Tiempo de IXIFI®, Remicade de la UE y Remicade de EE. UU. Después de la administración de una dosis única intravenosa de 10 mg/kg en sujetos sanos

Los parámetros PK de la media aritmética (± desviación estándar o DE) para IXIFI® (infliximab de Pfizer), Remicade de la UE (infliximab de la Unión Europea) y Remicade de EE. UU. (infliximab de Estados Unidos) se resumen en la Tabla 1. De forma consistente con los perfiles de concentración-tiempo, las estimaciones de la Cmáx, ABCT y ABCinf media fueron similares entre los 3 medicamentos del estudio. Además, la variabilidad entre sujetos para cada uno de los parámetros PK fue similar entre los 3 medicamentos del estudio, con valores de % CV del 20% al 24%; del 21% al 25% y del 23% al 28% para la Cmáx, ABCT y ABCinf, respectivamente.

Tabla 1. Estimaciones del parámetro farmacocinético de la media aritmética (±DE) de IXIFI®, Remicade de la UE y Remicade de EE. UU.: Conjunto de análisis por protocolo

Abreviaturas: UE=Unión Europea; h=horas; N=cantidad de sujetos incluidos para el análisis de PK en el grupo de tratamiento; n=cantidad de sujetos con valores ABCinf, CL, Vss y t½ registrables; PK=farmacocinética; DE=desviación estándar; EE. UU.=Estados Unidos

a El ABCT correspondió a ≥ 80% del ABCinf en 127 de los 130 sujetos incorporados al análisis PK.

Todos los intervalos de confianza (IC) del 90% para las proporciones entre los valores de prueba y de referencia de la Cmáx, ABCT y ABCinf se encontraron dentro de los límites de aceptación especificados previamente de 80% a 125% para las comparaciones de IXIFI® con Remicade de EE. UU, IXIFI® con Remicade de la UE y Remicade de la UE con Remicade de EE. UU. Este estudio demostró la similitud PK de IXIFI® con Remicade de los EE. UU. y Remicade de la UE, y de Remicade de la UE con Remicade de los EE. UU.

Tabla 2. Resumen de las comparaciones estadísticas de los parámetros de exposición farmacocinética (Cmáx, ABCT y ABCinf) entre los productos de prueba y de referencia: conjunto de análisis por protocolo

Los parámetros farmacocinéticos se definen en el Informe del estudio clínico B5371001, en la Tabla 1. Abreviaturas: IC=intervalo de confianza; UE=Unión Europea; h=horas; EE. UU=Estados Unidos.

a Los cocientes (y los IC del 90%) se expresan como porcentajes.

En el estudio B5371002, la mediana de los valores de la Cmín y Cmáx, así como los rangos correspondientes, fueron similares entre los grupos con IXIFI® y Remicade de la UE.

Las concentraciones séricas de IXIFI® y Remicade de la UE fueron más bajas en sujetos con anticuerpos antifármacos (ADA, por sus siglas en inglés) positivo en comparación con los sujetos con ADA negativo. El efecto de ADA en la PK en sujetos con ADA positivo fue similar entre los grupos de tratamiento en los tres periodos de tratamiento.

Tabla 3. Concentración sérica de IXIFI® y Remicade de la UE, farmacocinética poblacional: periodo de tratamiento 1

Datos presentados en forma de mediana (percentil 5-95).

Abreviaturas: ADA=anticuerpo antifármaco; Cmáx=concentración sérica del medicamento observada antes del término de la infusión; Cmín=concentración sérica mínima del medicamento observada antes de la dosis; UE=Unión Europea; N=cantidad de observaciones; PK=farmacocinética; DE=desviación estándar.

Por otra parte, un análisis de farmacocinética poblacional no reveló ninguna diferencia apreciable entre la PK de Remicade de la UE e IXIFI® en la población de pacientes con AR. Este análisis identificó covariables de peso corporal, sexo y títulos de ADA como factores significativos que influyen en la PK de Remicade de la UE e IXIFI®. Además, los resultados indican que la PK de IXIFI® no presentó diferencias entre los pacientes japoneses y no japoneses.

En conclusión, los resultados de PK obtenidos en los estudios B5371001 y B5371002 en sujetos sanos y en sujetos con AR, respectivamente, demuestran similitud de PK entre IXIFI, Remicade de EE. UU y Remicade de la UE.

Propiedades farmacodinámicas:

Biocomparabilidad. Estudios realizados con IXIFI®:

En el Estudio B5371002, se evaluó la PCR altamente sensible en suero como el marcador biológico de farmacodinamia (PD, por sus siglas en inglés) y un componente de las evaluaciones del Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés) y del Puntaje de Actividad de la Enfermedad (DAS, por sus siglas en inglés). Consistente con hallazgos previos para los inhibidores del TNFα, las concentraciones séricas medias de PCR altamente sensible disminuyeron drásticamente en respuesta a los tratamientos con IXIFI® y Remicade de la unión europea (UE) y permanecieron suprimidos hasta la Semana 30. En la población con intención a tratar (ITT, por sus siglas en inglés), el cambio promedio a partir del valor inicial en su PCR altamente sensible (desviación estándar) fueron -12,2 (25,7) y -12,4 (30,0) mg/L en la semana 30 para los tratamientos con IXIFI® y Remicade de la UE, respectivamente, y fueron similares entre los grupos de tratamiento a través del tiempo.

El programa de desarrollo de biocomparables estableció que IXIFI® es biocomparable a Remicade. El programa clínico incluyó un ensayo farmacocinético (PK, por sus siglas en inglés) comparativo de tres grupos con dosis única en voluntarios sanos y un ensayo comparativo aleatorizado, doble ciego, controlado por principio activo, multicéntrico de eficacia y seguridad en una indicación para la que Remicade está autorizado. Los resultados de seguridad para ambos estudios no revelaron diferencias clínicas significativas entre IXIFI® y Remicade. La seguridad después de la transición de Remicade a IXIFI® fue similar a la del tratamiento continuo, tanto con IXIFI® como con Remicade.

Estudio clínico con IXIFI®: Artritis reumatoide:

El programa de desarrollo clínico biocomparable para IXIFI® incluyó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado por principio activo en sujetos con AR activa de moderada a grave que presentan antecedentes de una respuesta inadecuada a MTX.

El estudio B5371002 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, comparativo de eficacia y seguridad en 650 sujetos diseñado para demostrar la ausencia de diferencias clínicas significativas en la eficacia, seguridad e inmunogenicidad entre IXIFI® y el producto de referencia (Remicade, proveniente de la UE) y para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de IXIFI® luego de la transición de tratamiento desde Remicade a IXIFI®. Se siguió el mismo régimen de dosis de tratamiento con 3 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente un régimen de mantenimiento cada 8 semanas, con un aumento escalonado único a 5 mg/kg durante o después de la semana 14 por falta de eficacia. El criterio primario de valoración de la eficacia fue la tasa de respuesta ACR20 en la semana 14. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la evolución temporal de ACR20 hasta la semana 30, el ACR50/70, el DAS28-PCR, la respuesta de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y las evaluaciones de remisión del ACR/EULAR. En la semana 30, 50% del grupo con Remicade se volvió a aleatorizar de manera ciega al grupo con IXIFI®. En la semana 54, todos los pacientes recibieron IXIFI® de etiqueta abierta por 24 semanas adicionales.

En el criterio primario de valoración de ACR20 en la semana 14, las tasas de respuesta fueron de 62,7% para IXIFI® y de 64,1% para Remicade. En las poblaciones con intención a tratar y poblaciones por protocolo (PP, por sus siglas en inglés), los IC del 95% a dos colas y los IC del 90% de la diferencia del tratamiento en la tasa de respuesta ACR20 en la semana 14 entre los 2 grupos estuvieron totalmente contenidos dentro del margen de equivalencia simétrico (-13,5% a 13,5%) y del margen de equivalencia asimétrico (-12% a 15%), respectivamente, lo que demuestra equivalencia terapéutica (similitud) entre los tratamientos con IXIFI® y Remicade.

Se observaron respuestas similares entre los tratamientos con IXIFI® y Remicade en cada visita del estudio hasta la semana 30, según lo medido por el ACR20, ACR50, ACR70, los parámetros individuales de ACR (incluido el HAQ-DI), el DAS28-PCR, la respuesta EULAR, la remisión de DAS y la remisión según ACR/EULAR. No se encontraron diferencias clínicamente significativas en la seguridad e inmunogenicidad entre IXIFI® y Remicade.

En conformidad con los hallazgos del primer periodo de tratamiento, los resultados del segundo periodo con dosificación hasta la semana 54 continuaron mostrando la ausencia de diferencias clínicas significativas en la eficacia, PD, inmunogenicidad y seguridad entre los sujetos en tratamiento con IXIFI®, Remicade y en los sujetos que se cambiaron de Remicade a IXIFI®.

En términos generales, en conformidad con los hallazgos de los primeros 2 periodos de tratamiento, los resultados del tercer periodo de tratamiento (periodo final; desde la semana 54 a la semana 78) respaldaron la eficacia y la seguridad de IXIFI® en sujetos con una AR de moderada a grave activa que fueron tratados con IXIFI® en combinación con metotrexato. Asimismo, los resultados del periodo final mostraron ausencia de diferencias clínicamente significativas en la eficacia, PK, PD, inmunogenicidad y seguridad entre los tres grupos de tratamiento en el periodo final, independientemente de la transición del tratamiento único de Remicade a IXIFI® a la Semana 30 o la Semana 54.

Con base en los resultados comparativos de eficacia y seguridad clínica obtenidos en el Estudio B5371002 en sujetos con AR, se concluye que se demostró biocomparabilidad entre IXIFI® y Remicade. La totalidad de la evidencia respalda que IXIFI® es biocomparable de Remicade.

CONTRAINDICACIONES:

IXIFI® está contraindicado en pacientes que presentaron una previa reacción de hipersensibilidad a infliximab, a cualquiera de los ingredientes inactivos de IXIFI® o a cualquier proteína murina (algunas reacciones de hipersensibilidad severas han sido anafilaxia, hipotensión y enfermedad del suero) (Consulte las secciones Precauciones generales: Hipersensibilidad y la sección Reacciones secundarias y adversas).

IXIFI® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o grave en dosis > 5 mg/kg. De acuerdo con la información públicamente disponible en un estudio aleatorizado realizado con el producto de referencia, con la finalidad de evaluar infliximab en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a grave (clase funcional III/IV según la asociación de cardiología de Nueva York [NYHA por sus siglas en inglés]), se asoció la dosis de 10 mg/kg de infliximab con un aumento en la incidencia de hospitalizaciones y muerte, debido a la exacerbación de la insuficiencia cardiaca (consulte las secciones Precauciones Generales y Reacciones Secundarias y Adversas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Infliximab se debe administrar a mujeres embarazadas solamente si es claramente necesario.

La información públicamente disponible indica que hay un riesgo mayor de resultados adversos de embarazo en mujeres con enfermedad intestinal inflamatoria o artritis reumatoide asociada con una elevada actividad de la enfermedad. Los resultados adversos de embarazo incluyen nacimiento prematuro (previo a 37 semanas de gestación), bajo peso al nacer (menos de 2,5 kg) y poco crecimiento para la edad gestacional al nacer.

No se observó evidencia de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad en un estudio de toxicidad realizado en ratones mediante un anticuerpo análogo que inhibe la actividad funcional del TNFα en ratones de forma selectiva. Se ha detectado infliximab en el suero de los lactantes hasta 6 meses después del nacimiento. En consecuencia, estos lactantes pueden correr un mayor riesgo de infección, incluida la infección diseminada que puede resultar fatal de acuerdo con la información públicamente disponible.

Se recomienda emplear medidas anticonceptivas durante al menos 6 meses, después del último tratamiento con IXIFI®.

De acuerdo con la información públicamente disponible, se llevaron a cabo dos estudios de cohorte prospectivos evaluando los resultados del parto al igual que el estado de salud de los bebés nacidos hasta la edad de un año en mujeres que fueron expuestas a infliximab comparado con comparadores no biológicos incluyendo metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina y corticosteroides sistémicos utilizados para el tratamiento de enfermedades similares. Se reportó que se llevó a cabo el primer estudio en un registro de embarazo con EII (Enfermedad Intestinal Inflamatoria) en los Estados Unidos y evaluó los resultados de parto en 294 mujeres con enfermedad intestinal inflamatoria expuestas a infliximab durante el embarazo comparadas con 515 mujeres bajo tratamiento no biológico. De acuerdo con la información públicamente disponible se reportó que la exposición a infliximab no se asoció con mayores tasas de malformaciones congénitas graves, abortos espontáneos/muerte fetal, infantes con bajo peso al nacer, poco crecimiento para la edad gestacional al nacer o infección en el primer año de vida. Asimismo, y de acuerdo con el estudio públicamente disponible, se reportó que el segundo estudio entre pacientes con EII y sin EII en Suecia, Finlandia y Dinamarca comparó 97, 7 y 166 mujeres expuestas a infliximab con 2693, 2499 y 1268 mujeres bajo terapia sistémica no biológica, respectivamente. La información disponible sobre este estudio indica que se compararon datos reunidos a lo largo de los tres países, la exposición a infliximab no se asoció con mayores tasas de anomalías congénitas o muerte infantil. Infliximab, en combinación con inmunosupresores (principalmente corticosteroides sistémicos y azatioprina), se asoció con mayores tasas de nacimiento prematuro, poco crecimiento para la edad gestacional al nacer, bajo peso al nacer y hospitalización infantil por infección comparadas con tratamiento sistémico no biológico. A pesar de que el estudio no mostró ninguna asociación con la monoterapia con infliximab, los análisis podrían no haber tenido el poder suficiente para detectar la asociación; todo lo anterior de acuerdo con la información públicamente disponible.

De acuerdo con la información públicamente disponible se informó sobre limitaciones metodológicas adicionales con estos estudios que pueden explicar los hallazgos de estudio en ambos estudios: el uso concomitante de otros medicaciones o tratamientos no se controló y no se evaluó la severidad de la enfermedad; en el estudio en EE. UU., los resultados informados por los pacientes fueron recolectados sin validación clínica. Estas limitaciones metodológicas impiden la interpretación de los resultados de estudio.

Como sucede con otros anticuerpos IgG, infliximab atraviesa la placenta. Debido a que infliximab atraviesa la placenta y se ha detectado en el suero de los lactantes hasta 6 meses luego del nacimiento, estos lactantes pueden correr mayor riesgo de infección, incluida la infección diseminada que puede resultar fatal. Se recomienda un plazo de al menos 6 meses de espera después del nacimiento antes de la administración de vacunas de microorganismos vivos atenuados (p. ej., la vacuna de BCG u otras vacunas de microorganismos vivos, como la vacuna contra el rotavirus) para estos niños (consulte la sección Precauciones generales).

También se han informado casos de agranulocitosis en niños con exposición intrauterina de acuerdo con la información públicamente disponible (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

Lactancia:

De acuerdo con la bibliografía públicamente disponible y publicada se demostró que el infliximab está presente en bajos niveles en la leche humana. Se espera que la exposición sistémica en un infante amamantado sea baja debido a que el infliximab se degrada en gran parte en el tracto gastrointestinal. De acuerdo con la información públicamente disponible de un estudio multicéntrico en EE. UU. de 168 mujeres tratadas con infliximab para la enfermedad intestinal inflamatoria (muestras de leche materna obtenidas, n=29) demostró que los infantes expuestos a infliximab a través de leche materna no tuvieron aumentos en las tasas de infecciones y se desarrollaron de forma normal. Los productos de infliximab pueden ser administrados a mujeres lactantes solamente si se indica claramente, en base a la información públicamente disponible.

Deberá suspender o evitar la lactancia al menos 6 meses después de la última administración de IXIFI®. En su caso deberá decidir suspender la lactancia o el tratamiento con infliximab.

Fertilidad:

Se desconoce si infliximab puede afectar la fertilidad en seres humanos.

No se observó ningún deterioro de la fertilidad o índices de desempeño reproductivo en ratones macho/hembra que recibieron cV1q, un anticuerpo análogo de ratón, en dosis intravenosas de hasta 40 mg/kg dados, todo lo anterior de acuerdo con la información públicamente disponible. (Consulte la Sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones adversas que se han identificado durante la administración posterior a la aprobación de infliximab de acuerdo con la información públicamente disponible en pacientes adultos y pediátricos, también se incluyen algunas con desenlace fatal en la tabla a continuación y están marcadas con un asterisco (*).

En los eventos adversos clasificados por órganos y sistemas, se enumeran reacciones adversas bajo títulos frecuentes utilizando las siguientes categorías: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); no frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100); poco frecuente (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy poco frecuente (< 1/10,000), desconocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Debido a que se informan eventos posteriores a la comercialización en forma voluntaria de una población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia. Por lo tanto, la frecuencia de estas reacciones adversas se categoriza como “desconocidas”.

* Las reacciones secundarias aquí mencionadas están de acuerdo a la información públicamente disponible

Reacciones relacionadas con la infusión:

Una reacción relacionada con la infusión se define (en los ensayos clínicos públicamente disponibles), como cualquier evento adverso que se produce durante una infusión o en un plazo de una hora después de la infusión. En los estudios clínicos de Fase 3 consultados, entre todas las infusiones de infliximab, 3% estuvieron acompañadas por síntomas no específicos, tales como fiebre o escalofríos, 1% estuvieron acompañadas por reacciones cardiopulmonares (principalmente por dolor torácico, hipotensión, hipertensión o disnea), y < 1% estuvieron acompañadas por prurito, urticaria o los síntomas combinados de prurito/urticaria y reacciones cardiopulmonares. Las reacciones graves a la infusión se produjeron en < 1% de los pacientes e incluyeron anafilaxia, convulsiones, erupción eritematosa e hipotensión. Los pacientes con resultados positivos para los anticuerpos de infliximab tuvieron mayor riesgo (aproximadamente 2 a 3 veces más) a presentar una reacción a la infusión que aquellos pacientes con resultados negativos. La administración de agentes inmunosupresores concomitantes pareció reducir tanto la frecuencia de los anticuerpos contra infliximab, como las reacciones a la infusión de acuerdo con la información públicamente disponible. (Consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

En la experiencia post comercialización según información públicamente disponibles, se han asociado reacciones anafilácticas con la administración de infliximab, incluido choque anafiláctico, edema laríngeo/faríngeo y broncoespasmo severo, y convulsiones.

Se han informado casos de isquemia/infarto de miocardio y pérdida transitoria de la visión asociados con infliximab durante o en el plazo de 2 horas de la administración de la infusión. También se han informado accidentes cerebrovasculares, isquemia/infarto de miocardio (algunos de ellos fatales) y arritmia dentro de las primeras 24 horas del inicio de la infusión, esto de acuerdo a la información públicamente disponible. (Consulte la sección Precauciones generales).

Según estudios clínicos de Fase 3 consultados, un 18% de los pacientes tratados con infliximab presentaron una reacción a la infusión en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo. De los pacientes tratados con infliximab que presentaron una reacción a la infusión durante el periodo de inducción, el 27% presentó una reacción a la infusión durante el periodo de mantenimiento. De los pacientes que no evidenciaron una reacción a la infusión durante el periodo de inducción, el 9% presentó una reacción a la infusión durante el periodo de mantenimiento de acuerdo con la información públicamente disponible.

Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con infliximab debido a reacciones a la infusión, y todos los pacientes se recuperaron con tratamiento y/o interrupción de la infusión. No se asociaron las infusiones de infliximab más allá de la infusión inicial con una mayor incidencia de reacciones. En estudios públicamente disponibles consultados, las tasas de reacción a la infusión permanecieron estables en la psoriasis durante un año en el Estudio sobre la psoriasis I. En el Estudio sobre la psoriasis II, las tasas fueron variables a través del tiempo y un tanto más altas, después de la infusión final, que después de la infusión inicial. En los 3 estudios sobre la psoriasis, el porcentaje total de infusiones que produjeron reacciones a la infusión (es decir, un evento adverso que se produce dentro de una hora) fue del 7% en el grupo con 3 mg/kg, del 4% en el grupo con 5 mg/kg y del 1% en el grupo con placebo, de acuerdo con la información públicamente disponible.

Reacciones asociadas a la infusión durante el seguimiento de la readministración del tratamiento:

De acuerdo a datos públicos del producto de referencia, en un ensayo clínico en pacientes con psoriasis moderada a grave diseñado para evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento a largo plazo frente al retratamiento con un régimen de inducción de infliximab después de la exacerbación de la enfermedad y que no recibieron ninguna terapia inmunosupresora concomitante, se observó que el 4% (8/219) de los pacientes en el grupo de retratamiento presentaron reacciones graves a la infusión vs < 1% (1/222) en el grupo con tratamiento de mantenimiento. En otro estudio sobre la psoriasis realizado con el producto de referencia, durante la readministración del tratamiento con infliximab, la mayoría de las reacciones graves a la infusión se produjeron en la semana 2 durante la segunda infusión. Los síntomas asociados fueron: disnea, urticaria, edema facial e hipotensión. En todos los casos, se interrumpió la administración de infliximab y/o se aplicó otro tratamiento con plena resolución de los signos y los síntomas.

Reacciones retardadas/reacciones durante el seguimiento de la readministración del tratamiento:

En los estudios sobre la psoriasis, aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con infliximab presentaron una posible reacción de hipersensibilidad retardada, la que, por lo general, se informa como enfermedad del suero o una combinación de artralgia y/o mialgia con fiebre y/o erupción. Por lo general, estas reacciones se produjeron dentro de las 2 semanas después de repetir la infusión de acuerdo con la información públicamente disponible.

Infecciones:

En estudios clínicos con infliximab consultados, las infecciones que se informaron con mayor frecuencia fueron; infecciones de vías respiratorias (incluida sinusitis, faringitis y bronquitis) e infecciones de vías urinarias. Las infecciones graves incluyeron: neumonía, celulitis, absceso, ulceración de la piel, sepsis e infección bacteriana. En los ensayos clínicos públicamente disponibles, se informaron 7 infecciones oportunistas, 2 casos de coccidioidomicosis (1 caso con desenlace fatal) y 2 casos de histoplasmosis (1 caso con desenlace fatal), y 1 caso de neumocistosis, 1 de nocardiosis y 1 de citomegalovirus. Se informó tuberculosis en 14 pacientes, 4 de los cuales fallecieron debido a tuberculosis miliar. También se informaron otros casos de tuberculosis en el marco de post comercialización de acuerdo con la información públicamente disponible, incluida tuberculosis diseminada. La mayoría de estos casos de tuberculosis se presentaron en el plazo de los primeros 2 meses después del inicio del tratamiento con infliximab y pueden reflejar el agravamiento de la enfermedad latente (consulte la Sección Precauciones Generales). Durante el Estudio de la Enfermedad de Crohn II de 54 semanas, 15% de los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante desarrollaron un absceso relacionado con fistula de nueva aparición de acuerdo con la información públicamente disponible.

La aparición de infecciones graves puede estar precedida por síntomas constitucionales, tales como fiebre, escalofríos, pérdida de peso, fatiga y por signos o síntomas que se ubican en el lugar de la infección.

Según la información públicamente disponible de los estudios clínicos realizados con infliximab, las infecciones tratadas se informaron en el 36% de los pacientes tratados con infliximab (promedio de 51 semanas de seguimiento) y en el 25% de los pacientes tratados con placebo (promedio de 37 semanas de seguimiento).

En estudios de un año controlados con placebo sobre la AR I y la AR II públicamente disponibles consultados, el 5,3% de los pacientes que recibieron infliximab cada 8 semanas con MTX desarrollaron infecciones graves, en comparación con el 3,4% de los pacientes con placebo que recibieron MTX. De los 924 pacientes que recibieron infliximab, el 1,7% desarrolló neumonía y el 0,4% desarrolló tuberculosis (TB) cuando se comparó con el 0,3% y el 0% en el grupo con placebo, respectivamente. En un estudio controlado con placebo más corto (de 22 semanas) realizado con 1082 pacientes con AR aleatorizados para recibir placebo, infusiones con 3 mg/kg o 10 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6, seguidas por infusiones cada 8 semanas con MTX, las infecciones graves fueron más frecuentes en el grupo con 10 mg/kg de infliximab (5,3%) que en los grupos con 3 mg/kg o placebo (1,7% en ambos) de acuerdo con la información públicamente disponible.

En los estudios clínicos en pacientes con CU, el 27% de las infecciones tratadas con antimicrobianos fueron de pacientes en tratamiento con infliximab (promedio de 41 semanas de seguimiento) y en 18% de los pacientes en tratamiento con placebo (promedio de 32 semanas de seguimiento). Los tipos de infecciones reportadas incluyeron infecciones graves y los hallazgos fueron similares a aquellos informados en otros estudios clínicos. Se informaron infecciones en 56% de los pacientes pediátricos aleatorizados en un estudio sobre la enfermedad de Crohn en pacientes pediátricos y en 50% de los pacientes adultos en un estudio de Enfermedad de Crohn I, de acuerdo con la información públicamente disponible. En un estudio sobre la Enfermedad de Crohn en pacientes pediátricos, se informaron infecciones con más frecuencia en los pacientes que recibieron infusiones cada 8 semanas, en comparación con los que lo hicieron cada 12 semanas (74% y 38%, respectivamente), mientras que se informaron infecciones graves en 3 pacientes del grupo de tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas y en 4 pacientes del grupo de tratamiento de mantenimiento cada 12 semanas de acuerdo con la información públicamente disponible.

Según la literatura públicamente disponible, se han informado infecciones en 31 (52%) de los 60 pacientes tratados en el ensayo de CU pediátrica y 22 (37%) necesitaron tratamiento antimicrobiano por vía oral o parenteral. La proporción de pacientes con infecciones en el ensayo de CU pediátrica fue similar a la del estudio sobre la enfermedad de Crohn en pacientes pediátricos (Estudio de enf. de Crohn ped.), pero mayor que la proporción en los estudios de CU en adultos (Estudio de CU I y Estudio de CU II). La incidencia general de infecciones en el ensayo de CU pediátrica fue de 13/22 (59%) en el grupo de tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas. Se presentaron infecciones en el 68% (41/60) de los niños que recibieron 3 mg/kg durante 52 semanas, el 65% (37/57) de los niños que recibieron 6 mg/kg de infliximab durante 38 semanas y el 47% (28/60) de los niños que recibieron placebo durante 14 semanas de acuerdo con la información públicamente disponible (consulte la Sección Precauciones Generales).

Auto anticuerpos/síndrome similar al lupus:

Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab en los ensayos clínicos consultados, arrojaron resultados negativos para anticuerpos antinucleares (ANA), en el periodo inicial desarrollaron un resultado positivo para ANA durante el ensayo en comparación con aproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con placebo. Se detectaron anticuerpos anti-ADNds recientemente en aproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con infliximab, en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, los informes de lupus y de los síndromes similares al lupus aún son poco comunes de acuerdo con la información públicamente disponible.

Neoplasias:

De acuerdo con la información públicamente disponible de los ensayos controlados consultados, fueron más los pacientes tratados con infliximab que desarrollaron neoplasias que los pacientes tratados con placebo (Consulte la sección Precauciones generales).

En un ensayo clínico controlado y aleatorizado que exploraba la administración de infliximab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave, los cuales eran fumadores o exfumadores, 157 recibieron infliximab a dosis similares a las que se utilizaron para tratar la AR y la enfermedad de Crohn. De estos pacientes tratados con infliximab, 9 desarrollaron una neoplasia maligna, que incluía un linfoma, para una proporción de 7,67 casos por cada 100 pacientes/años de seguimiento (mediana de la duración del seguimiento 0,8 años; intervalo de confianza del 95% [IC] 3,51 a 14,56). Hubo un caso de neoplasia maligna informada entre 77 pacientes de control para una proporción de 1,63 casos por cada 100 pacientes/año de seguimiento (mediana de la duración del seguimiento de 0,8 años: IC del 95% 0,04 a 9,10). Las neoplasias más frecuentes fueron en pulmón o cabeza (consulte la sección Precauciones generales) y el cuello de acuerdo con la información públicamente disponible.

Reacciones adversas en pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III/IV según NYHA:

En un estudio aleatorizado, doble ciego que evaluaba al infliximab en la insuficiencia cardiaca moderada o grave (Clase III/IV según NYHA; fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 35%) 150 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 3 infusiones de infliximab de 10 mg/kg, 5 mg/kg o placebo en las semanas 0, 2 y 6. Se observaron mayores incidencias de mortalidad y hospitalización debido a la exacerbación de la insuficiencia cardiaca en pacientes que recibieron dosis de 10 mg/kg de infliximab. Al año de seguimiento, 8 pacientes en el grupo con 10 mg/kg de infliximab habían fallecido en comparación con 4 muertes en el grupo con 5 mg/kg de infliximab y 4 muertes en el grupo con placebo. Se observó un aumento de disnea, hipotensión, angina y mareos en ambos grupos de tratamiento con 10 mg/kg y 5 mg/kg de infliximab, frente al grupo con placebo. No se ha estudiado infliximab en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (Clase I/II según NYHA) lo anterior de acuerdo a la información públicamente disponible (consulte las Secciones contraindicaciones y Precauciones generales).

Inmunogenicidad:

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad (consulte la Sección Precauciones generales).

Hepatotoxicidad:

Se ha informado lesión hepática severa, incluida insuficiencia hepática aguda y hepatitis autoinmune en pacientes que recibieron infliximab (consulte la Sección Precauciones generales). La reactivación del VHB se produjo en pacientes que recibieron bloqueadores del TNF, incluido infliximab y que son portadores crónicos de este virus (consulte la sección Precauciones generales).

En ensayos clínicos consultados en AR, enfermedad de Crohn, CU, espondilitis anquilosante, psoriasis en placa y artritis psoriásica, se observaron elevaciones de las aminotransferasas (ALT más comúnmente que AST) en una mayor proporción de pacientes que recibieron infliximab en comparación con los controles, tanto, en monoterapia, como cuando se administraba en combinación con otros agentes inmunosupresores. En general, los aumentos fueron > 1 a < 3 x límite superior normal (LSN), pero también se observaron ≤ 3 x LSN y ≤ 5 x LSN. En general, los pacientes que desarrollaron elevaciones de ALT y AST fueron asintomáticos, y las alteraciones disminuyeron o se resolvieron con la continuación o interrupción del tratamiento con infliximab, o bien con la modificación de los medicamentos concomitantes de acuerdo con la información públicamente disponible.

Reacciones adversas en estudios de la psoriasis:

Según los datos públicamente disponibles, se produjo una muerte por infección bacteriana, 25 días después de la segunda infusión de 5 mg/kg de infliximab. Las infecciones graves incluyeron sepsis y abscesos. En el Estudio I consultado 2,7% de los pacientes que recibieron 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas durante 1 año de tratamiento de mantenimiento presentaron al menos una infección grave. En el Estudio II consultado, 1,0% y 1,3% de los pacientes que recibieron 3 mg/kg y 5 mg/kg de infliximab, respectivamente, durante un año de tratamiento presentaron al menos una infección grave. La infección grave más frecuente (que requirió hospitalización) fue absceso (de piel, garganta y perirrectal) informado en 5 pacientes (0,7%) en el grupo con 5 mg/kg de infliximab. Se informaron dos casos activos de tuberculosis 6 semanas y 34 semanas después de iniciar la administración de infliximab, lo anterior de acuerdo con la información públicamente disponible.

En los estudios sobre psoriasis consultados con el producto de referencia vs placebo, 7 de 1123 pacientes que recibieron infliximab a cualquier dosis, fueron diagnosticados con al menos un CPNM en comparación con 0 de 334 pacientes que recibieron placebo y el 1% (15/1373) de los pacientes presentaron enfermedad del suero o una combinación de artralgia y/o mialgia con fiebre, y/o erupción al inicio del tratamiento. De estos pacientes, 6 requirieron hospitalización debido a fiebre, mialgia severa, artralgia, articulaciones inflamadas e inmovilidad de acuerdo con la información públicamente disponible.

Reacciones adversas en pacientes pediátricos:

La tabla a continuación proporciona una descripción general de las reacciones adversas en pacientes pediátricos.

Se observaron algunas diferencias en los pacientes pediátricos que recibieron infliximab en comparación con las observadas en pacientes adultos con enfermedad de Crohn. Estas diferencias se analizan en los siguientes párrafos.

* Datos de acuerdo con la información públicamente disponible

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Otros productos biológicos:

No se recomienda la combinación de IXIFI® con otros productos biológicos utilizados para tratar las mismas condiciones que IXIFI® (consulte la sección Precauciones generales).

Se han reportado en los datos públicamente disponibles de otros bloqueadores del TNF, un aumento en el riesgo de infecciones graves en la combinación con Anakinra o Abatacept, sin beneficio clínico añadido. Debido a la naturaleza de las reacciones adversas observadas en estas combinaciones con terapia de bloqueadores del TNF, también se pueden producir toxicidades similares a partir de la combinación de Anakinra o Abatacept y otros bloqueadores del TNF. Por lo tanto, no se recomienda combinar IXIFI® y Anakinra o Abatacept (Consulte la sección Precauciones generales).

Se debe evitar la administración concomitante de tocilizumab con FARME biológicos, tales como antagonistas del TNF, incluido IXIFI®, debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y del riesgo de infección, de acuerdo con la información públicamente disponible.

Metotrexato y otros medicamentos concomitantes:

No se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas específicas, incluidas las interacciones con MTX. La mayoría de los pacientes en los estudios clínicos consultados de AR o enfermedad de Crohn, recibieron uno o más medicamentos concomitantes. En la AR, los medicamentos concomitantes además de MTX fueron medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido fólico, corticosteroides y/o narcóticos. Los medicamentos concomitantes de la enfermedad de Crohn fueron antibióticos, antivirales, corticosteroides, 6-MP/AZA y aminosalicilatos. En los ensayos clínicos públicamente disponibles de artritis psoriásica, los medicamentos concomitantes incluyeron MTX en aproximadamente la mitad de los pacientes, así como AINE, ácido fólico y corticosteroides. La administración simultanea de MTX simultanea puede disminuir la incidencia de producción de anticuerpos antiinfliximab y aumentar las concentraciones de infliximab.

Inmunosupresores:

Los pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron inmunosupresores tendieron a presentar menos reacciones a la infusión en comparación con los pacientes que no recibieron inmunosupresores (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). No se reportó una afección en las concentraciones séricas de infliximab por la administración inicial de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, incluidos corticosteroides, antibióticos (metronidazol o ciprofloxacina) y aminosalicilatos de acuerdo con la información públicamente disponibles.

Sustratos del citocromo P450:

Se puede suprimir la formación de enzimas de CYP450 con niveles aumentados de citocinas (p.ej., TNFα, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) durante la inflamación crónica. Por lo tanto, se espera que se pueda normalizar la formación de enzimas de CYP450 para una molécula antagonista de la actividad de la citocina tal como infliximab. Se recomienda el monitoreo del efecto (p. ej., warfarina) o de la concentración del medicamento (p. ej., ciclosporina o teofilina) luego del inicio o la interrupción del tratamiento con IXIFI® en pacientes en tratamiento con sustratos de CYP450 con un índice terapéutico limitado y se debe ajustar la dosis individual del medicamento según sea necesario de acuerdo con la información públicamente disponible.

Vacunas de microorganismos vivos atenuados/agentes terapéuticos infecciosos:

La información públicamente disponible recomienda no administrar vacunas de microorganismos vivos atenuados con IXIFI® de forma concomitante. También se recomienda no administrar vacunas de microorganismos vivos atenuados a lactantes después de la exposición intrauterina a infliximab durante, al menos 6 meses después del nacimiento (Consulte la sección Precauciones generales).

Asimismo, se recomienda que los agentes infecciosos terapéuticos no se administren de manera concomitante con IXIFI® (Consulte la sección Precauciones generales).

No se han informado hasta el momento alteraciones distintas en IXIFI® a las reportadas por Remicade. (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad:

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Inmunogenicidad:

Como con todas las proteínas terapéuticas, incluyendo IXIFI®, existe el potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de la positividad del anticuerpo, (incluido el anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, como la metodología del ensayo, manejo de las muestras, el momento de la recolección de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra Remicade, el producto de referencia, en los estudios descritos a continuación, con la incidencia de anticuerpos en otros estudios u otros productos puede causar confusión, de acuerdo con la información pública disponible.

Según la literatura publica disponible; se puede asociar el tratamiento con infliximab con el desarrollo de anticuerpos contra infliximab (ADA, por sus siglas en inglés). Originalmente se utilizó un método de inmunoensayo de enzimas (EIA por sus siglas en inglés) para medir los anticuerpos antiinfliximab en los estudios clínicos de infliximab. El método de EIA está sujeto a interferencias por infliximab sérico, lo que puede resultar en la subestimación de la tasa de formación de anticuerpos del paciente. Posteriormente se desarrolló y validó el inmunoensayo de quimioluminiscencia (ECLIA por sus siglas en inglés) para detectar anticuerpos contra infliximab. Este método es 60 veces más sensible que el EIA original. Con el método de ECLIA, se pueden clasificar todas las muestras clínicas como positivas o negativas para anticuerpos contra infliximab, sin la necesidad de utilizar la categoría no concluyente.

La incidencia de anticuerpos contra infliximab se basó en el método de EIA original en todos los estudios clínicos del infliximab de referencia según la información públicamente disponible, excepto en el estudio de Fase 3 en pacientes pediátricos con CU donde se detectó la incidencia de anticuerpos contra infliximab (Remicade) mediante los métodos de EIA y ECLIA de acuerdo con la información públicamente disponible. (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

La incidencia de anticuerpos contra infliximab en pacientes a los que se les administra un régimen de inducción de 3 dosis, seguido de una dosificación de mantenimiento fue de aproximadamente 10%, según lo evaluado durante 1 a 2 años del tratamiento con infliximab en los estudios públicos del producto de referencia. Se observó una incidencia más alta de anticuerpos contra infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn que recibían infliximab después de intervalos libres de medicamento de > 16 semanas. En un estudio realizado con infliximab de referencia en artritis psoriásica, donde 191 sujetos recibieron 5 mg/kg con o sin metotrexato (MTX), se produjeron anticuerpos contra infliximab en el 15% de los pacientes. La mayoría de los pacientes positivos para anticuerpos tenían títulos bajos. Los pacientes con resultados positivos al anticuerpo tuvieron más probabilidades de presentar tasas altas de depuración, reducción de eficacia y de presentar una reacción a la infusión (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas), respecto de los pacientes que eran negativos al anticuerpo. El desarrollo de anticuerpos fue más bajo entre los pacientes con AR y enfermedad de Crohn en terapias inmunosupresoras como 6-mercaptopurina (6-MP)/azatioprina (AZA) o MTX, de acuerdo con la información públicamente disponible.

Estudios públicamente disponibles sugieren que los anticuerpos contra infliximab se desarrollaron en el 38% de los pacientes que recibieron 3 mg/kg en comparación con el 12% de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. Los títulos de anticuerpos fueron superiores en el caso del grupo con 3 mg/kg en comparación con el grupo con 6 mg/kg.

Se desconoce la importancia clínica del aumento en la inmunogenicidad aparente, en relación con la eficacia y reacciones a la infusión en los pacientes con psoriasis, en comparación con los pacientes con otras enfermedades tratadas con infliximab a largo plazo.

Infecciones graves:

Los pacientes tratados con infliximab presentan un aumento en el riesgo de infecciones graves con compromiso de varios órganos y sistemas, mismas que pueden requerir hospitalización o causar la muerte, esto de acuerdo a la información públicamente disponible.

Se ha informado en estudios públicos realizados con bloqueadores de TNF, sobre el desarrollo de infecciones oportunistas producidas por organismos bacterianos, micobacterianos, invasivos fúngicos, virales o parasitarios, incluidas aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, criptococosis, histoplasmosis, legionelosis, listeriosis, neumocistosis, salmonelosis, tuberculosis. Frecuentemente, los pacientes presentaron enfermedad diseminada en lugar de enfermedad localizada.

No se debe iniciar el tratamiento con IXIFI en pacientes con infección activa, incluidas las infecciones localizadas con relevancia clínica. Los pacientes mayores de 65 años de edad, con comorbilidades y/o aquellos pacientes en tratamiento con inmunosupresores concomitantes tales como corticosteroides o MTX pueden correr mayor riesgo de presentar infección de acuerdo con la información públicamente disponible.

Los riesgos y beneficios del tratamiento deben tomarse en consideración antes de iniciar el tratamiento en pacientes:

• Con infecciones crónicas o recurrentes;

• Que han sido expuestos a tuberculosis;

• Con antecedentes de una infección oportunista;

• Que residen o han viajado a áreas de tuberculosis o micosis endémicas, tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis; o

• Con afecciones subyacentes que podrían predisponerlos a una infección.

Tuberculosis:

Se han observado casos de reactivación de la tuberculosis o nuevas infecciones de tuberculosis en pacientes que reciben infliximab, incluidos pacientes que han recibido tratamiento previo para la tuberculosis latente o activa. Los casos de tuberculosis activa también se produjeron en pacientes en tratamiento con infliximab durante la terapia contra la tuberculosis latente, esto de acuerdo con la información públicamente disponible en estudios realizados con el producto de referencia.

Se debe evaluar los factores de riesgo de tuberculosis en los pacientes y examinarlos en busca de infección latente antes de iniciar el tratamiento con IXIFI® y de forma periódica durante la terapia.

Se ha demostrado que el tratamiento de la infección de tuberculosis latente antes de la terapia con bloqueadores del TNF reduce el riesgo de reactivación de la tuberculosis durante la terapia. Una induración de 5 mm o más con la prueba cutánea de tuberculina se debe considerar como un resultado de prueba positivo cuando se evalúa la necesidad del tratamiento contra la tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con IXIFI®, incluso para los pacientes que se hayan vacunado previamente con Bacillus Calmette-Guérin (BCG), de acuerdo con la información públicamente disponible.

Según los datos públicos en relación a la tuberculosis y el uso de terapias biológicas, se debe considerar el tratamiento antituberculoso antes de comenzar la administración de IXIFI® en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa, en los cuales no se puede confirmar un transcurso del tratamiento adecuado y para los pacientes con resultado de prueba negativo de tuberculosis latente, pero que sí presentan factores de riesgo de infección por tuberculosis. Se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis como ayuda para decidir si es adecuado comenzar el tratamiento antituberculoso en casos particulares.

Se debe tener muy en cuenta la tuberculosis en los pacientes que desarrollen una nueva infección durante el tratamiento con IXIFI®, en especial en aquellos que han viajado en el pasado o recientemente a países con alta prevalencia de tuberculosis o quienes han tenido contacto cercano con una persona que presenta tuberculosis activa.

Monitoreo:

Se debe monitorear minuciosamente el desarrollo de signos y síntomas de infección de los pacientes durante y después del tratamiento con IXIFI®, incluido el desarrollo de tuberculosis en pacientes con resultado negativo de infección por tuberculosis latente antes de comenzar la terapia. Los resultados de las pruebas de infección por tuberculosis latente también pueden arrojar falsos negativos durante la terapia con IXIFI® de acuerdo con la información públicamente disponible. Así mismo se debe interrumpir el tratamiento con IXIFI® si el paciente desarrolla una infección grave o sepsis.

Se debe monitorear cuidadosamente a un paciente que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con IXIFI®, someterlo a un análisis diagnóstico oportuno y completo adecuado para un paciente inmunocomprometido y comenzar un tratamiento antimicrobiano adecuado.

Infecciones fúngicas invasivas:

En pacientes que residen o viajan a regiones en las que la micosis es endémica, se debe sospechar de una infección fúngica si desarrollan una enfermedad sistémica grave. Se debe considerar una terapia antifúngica empírica apropiada mientras que se realiza una prueba de diagnóstico. Los resultados del análisis de antígenos y anticuerpos para la histoplasmosis pueden ser negativos en algunos pacientes con infección activa. De ser posible, se debe consultar con un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasivas antes de tomar la decisión de administrar la terapia antifúngica empírica en estos pacientes y se debe tener en cuenta tanto el riesgo de desarrollar infecciones fúngicas severas, como los riesgos de la terapia antifúngica de acuerdo con la información públicamente disponible.

Neoplasias:

En la información pública disponible sobre el tratamiento en niños, adolescentes y adultos jóvenes (inicio de la terapia ≤ 18 años de edad), que recibieron bloqueadores de TNF incluidos infliximab, se han informado casos de neoplasias, algunas fatales. Aproximadamente la mitad de estos casos fueron linfomas, incluidos el linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. Los otros casos representaron una variedad de neoplasias, incluidas neoplasias raras, que por lo general se asocian con la inmunosupresión, y neoplasias que no se suelen observar en niños ni en adolescentes. Las neoplasias se produjeron después de una mediana de 30 meses (rango de 1 a 84 meses) luego de la primera dosis de terapia con bloqueadores del TNF. La mayoría de los pacientes recibía inmunosupresores concomitantes. Estos casos se reportaron en el marco de evaluaciones postcomercialización del producto de referencia y derivan de diversas fuentes, incluidos los registros e informes espontáneos post comercialización.

Linfomas:

En los grupos controlados de los ensayos clínicos de todos los bloqueadores del TNF, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes que reciben un bloqueador del TNF en comparación con los pacientes de control. En la información pública disponible de los grupos controlados y abiertos de los ensayos clínicos con infliximab, 5 pacientes desarrollaron linfomas entre 5707 pacientes tratados con infliximab (mediana de duración del seguimiento de 1,0 año) frente a 0 linfomas en 1600 pacientes de control (mediana de la duración del seguimiento de 0,4 años). En pacientes con AR, se observaron dos linfomas en una proporción de 0,08 casos por cada 100 pacientes/año de seguimiento, lo cual es aproximadamente 3 veces mayor que lo esperado en la población general.

Según la información públicamente disponible se observó que, en la población combinada de ensayos clínicos con el producto de referencia, realizados para AR, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, CU y psoriasis en placa, 5 linfomas en una proporción de 0,10 casos por cada 100 pacientes/año de seguimiento, lo cual es aproximadamente 4 veces mayor que lo esperado en la población general. Los pacientes con enfermedad de Crohn, AR o psoriasis en placa, en especial, aquellos con enfermedad altamente activa y/o exposición crónica a terapias inmunosupresoras pueden tener mayor riesgo que la población general de desarrollar linfomas, incluso en ausencia de bloqueadores del TNF.

Se han informado casos de leucemia aguda y crónica en el marco de post-comercialización con la administración de bloqueadores del TNF en la AR y en otras enfermedades. Incluso en ausencia de la terapia con bloqueadores del TNF, los pacientes con AR pueden tener mayor riesgo (aproximadamente 2 veces más) que la población general de desarrollar leucemia de acuerdo con la información públicamente disponible.

Linfoma hepatoesplénico de células T (LHCT):

De acuerdo con la información públicamente disponible, se han informado casos de linfoma hepatoesplénico de células T (LHCT), un tipo raro de linfoma de células T, en el marco de post-comercialización en pacientes tratados con bloqueadores del TNF, incluido infliximab. Estos casos presentaron un transcurso de enfermedad muy agresivo con resultado fatal. Casi todos los pacientes habían recibido tratamiento con inmunosupresores como azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP) administrados de manera concomitante con un bloqueador del TNF al momento del diagnóstico o previo de este. La mayoría de los casos informados se presentaron en pacientes con enfermedad de Crohn o CU y la mayoría se informó en adolescentes y adultos jóvenes del sexo masculino. No se ha determinado si la ocurrencia de LHCT está relacionada con los bloqueadores del TNF o con los bloqueadores del TNF combinados con estos otros inmunosupresores. Cuando se considere si se debe administrar IXIFI® solo o en combinación con otros inmunosupresores tales como AZA o 6-MP, se debe tomar en cuenta que existe la posibilidad de un mayor riesgo de padecer LHCT con la terapia combinada frente a un aumento del riesgo observado de reacciones de inmunogenicidad e hipersensibilidad con la monoterapia con infliximab a partir de los datos de los ensayos clínicos (Consulte las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Cáncer de piel:

Se han informado en estudios públicos disponibles de pacientes tratados con terapia bloqueadora de TNF, incluido infliximab, casos de melanoma y carcinoma de células de Merkel (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Se recomiendan exámenes periódicos de piel en todos los pacientes, en especial en aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.

Cáncer cervicouterino:

Un estudio de cohortes retrospectivo, basado en la población, que usó datos de registros nacionales de salud suecos detectó un aumento de 2 a 3 veces en la incidencia de cáncer cervicouterino invasivo en mujeres con artritis reumatoide tratadas con infliximab, en comparación con pacientes que no habían recibido tratamiento con productos biológicos o con la población general, en particular, con aquellas de 60 años de edad. No se puede excluir una relación causal entre infliximab y el cáncer cervicouterino, esto de acuerdo con la información públicamente disponible.

Se debe continuar con un control periódico en mujeres que reciben tratamiento con IXIFI® (consulte la Sección Reacciones secundarias y adversas).

Otras neoplasias:

En los grupos controlados de los ensayos clínicos de algunos bloqueadores del TNF, incluido infliximab, se han observado más casos de neoplasias (excepto de linfoma y cáncer de piel no melanoma [CPNM]) entre los pacientes que reciben tales bloqueadores del TNF en comparación con los pacientes de control. Según datos públicos, los grupos controlados de los ensayos con infliximab en pacientes con AR con actividad moderada a grave, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, CU y psoriasis en placa, se diagnosticaron 14 pacientes con neoplasias (excepto linfoma y CPNM) entre 4019 pacientes tratados con infliximab frente a uno entre 1597 pacientes de control (en una proporción de 0,52/100 pacientes/año entre los pacientes tratados con infliximab frente a una proporción de 0,11/100 pacientes/año entre los pacientes de control), con una mediana de duración del seguimiento de 0,5 años para los pacientes tratados con infliximab y de 0,4 años para los pacientes de control. De estas, las neoplasias más comunes fueron en mamas, colorrectales y el melanoma. La proporción de neoplasias entre los pacientes tratados con infliximab fue similar a la esperada en la población general, mientras que la proporción en los pacientes de control fue menor a la esperada de acuerdo con la información públicamente disponible.

En un ensayo clínico en el que se evaluó la administración de infliximab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderado a grave, se informaron más neoplasias, la mayoría provenientes de los pulmones, cabeza o cuello, en los pacientes tratados con infliximab en comparación con los pacientes de control. Todos los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo agudo, esto de acuerdo a la información públicamente disponible (Consulte la sección de Reacciones secundarias y adversas). Los prescriptores deben tener precaución al considerar el tratamiento con IXIFI® en pacientes con EPOC moderado a grave.

Se debe monitorear a los pacientes con psoriasis para descartar los CPNM, en especial, a aquellos que han tenido un tratamiento previo prolongado de fototerapia. De acuerdo con la información públicamente disponible en el grupo de mantenimiento de los ensayos clínicos para infliximab, los CPNM fueron más comunes en los pacientes con fototerapia previa (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

Se desconoce la posible importancia de los bloqueadores del TNF en el desarrollo de las neoplasias (consulte la Sección Reacciones secundarias y adversas). No es posible comparar las proporciones en los ensayos clínicos para infliximab con las proporciones en los ensayos clínicos de otros bloqueadores del TNF y estas pueden no predecir las proporciones observadas en la práctica. Se debe tener precaución al considerar el tratamiento con IXIFI® en pacientes con antecedentes de neoplasias o al continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen una neoplasia maligna mientras reciben IXIFI®, de acuerdo con la información públicamente disponible.

Reactivación del virus de la hepatitis B:

La administración de bloqueadores del TNF, incluido infliximab, se ha asociado a una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunas instancias, la reactivación del VHB que se produce en conjunto con la terapia con bloqueadores del TNF ha tenido desenlaces fatales. La mayoría de estos informes se han producido en pacientes que recibían concomitantemente otros medicamentos que inhiben el sistema inmunitario, lo que también puede contribuir a la reactivación del VHB. Se debe realizar una prueba de infección por VHB a los pacientes antes de comenzar el tratamiento con bloqueadores del TNF, incluido IXIFI®. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B para los pacientes con resultado positivo en el antígeno de superficie de la hepatitis B. No existen datos adecuados disponibles sobre la seguridad y eficacia de tratar a los pacientes que son portadores del VHB con tratamiento antiviral en conjunto con la terapia con un bloqueador del TNF para prevenir la reactivación del VHB. Los pacientes portadores del VHB que requieren tratamiento con bloqueadores del TNF se deben monitorear minuciosamente respecto de signos clínicos y de laboratorio de infección por VHB activa durante todo el tratamiento y durante varios meses después de la finalización del tratamiento. En pacientes con reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con bloqueadores del TNF y se debe comenzar una terapia antiviral con el tratamiento de apoyo correspondiente. Se desconoce la seguridad de reanudar la terapia con bloqueadores del TNF después de controlar la reactivación del VHB. Por lo tanto, los prescriptores deben tener precaución al considerar la reanudación de la terapia con bloqueadores del TNF en esta situación y monitorear a los pacientes minuciosamente de acuerdo con la información públicamente disponible.

Hepatotoxicidad:

De acuerdo con la información públicamente disponible proveniente de estudios post-comercialización con el infliximab de referencia, se han informado reacciones hepáticas severas, incluida insuficiencia hepática aguda, ictericia, hepatitis y colestasis. Se ha diagnosticado hepatitis autoinmune en algunos de estos casos. Entre 2 semanas y más de 1 año luego del inicio del tratamiento con infliximab se produjeron reacciones hepáticas severas; las elevaciones de los niveles de aminotransferasa hepática no se observaron antes del descubrimiento del daño hepático en muchos de estos casos. Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal o requirieron un trasplante de hígado. Se debe evaluar a los pacientes con síntomas o signos de disfunción hepática respecto de evidencias de lesión hepática. Si se desarrolla ictericia y/o se producen elevaciones de enzimas hepáticas marcadas (p. ej., ≤ 5 veces el límite superior normal [LSN]), se debe interrumpir el tratamiento con IXIFI® y se debe realizar una investigación exhaustiva de la alteración.

En ensayos clínicos en AR, enfermedad de Crohn, CU, espondilitis anquilosante, psoriasis en placa y artritis psoriásica, se observaron elevaciones de las aminotransferasas (ALT más comúnmente que AST) en una mayor proporción de pacientes que recibieron infliximab en comparación con los controles, tanto cuando se administraba infliximab como monoterapia, como cuando se administraba en combinación con otros agentes inmunosupresores. En los ensayos clínicos, se han observado elevaciones leves o moderadas de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en los pacientes que recibieron infliximab sin progresión a lesión hepática severa de acuerdo con la información públicamente disponible (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

Insuficiencia Cardiaca:

El uso de productos con infliximab en dosis > 5 mg/kg está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o severa de acuerdo con la información públicamente disponible. En los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo públicamente disponible se evaluó la administración de infliximab (5 mg/kg o 10 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6) en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o severa (Clase Funcional III/IV según NYHA). En comparación con pacientes que recibieron placebo, hubo una tasa de mortalidad más alta y un riesgo más alto de hospitalización en la semana 28 debido a insuficiencia cardiaca en los pacientes que recibieron la dosis de 10 mg/kg de infliximab, y tasas más altas de eventos cardiovasculares adversos en los pacientes que recibieron infliximab en dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg.

Se han realizado informes post-comercialización realizados con el producto de referencia sobre nuevas apariciones o empeoramientos de insuficiencia cardiaca con y sin factores precipitantes identificables (p. ej. enfermedad cardiovascular ya existente) en pacientes tratados con infliximab. Algunos de estos pacientes eran menores de 50 años.

Si se toma la decisión de administrar IXIFI® (≤ 5 mg/kg) a los pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o severa, o de administrar IXIFI® (cualquier dosis aprobada) a pacientes con insuficiencia cardiaca leve, se deben monitorear minuciosamente durante la terapia y se debe interrumpir IXIFI® si se producen síntomas nuevos de insuficiencia cardiaca, o la exacerbación de estos síntomas de acuerdo con la información públicamente disponible (consulte las secciones Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones hematológicas:

Se han informado casos de leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia, algunos con un desenlace fatal, en pacientes que reciben infliximab. No se ha esclarecido la relación causal con la terapia con infliximab. Si bien no se ha identificado ningún grupo de alto riesgo, se debe tener precaución en el caso de los pacientes en tratamiento con IXIFI® y que tienen o han tenido antecedentes de alteraciones hematológicas significativas. Se debe indicar a todos los pacientes que busquen atención médica de inmediato si desarrollan signos y síntomas que indiquen discrasias sanguíneas o infección (p. ej., fiebre persistente) durante el tratamiento con IXIFI®. Se debe considerar la interrupción de la terapia con IXIFI® en pacientes que desarrollen alteraciones hematológicas significativas de acuerdo con la información públicamente disponible.

Hipersensibilidad:

Se ha asociado a infliximab con reacciones de hipersensibilidad que varían en su tiempo de aparición y que requieren de hospitalización en algunos casos. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad (incluida anafilaxia, urticaria, disnea y/o hipotensión) se han producido durante o en el plazo de 2 horas después de la infusión con infliximab. Sin embargo, en algunos casos, se han observado reacciones similares a la enfermedad del suero en pacientes luego de la terapia inicial con infliximab (p. ej., a partir de la segunda dosis) y cuando se reanuda la terapia con infliximab luego de un periodo extenso sin tratamiento con infliximab. Los síntomas asociados con estas reacciones incluyen fiebre, erupción, cefalea, odinofagia, mialgias, poliartralgias, edema en manos y facial y/o disfagia. Estas reacciones se asociaron con un marcado aumento en los anticuerpos contra infliximab, pérdida de concentraciones séricas detectables de infliximab y posible pérdida de la eficacia del medicamento. Se debe interrumpir IXIFI® en caso de reacciones severas de hipersensibilidad. Se debe disponer de medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., acetaminofén, antihistamínicos, corticosteroides y/o epinefrina) para administración inmediata en el caso de una reacción de acuerdo con la información públicamente disponible (Consulte las secciones Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

En los ensayos clínicos disponibles, realizados en enfermedades como AR, enfermedad de Crohn y psoriasis, la readministración de infliximab luego de un periodo sin tratamiento produjo una mayor incidencia de reacciones a la infusión con respecto al tratamiento de mantenimiento regular (consulte la Reacciones secundarias y adversas). En general, el riesgo/beneficio de la reanudación de IXIFI® se debe considerar cuidadosamente luego de un periodo sin tratamiento, en especial como un régimen de reinducción administrado en las semanas 0, 2 y 6. En caso de que se interrumpa la terapia de mantenimiento con IXIFI® para la psoriasis, se debe reiniciar IXIFI® como dosis única seguida por terapia de mantenimiento de acuerdo con la información públicamente disponible.

Reacciones cardiovasculares y cerebrovasculares durante la infusión y después de la infusión:

Se han informado accidentes cerebrovasculares graves, infarto de miocardio/isquemia miocárdica (algunos de ellos, fatales), hipotensión, hipertensión y arritmias durante el inicio de la infusión de IXIFI® y durante las primeras 24 horas posteriores. También se informaron casos de pérdida de visión transitoria durante la infusión de IXIFI® o dentro de las dos horas posteriores. Se debe controlar a los pacientes durante la infusión y si se producen reacciones graves, se debe interrumpir la infusión. Se deben indicar medidas adicionales de manejo de las reacciones en virtud de los signos y síntomas de acuerdo con la información públicamente disponible (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones neurológicas:

Se han asociado los agentes que inhiben el TNF con manifestaciones del sistema nervioso central (SNC) de vasculitis, convulsiones y nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, incluida esclerosis múltiple y neuritis óptica, y trastornos desmielinizantes periféricos, incluido el síndrome de Guillain-Barré. Los médicos deben tener precaución al considerar la administración de IXIFI® en pacientes con estos trastornos neurológicos y se debe considerar la interrupción de IXIFI® si se desarrollan estos trastornos, lo anterior de acuerdo con la información públicamente disponible.

Administración concomitante con otros productos biológicos:

Se han observado infecciones y neutropenia grave en estudios clínicos con la administración concomitante de Anakinra y otro bloqueador del TNF, Etanercept, sin beneficio clínico añadido en comparación con Etanercept solo. Debido a la naturaleza de las reacciones adversas observadas con el uso concomitante del tratamiento con Etanercept y Anakinra, también pueden producirse toxicidades similares a partir de la combinación de Anakinra y otros bloqueadores del TNF. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de IXIFI® y Anakinra, de acuerdo con datos públicamente disponible.

En estudios clínicos, se ha asociado la administración concomitante bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF por sus siglas en inglés) y Abatacept con un aumento en el riesgo de infecciones, incluidas infecciones graves, en comparación con los bloqueadores del TNF solos, sin aumento del beneficio clínico. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de IXIFI® y Abatacept en base a la información públicamente disponible (Consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

No hay suficiente información con respecto a la administración concomitante de infliximab con otros productos biológicos utilizados para tratar las mismas afecciones que IXIFI®. No se recomienda la administración concomitante de IXIFI® con estos productos biológicos debido a la posibilidad de que aumente el riesgo de infección según datos públicamente disponibles (consulte la Sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cambio entre fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME):

Se debe tener cuidado al cambiar de un producto biológico a otro, ya que la superposición de la actividad biológica puede aumentar aún más el riesgo de infección.

Autoinmunidad:

El tratamiento con infliximab puede provocar la formación de autoanticuerpos y desarrollo de síndrome similar al lupus. Si después del tratamiento con IXIFI® un paciente desarrolla síntomas que indiquen síndrome similar al lupus, se debe interrumpir el tratamiento de acuerdo con la información públicamente disponible (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

Vacunación y uso de vacunas de microorganismos vivos atenuados/agentes terapéuticos infecciosos:

Vacunaciones:

Previo a iniciar el tratamiento con IXIFI® en pacientes pediátricos y adultos, actualice las vacunas de acuerdo con las directrices vigentes para la vacunación.

Vacunas de microorganismos vivos atenuados y agentes terapéuticos infecciosos:

En el caso de los pacientes que reciben bloqueadores del TNF, se dispone de pocos datos sobre la respuesta a la aplicación de vacunas de microorganismos vivos atenuados, o sobre la transmisión secundaria de la infección por parte de las vacunas de microorganismos vivos atenuados. La administración de vacunas de microorganismos vivos atenuados puede dar lugar a infecciones clínicas, incluidas infecciones diseminadas. No se recomienda la administración concomitante de vacunas de microorganismos vivos atenuados con IXIFI®.

Se ha informado en estudios públicamente disponibles, sobre el desenlace fatal debido a infección por Bacilo de Calmette y Guérin (BCG) diseminado en un lactante que recibió una vacuna de BCG luego de la exposición intrauterina a infliximab. También se sabe que infliximab atraviesa la placenta y se ha detectado hasta 6 meses después del nacimiento. Se recomienda un periodo de espera de al menos 6 meses después del nacimiento para la administración de vacunas de microorganismos vivos atenuados a lactantes con exposición intrauterina a infliximab.

Otros usos de agentes infecciosos terapéuticos, tales como, bacterias vivas atenuadas (p. ej., instilación vesical de BCG para el tratamiento del cáncer) podrían provocar infecciones clínicas, incluidas las infecciones diseminadas. Se recomienda no administrar agentes terapéuticos infecciosos de manera concomitante con IXIFI®.

Uso pediátrico:

No se ha establecido la seguridad ni la efectividad a más largo plazo (mayor a un año) de infliximab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn en ensayos clínicos.

Uso en adultos mayores:

En ensayos clínicos públicamente disponibles realizados con el infliximab de referencia, en AR y psoriasis en placa, se determinó que en general no se observaron diferencias en la seguridad o efectividad entre los pacientes geriátricos (pacientes de ≥ 65 años de edad) y pacientes adultos jóvenes (pacientes de 18 a 65 años de edad). No obstante, la incidencia de reacciones adversas graves en pacientes geriátricos fue más alta para los pacientes de los grupos con infliximab y de control en comparación con pacientes adultos jóvenes. La incidencia de infecciones graves en los pacientes geriátricos tratados con infliximab fue mayor que en pacientes adultos jóvenes tratados con infliximab, por lo tanto, se recomienda una monitorización cercana del desarrollo de infecciones graves en pacientes geriátricos todo lo anterior de acuerdo con la información públicamente disponible. (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas:

Se debe tener precaución al conducir o al manejar maquinaria luego de la administración de IXIFI® (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON LOS EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

De acuerdo con la información públicamente disponible, se realizó un estudio de 6 meses en ratones CD-1 para evaluar la capacidad de desarrollar neoplasias del cV1q contra el TNFα de ratón, un anticuerpo análogo. No se observó evidencia de capacidad de desarrollar neoplasias en ratones que recibieron dosis intravenosas de 10 mg/kg o 40 mg/kg de cV1q administrado semanalmente. Se desconoce la relevancia de este estudio para el riesgo humano.

Se realizó un estudio de dosis única de toxicocinética (TK)/tolerabilidad en ratas macho a las que se les administró IXIFI® o Remicade de la UE para respaldar aún más la similitud no clínica de IXIFI®. En ese estudio, la tolerabilidad, TK y la respuesta anticuerpo antidroga de IXIFI® fue similar a la de Remicade de la UE de acuerdo con la información públicamente disponible.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa.

Posología:

Dosis en enfermedad de Crohn en adultos:

La dosis recomendada de IXIFI® es de 5 mg/kg administrada como un régimen de inducción I.V. en las Semanas 0, 2 y 6, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas de forma posterior, para el tratamiento de adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave activa o con enfermedad de Crohn fistulizante. Para los pacientes adultos que presentan respuesta y que después la pierden, se debe considerar la administración de un tratamiento con 10 mg/kg cada 8 semanas. Es poco probable que los pacientes que no presentan respuesta hacia la semana 14, respondan a la dosificación continua y se debe considerar la interrupción del tratamiento con IXIFI® en estos pacientes.

Dosis en enfermedad de Crohn pediátrica:

La dosis recomendada de IXIFI® para los pacientes pediátricos de 6 años o más con la enfermedad de Crohn, de moderada a grave activa, es de 5 mg/kg administrada como un régimen de inducción I.V. en las Semanas 0, 2 y 6, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de infliximab en niños menores de 6 años con enfermedad de Crohn y no se puede realizar una recomendación sobre la posología.

Dosis en colitis ulcerosa:

La dosis recomendada de IXIFI® es de 5 mg/kg administrada como un régimen de inducción I.V. en las Semanas 0, 2 y 6, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas de forma posterior, para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

Dosis en artritis reumatoide:

La dosis recomendada de IXIFI® es de 3 mg/kg administrada como un régimen de inducción I.V. en las Semanas 0, 2 y 6, seguido de un régimen de mantenimiento de 3 mg/kg cada 8 semanas de forma posterior, para el tratamiento de la AR de moderada a grave activa. Se debe administrar IXIFI® en combinación con MTX. Para los pacientes que presentan una respuesta incompleta, se puede considerar ajustar la dosis hasta los 10 mg/kg cada 8 semanas o administrar el tratamiento cada 4 semanas, teniendo en cuenta que aumenta el riesgo de infecciones graves con dosis más altas por infusión o dosis más frecuentes (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

Dosis en espondilitis anquilosante:

La dosis recomendada de IXIFI® es de 5 mg/kg administrada como un régimen de inducción I.V. en las Semanas 0, 2 y 6, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 6 semanas de forma posterior, para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa.

Dosis en artritis psoriásica:

La dosis recomendada de IXIFI® es de 5 mg/kg administrada como un régimen de inducción I.V. en las Semanas 0, 2 y 6, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas de forma posterior, para el tratamiento de artritis psoriásica. Se puede administrar IXIFI® con o sin MTX.

Dosis en psoriasis en placa:

La dosis recomendada de IXIFI® en pacientes adultos es de 5 mg/kg administrada como un régimen de inducción I.V. en las Semanas 0, 2 y 6, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas de forma posterior, para el tratamiento de psoriasis en placa severa y crónica (es decir, prolongada y/o incapacitante).

Método de Administración:

Instrucciones de administración respecto de las Reacciones a la infusión:

Previo al tratamiento, asegure que el personal y los medicamentos apropiados para tratar reacciones (p. ej. hipersensibilidad, otras reacciones) que ocurren durante la infusión y poco después de la misma estén disponibles. Antes de la infusión con IXIFI®, se puede premedicar a los pacientes con antagonistas del receptor histamina-1, antagonistas del receptor histamina-2, acetaminofén y/o corticosteroides (consulte la sección Precauciones generales).

Para reacciones de leves a moderadas durante la infusión, considere ralentizar o detener la infusión. Al solucionarse estas reacciones, se puede reanudar la infusión a un ritmo más lento y/o con antagonistas del receptor histamina-1, antagonistas del receptor histamina-2, acetaminofen y/o corticosteroides. Suspenda la infusión si las reacciones leves a moderadas vuelven a presentarse (consulte las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Suspenda la infusión si se presentan reacciones de hipersensibilidad severa durante la infusión (consulte las Secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Instrucciones de reconstitución, dilución y administración:

IXIFI® está previsto para su administración bajo la guía y la supervisión de un profesional de la salud. El polvo liofilizado suministrado debe ser reconstituido y diluido previo a su administración. La preparación y administración de la infusión debe realizarla un profesional de la salud capacitado, mediante el uso de una técnica aséptica según el siguiente procedimiento:

1. Calcular la dosis, el volumen total de la solución de IXIFI® reconstituida y la cantidad de frascos de IXIFI® que se necesitan. Puede que se necesite más de un frasco para la dosis completa.

2. Reconstituya cada frasco de 100 mg de IXIFI® con 10 mL de agua inyectable estéril, para obtener una concentración de 10 mg/mL, mediante el uso de una jeringa con aguja de calibre 21 o más pequeña, de la siguiente manera:

• Retire la tapa del frasco y limpie la parte superior con un hisopo de algodón.

• Inserte la aguja de la jeringa en el frasco por el centro del tapón de goma y dirija la corriente de agua inyectable estéril hacia la pared de vidrio del frasco. Mezcle suavemente la solución rotando el frasco, para disolver el polvo liofilizado, que tiene una apariencia de apelmazado. Evite agitar el frasco enérgicamente o de manera prolongada. NO AGITE.

• En caso de formación de espuma en la solución durante la reconstitución, deje que la solución reconstituida repose durante 5 minutos. Inspeccione visualmente la solución reconstituida en busca de partículas y/o decoloración. La solución debe ser de incolora a amarillo claro o café claro y opalescente, y la solución puede desarrollar algunas partículas translúcidas, ya que infliximab es una proteína. No utilice si el polvo liofilizado no se ha disuelto por completo o si se observan partículas opacas, decoloración u otras partículas extrañas. Luego de la reconstitución con 10 mL de agua inyectable estéril, el pH resultante es de aproximadamente 6. Una vez reconstituida la solución de IXIFI® no debe almacenarse.

3. Diluya el volumen total de la solución reconstituida de IXIFI® hasta alcanzar 250 mL con cloruro de sodio al 0.9% estéril (no diluya con cualquier otro diluyente), de la siguiente manera:

• Extraiga un volumen del frasco o bolsa de 250 mL de cloruro de sodio al 0.9% igual al volumen total de IXIFI® reconstituido requerido para una dosis. Añada suavemente el volumen total de la solución de IXIFI® reconstituida de los frascos al frasco o bolsa de 250 mL de la infusión.

• Deseche cualquier porción no utilizada de solución de IXIFI® reconstituido restante en el(los) frasco(s).

• Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución. La concentración de la infusión resultante debe oscilar en un rango entre 0.4 mg/mL (concentración mínima recomendada) y 4 mg/mL (concentración máxima recomendada) de infliximab.

* Para volúmenes superiores a 250 mL, utilice una bolsa de infusión grande (p. ej. 500 mL) o múltiples bolsas de infusión de 250 mL para asegurar que la concentración de la solución de infusión no exceda los 4 mg/mL.

4. La infusión de IXIFI® debe comenzar en el plazo de 3 horas desde la reconstitución y dilución. Se debe administrar la infusión por vía intravenosa por al menos 2 horas con un equipo para infusión con un filtro en línea, estéril, apirógeno, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 1.2 μm o menos).

5. Debido a que los frascos no contienen ningún conservador antibacteriano, deseche cualquier parte sin utilizar de la solución de infusión (no almacene para su reutilización).

Cualquier medicamento residual o que no se administre debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se ha reportado la administración de dosis únicas de hasta 20 mg/kg del infliximab en información públicamente disponible sin efectos tóxicos directos. En caso de sobredosis, se recomienda monitorear al paciente para observar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas o efectos, y se debe aplicar el tratamiento sintomático adecuado de manera inmediata.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con un frasco ámpula con 100 mg de polvo liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO:

Consérvese entre 2 y 8 °C. Medicamento de alto riesgo.

Hecha la mezcla, el producto se conserva máximo durante 24 horas si se almacena entre 2 y 8 °C. Una vez transcurrido este periodo, el producto deberá desecharse.

NO AGITAR. NO SE CONGELE.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el profesional de la salud. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Consérvese la caja bien cerrada. Este medicamento solo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica permanente. No se use en el embarazo, lactancia. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. NO AGITAR. NO SE CONGELE.

Reporte las sospechas de evento adverso al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

MEX.AEReporting@pfizer.com o a la línea de Pfizer 800 401 2002.

PFIZER, S.A. de C.V.

Km 63 Carretera México Toluca,

Zona Industrial, C.P. 50140,

Toluca, México, México.

Reg. Núm. 160M2019 SSA IV

Código de IPP: 213300415J0045

Fecha de aprobación: Marzo 25, 2022