FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Vildagliptina 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: JALRA® está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

• En monoterapia.

• En combinación con metformina, una sulfonilurea (SU), una tiazolidinediona (TZD) o con insulina, cuando la dieta, el ejercicio y un solo antidiabético no resulten en el control adecuado de la glucemia.

El tratamiento de la diabetes siempre debe incluir el control del régimen alimenticio. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son elementos fundamentales del tratamiento adecuado del paciente diabético. Lo anterior es importante, no sólo para el tratamiento primario de la diabetes, sino también como complemento del tratamiento farmacológico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad oral absoluta de 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas sobre el tiempo (ABC) aumentan de forma aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Absorción: Tras la administración oral en ayunas del medicamento, la vildagliptina se absorbe rápidamente y se observan concentraciones plasmáticas máximas a las 1.75 horas. La coadministración de alimentos reduce levemente la velocidad de absorción, lo cual se caracteriza por una disminución de la concentración máxima en 19% y un retraso en detectar la concentración plasmática máxima a las 2.5 horas. El grado de absorción permanece inalterado y los alimentos no afectan la exposición general (ABC).

Distribución: La unión de vildagliptina a proteínas plasmáticas es reducida (9.3%); la vildagliptina se distribuye uniformemente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de vildagliptina en el estado basal tras la administración intravenosa (Vss) es de 71, lo cual es un indicio de distribución extravascular.

Metabolismo: En los humanos, la vildagliptina se elimina principalmente por vía metabólica (69% de la dosis). El metabolito principal, LAY151, es farmacológicamente inactivo, se forma por hidrólisis del grupo ciano y da cuenta de 57% de la dosis; le sigue en importancia el producto de la hidrólisis amídica, que representa 4% de la dosis. Un estudio realizado en ratas deficientes con respecto a DPP4, in vivo, ha revelado que la DPP4 participa parcialmente en la hidrólisis de vildagliptina. Las enzimas del citocromo P-450 no metabolizan la vildagliptina en grado cuantificable alguno. Los estudios in vitro indican que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P-450.

Excreción y eliminación: Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, cerca de 85% de la dosis se excreta en la orina y 15% de la dosis se recupera en las heces; la excreción renal de vildagliptina inalterada representa 23% de la dosis. Tras la administración intravenosa a individuos sanos, la depuración renal y plasmática total de vildagliptina es de 41 y 13 L/h, respectivamente. La vida media de eliminación tras la administración intravenosa es aproximadamente 2 horas. La vida de eliminación tras la administración oral es de unas 3 horas e independiente de la dosis.

Poblaciones específicas:

Sexo: No se observaron diferencias en la farmacocinética de JALRA® entre individuos de sexo masculino y femenino de edades diferentes y con índices de masa corporal (IMC) diversos. El género no afecta la inhibición de DPP4 con JALRA®.

Obesidad: El IMC no afecta la inhibición de DPP4 con JALRA®.

Insuficiencia hepática: Se estudió el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de JALRA® en individuos que padecían algún grado (leve, moderada y grave) de dicha insuficiencia , tomando como base la escala Child-Pugh (puntuación de 6 para los casos leves hasta 12 para los casos graves), en comparación con individuos con función hepática normal. Tras la administración de una sola dosis, la exposición a JALRA® (100 mg) disminuía 20 y 8% en individuos que padecían insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente, pero aumentaba 22% en los que padecían insuficiencia grave. La máxima diferencia (aumento o disminución) de exposición a JALRA® fue ~30%, que no reviste interés clínico. No hubo correlación alguna entre la gravedad de la insuficiencia hepática y los cambios en la exposición a JALRA®. Debido a la poca experiencia, el uso de vildagliptina no se recomienda en pacientes con enfermedad hepática severa.

Insuficiencia renal: En individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave (con tasas de filtración glomerular [TFG] variables entre 80 y < 30 ml/min) y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a la vildagliptina fue más elevada (Cmáx. 8 a 66%; ABC 32 a 134%) que en los que tenían función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) aumentaba con la gravedad de la insuficiencia renal (el ABC fue de 1.6 a 6.7 veces mayor). Los cambios en la exposición a la vildagliptina no se correlacionaron con la gravedad de la insuficiencia renal, pero los cambios en la exposición al metabolito inactivo sí se correlacionaron.

La insuficiencia renal no altera la semivida de eliminación de la vildagliptina. La evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la efectividad de JALRA® en los pacientes de ensayos clínicos cuyas TFG fueron inferiores a 60 ml/min indica que no es necesario reajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.

El uso de JALRA® no se recomienda en pacientes con enfermedad renal severa o en pacientes con hemodiálisis.

Geriatría: En individuos sanos de edad avanzada (> 70 años) la exposición general a JALRA® (100 mg/día) fue 32% más elevada (con aumento de 18% en la concentración plasmática máxima) que la de los individuos sanos más jóvenes (18 a 40 años). Estas diferencias carecen de interés clínico. En los grupos etarios estudiados, la edad no afectó la inhibición de DDP4 con JALRA®.

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos.

Grupo étnico: No se tienen pruebas de que el grupo étnico afecte la farmacocinética de JALRA®.

Farmacodinamia: La vildagliptina, un miembro de la clase de los potenciadores de islotes pancreáticos, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP4), que mejora el control de la glucemia a través de las actividades siguientes:

Aumenta el nivel endógeno de las hormonas incretinas GLP1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) al inhibir la enzima responsable de su degradación, DPP4 (dipeptidil-peptidasa 4). Las hormonas incretinas GLP1 y GIP acrecientan la secreción de insulina dependiente de glucosa y ejercen otras actividades antihiperglucémicas al entrar en circulación desde el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. La GLP1 suprime asimismo la secreción inadecuada de glucagón. La vildagliptina, al incrementar las concentraciones endógenas de dichas hormonas incretinas, potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de las células ß del páncreas y suprime la secreción inadecuadamente elevada de glucagón por parte de las células a.

La administración de vildagliptina resulta en una inhibición rápida y completa (superior a 90%) de la actividad de DPP4. La duración de la inhibición de DPP4 depende de la dosis. El tiempo de permanencia medio de la inhibición de DPP4 tras la administración de 50 y 100 mg de vildagliptina una vez al día es de 8.3 y 9.6 horas, respectivamente. Esta inhibición de la actividad de DPP4 por parte de la vildagliptina se asocia con aumentos de las concentraciones basales y posprandiales de GLP1, y GIP en el curso del día. La vildagliptina mejora la función de los islotes pancreáticos, como se refleja en la mejor capacidad de las células a y ß para detectar la glucosa y responder a ella.

Función de las células a: Un indicador de la función de las células a es la capacidad de suprimir la secreción inadecuada de glucagón en la hiperglucemia.

En la diabetes tipo 2, el glucagón no es suprimido como corresponde y ello produce un aumento de la producción hepática de glucosa.

La administración de una dosis oral única de JALRA® (100 mg diarios) a pacientes con diabetes tipo 2 redujo las concentraciones de glucagón antes de la cena, tanto en el periodo prandial como en el nocturno posterior a la absorción, en comparación con el placebo.

Función de las células ß: Un indicador de la función de las células ß es la secreción de insulina dependiente de glucosa. La vildagliptina mejora el grado de respuesta de las células ß pancreáticas a la glucosa, y ello redunda en una mayor secreción de insulina.

Este efecto ocurre solamente en presencia de concentraciones elevadas de glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2. En los individuos no diabéticos (con glucemia normal), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa.

Primera fase de secreción de insulina: Un primer indicador sensible de la función de las células ß es la secreción insulínica de la primera fase en respuesta a la glucosa intravenosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 sin tratar, la secreción insulínica de la primera fase está prácticamente suprimida; en cambio, en los pacientes tratados con JALRA® durante 12 semanas se observa una mejoría patente de la restauración de la secreción insulínica de la primera fase en respuesta al estímulo de glucosa. Dicha mejoría cede al interrumpir la administración de JALRA® durante dos semanas.

La vildagliptina inhibe la producción hepática de glucosa, durante las comidas como en el periodo nocturno posterior a la absorción. Además, las mejorías del control glucémico se asocian con una reducción en la resistencia a la insulina.

Asimismo, la vildagliptina reduce la hiperlipidemia posprandial, lo cual es un reflejo de la reducción de los triglicéridos de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y del quilomicrón.

Evidencia clínica: Un total de 5,795 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en 13 estudios clínicos de eficacia, tolerabilidad y seguridad con diseño de doble-ciego, controlados con placebo o principio activo y tratamiento de por lo menos 12 semanas de duración. En dichos estudios, JALRA® se administró a 3,784 pacientes en dosis diarias de 50 mg dos veces al día (n = 2,027) o 100 mg una vez al día (n = 655). El número de pacientes masculinos y femeninos que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día o 100 mg al día fue de 2,069 y 1,715 respectivamente. El número de pacientes mayores de 65 años de edad que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día o 100 mg al día fue de 664, de los cuales 121 presentaban una edad mayor o igual a 75 años.

En estos estudios la vildagliptina se administró tanto en monoterapia, en pacientes con diabetes tipo 2 sin exposición previa al fármaco, como en combinación, en pacientes cuya diabetes no podía controlarse adecuadamente con otros antidiabéticos. En líneas generales, a juzgar por las reducciones clínicamente significativas de HbA1C y de la glucosa plasmática en ayuno desde el inicio hasta la terminación del estudio JALRA® mejoró el control glucémico cuando se administró en monoterapia o asociado con metformina, una SU, una TZD o insulina. Tanto en monoterapia como en asociación con metformina dichas mejorías de la homeostasis de la glucosa fueron duraderas en los estudios de hasta 52 semanas de duración.

En los estudios clínicos la reducción de HbA1C con vildagliptina fue mayor en pacientes con HbA1C basal más alta. En un estudio de 52 semanas (LAF2309) vildagliptina 100 mg al día produjo una reducción de la HbA1C basal de -1.0% en comparación con -1.4% de reducción por metformina (titulada a 2 g por día), sin alcanzar no inferioridad estadísticamente significativa.

Los pacientes que recibieron tratamiento con vildagliptina reportaron menor incidencia de eventos adversos gastrointestinales en comparación con el grupo tratado con metformina.

En un estudio de 24 semanas (LAF2327), vildagliptina 100 mg al día fue comparado con rosiglitazona 8 mg una vez al día. La reducción media de HbA1C fue de -1.1% en el grupo de vildagliptina y de -1.3% en el grupo de rosiglitazona, con una HbA1C media basal de 8.7% alcanzando el criterio de no inferioridad estadísticamente significativo.

Los pacientes que recibieron rosiglitazona reportaron un aumento medio del peso corporal de + 1.6 kg en comparación con el grupo de vildagliptina que en el grupo de rosiglitazona (2.1 vs. 4.1% respectivamente).

Tabla 1. Resultados de eficacia de vildagliptina en estudios controlados en monoterapia y como terapia de adición

CONTRAINDICACIONES:

JALRA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios de la fecundidad efectuados con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana, en ratas, no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o del desarrollo embrionario temprano a causa de la vildagliptina. La vildagliptina no fue teratógena en la rata ni tampoco en el conejo. No obstante, no se han realizado estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, la vildagliptina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios de la madre justifiquen los riesgos para el feto.

No siempre los estudios en animales son predictivos de la respuesta humana al medicamento. Se tienen sólidos indicios de que las concentraciones anómalas de glucosa sanguínea en el embarazo se asocian con una mayor incidencia de anomalías congénitas y de un incremento de la morbididad y mortalidad neonatales; por ese motivo, actualmente la mayoría de los expertos recomiendan la administración de insulina en monoterapia durante el embarazo a fin de mantener las concentraciones sanguíneas de glucosa lo más cerca posible de la normalidad.

Lactancia: No se sabe si la vildagliptina pasa a la leche materna. JALRA® no debe administrarse en la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han obtenido datos de seguridad de 3,784 pacientes expuestos a vildagliptina a una dosis diaria de 50 mg una vez al día o 100 mg (50 mg 2 veces al día o 100 mg una vez al día) en estudios controlados de por lo menos 12 semanas de duración, de los cuales 2,264 pacientes recibieron vildagliptina como monoterapia y 1,520 pacientes recibieron vildagliptina en combinación con otro agente. 2,682 pacientes fueron tratados con vildagliptina 100 mg al día (50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día) y 1,102 pacientes fueron tratados con vildagliptina 50 mg una vez al día.

En dichos ensayos, la mayoría de las reacciones adversas fueron leves y de curso limitado, sin requerir descontinuación del tratamiento. No se encontró correlación entre los eventos adversos y la edad, sexo, grupo étnico, la duración a la exposición o la dosis diaria. Se han reportado casos raros de angioedema en los grupos de vildagliptina en incidencia similar a los grupos control, una mayor proporción de casos fue reportada con vildagliptina cuando se administró en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La mayoría de estos eventos fueron leves y se resolvieron sin interrumpir el tratamiento con vildagliptina.

Se han reportado raramente casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos los pacientes cursaron asintomáticos sin secuelas clínicas y las PFH regresaron a la normalidad después de descontinuar el medicamento. En los estudios controlados de monoterapia y de adición hasta 24 semanas de duración las incidencias de elevación de ALAT o ASAT mayor o igual a 3 × el límite superior normal (presente en por lo menos 2 mediciones consecutivas o en la visita final del tratamiento) fue de 0.2, 0.3 y 0.2% para vildagliptina 50 mg al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los comparadores respectivamente. Estas elevaciones en transaminasas fueron generalmente asintomáticas, de naturaleza no progresiva y no se asociaron con colestasis o ictericia.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron JALRA® en monoterapia y como tratamiento complementario, en los estudios de doble-ciego, para cada indicación, se muestran más adelante ordenadas por clase de sistema u órgano y frecuencia absoluta. Categoría de frecuencia: muy frecuente (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); ocasionales (³ 1/1,000, < 1/100); raros (³ 1/10,000, < 1/1,000); y muy raros (? 1 /10,000). En cada grupo los eventos adversos son presentados en orden decreciente de seriedad.

Monoterapia: La incidencia total de descontinuaciones de los estudios de monoterapia debido a eventos adversos no fue mayor en pacientes tratados con vildagliptina a dosis de 50 mg una vez al día (0.2%) o vildagliptina a dosis de 50 mg dos veces al día (0.1%) que en el grupo placebo (0.6%) o los comparadores (0.5%).

En los estudios de monoterapia con controles de referencia, la hipoglucemia fue una reacción adversa ocasional en los pacientes que recibieron JALRA® en monoterapia a dosis de 50 mg una vez al día (0.5%, 2 de 409), y en dosis de 50 mg dos veces al día (0.3%, 4 de 1,373) en comparación con los pacientes en los grupos placebo y con comparador activo (0.2%, 2 de 1,082). Sin reporte de eventos adversos serios o severos. JALRA® no demostró aumento de peso en los pacientes cuando se administra como monoterapia.

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron JALRA® a dosis de 50 mg una vez al día (n = 409) o 50 mg dos veces al día (n = 1,371) en monoterapia en los estudios de doble-ciego

Combinación con metformina: En los estudios clínicos de combinación de vildagliptina + metformina, 0.4% de los pacientes fueron descontinuados debido a eventos adversos en el grupo de vildagliptina 50 mg una vez al día + metformina, y no se reportaron descontinuaciones por eventos adversos en los grupos de vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina o placebo más metformina.

En los estudios de tratamiento complementario con controles de referencia, la incidencia de hipoglucemia en los pacientes que recibieron vildagliptina asociada con metformina fue ocasional en el grupo de vildagliptina 50 mg una vez al día en combinación metformina (0.9%), vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (0.5%) y en el grupo placebo + metformina (0.4%). No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los grupos de vildagliptina. JALRA® no demostró aumento de peso de los pacientes cuando fue administrada en combinación con metformina.

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron JALRA® 50 mg una vez al día (n = 233) o 50 mg dos veces al día (n = 183) en combinación con metformina en los estudios con doble-ciego

Combinación con una sulfonilurea: En los estudios clínicos de combinación de vildagliptina 50 mg + glimepirida, la incidencia total de descontinuación debido a eventos adversos fue de 0.6% en el grupo de vildagliptina 50 mg + glimepirida en comparación con 0% en grupo placebo + glimepirida.

En los estudios clínicos la incidencia de hipoglucemia cuando se adicionó vilagliptina 50 mg una vez al día fue de 1.2% en comparación con 0.6% para el grupo placebo + glimepirida. No se reportaron eventos severos de hipoglucemia en los grupos de vildagliptina.

La administración de la dosis recomendada de 50 mg de JALRA® en combinación con glimepirida no demostró aumento de peso en los pacientes.

Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron JALRA® 50 mg una vez al día en combinación con una sulfonilurea en los estudios con doble-ciego (n = 170)

Combinación con una tiazolidinediona (TZD): En estudios clínicos con la combinación de vildagliptina y una TZD 0.7% de los pacientes fueron descontinuados por eventos adversos en el grupo de vildagliptina 50 mg una vez al día + pioglitazona, y no se reportaron descontinuaciones debido a eventos adversos en los grupos de vildagliptina 50 mg dos veces al día + pioglitazona o placebo + pioglitazona.

En los estudios clínicos no se reportaron eventos de hipoglucemia en los pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día más pioglitazona 45 mg, la hipoglucemia fue ocasional en los pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg dos veces al día más pioglitazona (0.6%), y frecuente en los pacientes que recibieron placebo + pioglitazona 45 mg (1.9%).

No se reportaron eventos hipoglucémicos severos en los grupos de vildagliptina. En el estudio de adición a pioglitazona el cambio de peso corporal en comparación con placebo fue de +0.1 y +1.3 kg para 50 mg una vez al día y 50 mg dos veces al día respectivamente.

La incidencia de edema periférico cuando se adicionó vildagliptina a la dosis máxima de pioglitazona (45 mg una vez al día) fue de 8.2% para el grupo 50 mg una vez al día, y de 7.0% para el grupo de 50 mg dos veces al día en comparación con 2.5% para el grupo de pioglitazona. La incidencia de edema cuando la vildagliptina adicionada a pioglitazona como terapia combinada inicial en pacientes sin tratamiento farmacológico previo fue menor que para monoterapia con pioglitazona (50 mg una vez al día 3.5%, 50 mg dos veces al día 6.1%, pioglitazona 30 mg 9.3% ).

Tabla 5. Reacciones notificadas en pacientes que recibieron JALRA® a dosis de 50 mg una vez al día (n = 146) o 50 mg dos veces si día (n = 158) en combinación con una TZD en los estudios con doble-ciego

Combinación con insulina: En estudios clínicos no se observó aumento de riesgo de hipoglucemia en relación con la incidencia o a la severidad de la hipoglucemia en comparación con el placebo cuando JALRA® fue adicionado a insulina.

JALRA® 50 mg dos veces al día en combinación con insulina presentó un cambio medio en el peso corporal de +0.9 kg en comparación con el placebo.

Tabla 6. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron JALRA® a dosis de 50 mg dos veces al día (n = 144)

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La vildagliptina no fue teratógena en la rata ni tampoco en el conejo.

En un estudio de toxicología de 13 semanas en monos se observaron lesiones en la piel a dosis mayores a 5 mg/kg/día. Estas lesiones se localizaban en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). A dosis de 5 mg/kg/día (el equivalente aproximado a la dosis de 100 mg en humanos), sólo se observaron ampollas. Éstas residieron a pesar de que se continuó el tratamiento y no se asociaron anormalidades histopatológicas. Descamación de la piel, costras y llagas en la cola con cambios histopatológicos asociados fueron observados a dosis mayores a 20 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces mayor a la dosis de 100 mg en humanos). Lesiones necróticas de la cola se observaron a dosis mayores a 80 mg/kg/día. Es de notar que vildagliptina manifiesta una potencia farmacológica mayor en monos en comparación con humanos. Las lesiones de la piel no fueron reversibles en los monos tratados a dosis de 160 mg/kg/día durante un periodo de recuperación de 4 semanas. No se han observado lesiones en la piel en otras especies animales ni en humanos tratados con vildagliptina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El potencial de interacción farmacológica de la vildagliptina es reducido.

La vildagliptina no es un sustrato de citocromo P-450 (CYP) ni tampoco inhibe ni induce las enzimas del CYP450, de otro modo que es improbable que interacciones con fármacos que son sustratos, inhibidores o inductores de dichas enzimas.

Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de fármacos metabolizados por las enzimas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5.

Se han realizado estudios de interacción farmacológica con los medicamentos comúnmente prescritos a pacientes con diabetes tipo 2 y con medicamentos cuyo margen de seguridad es estrecho. Los resultados de dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas con otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina, cuando estos fármacos se coadministran con vildagliptina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Monitoreo de enzimas hepáticas: Se han reportado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos se presentaron generalmente asintomáticos, sin secuelas clínicas y en las pruebas de función hepática (PFH) regresaron a la normalidad después de descontinuar el tratamiento. Se deben realizar PFH antes de iniciar el tratamiento con JALRA®. JALRA® no está recomendado en pacientes con PFH (ALAT o ASAT) mayores a 2.5 x el límite superior normal previo a iniciar el tratamiento, se deben monitorear las PFH durante el tratamiento con JALRA® cada tres meses durante el primer año y después de manera periódica. Los pacientes que desarrollen aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitoreados con una segunda evaluación de las PFH para confirmar el hallazgo, y se debe dar seguimiento regular.

La incidencia total de retiros de los estudios controlados con monoterapia secundario a eventos adversos no fue mayor en pacientes tratados con vildagliptina a dosis de 50 mg una vez al día o 100 mg al día (2.8%) que en pacientes con placebo (4.0%) o los pacientes en los grupos comparadores (5.4%). No se encontró correlación entre los eventos adversos y la edad, sexo, grupo étnico, la duración a la exposición o la dosis diaria. Los eventos adversos más comúnmente reportados en los estudios con monoterapia (n = 2,264) fueron mareo (5.4%) estreñimiento (2.7%) y artralgia (2.5%).

En las tablas 1 y 7 se especifican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron JALRA® en monoterapia (tabla 1) y como tratamiento complementario (tabla 7) en los estudios con doble-ciego, ordenadas por clase de sistema u órgano y frecuencia absoluta. Categoría de frecuencia: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); ocasionales (³ 1/1,000, < 1/100). En cada grupo los eventos adversos son presentados en orden decreciente de seriedad.

En los estudios de monoterapia con controles de referencia, la hipoglucemia fue una reacción adversa ocasional en los pacientes que recibieron JALRA® en monoterapia (0.4%, 9 de 2,264), en comparación con los pacientes en los grupos placebo y con comparador activo (0.2%, 2 de 1,082). Sin reporte de eventos adversos serios o severos.

En estudios controlados con monoterapia de hasta un año de duración, la incidencia de elevaciones de ALAT o ASAT 3 veces por encima del nivel normal superior (presentes en por lo menos 2 mediciones consecutivas o en la última visita del tratamiento) fue 0.3, 0.9 y 0.3% para vildagliptina 50 mg una vez al día, vildagliptina 100 mg al día (administrada como una o dos dosis), y placebo respectivamente.

Estas elevaciones en las transaminasas fueron asintomáticas, no progresivas, y no asociadas con colestasis o ictericia.

Tabla 7. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron JALRA® en monoterapia en los estudios con doble-ciego (n = 1,520)

En los estudios de tratamiento complementario con controles de referencia, la incidencia de hipoglucemia en los pacientes que recibieron vildagliptina asociada con metformina fue de 0.9, y de 0.4% en el grupo de placebo más metformina. La incidencia de cuando vildagliptina 50 mg una vez al día fue adicionado a glimepirida fue de 1.2% en comparación con el grupo placebo más glimepirida que fue de 0.6 y 3.6% cuando vildagliptina 100 mg al día fue adicionado a glimepirida. La incidencia de hipoglucemia en pacientes que recibieron vildagliptina más plioglitazona fue de 0.3 y 1.9% en pacientes que recibieron placebo más plioglitazona.

No se observó un riesgo aumentado de hipoglucemia en relación con la incidencia o severidad de la hipoglucemia en comparación a placebo cuando vildagliptina fue adicionada a insulina. No se reportaron eventos hipoglucémicos severos en los grupos con vildagliptina en los estudios controlados de adición.

Se observó un efecto neutro en el peso corporal cuando se administró vildagliptina como monoterapia y en combinación con metformina. En el estudio de adición a sulfonilurea el cambio medio en el peso corporal fue similar a placebo, para el grupo de vildagliptina 50 mg al día; en el grupo de 100 mg al día se observó un aumento de 1.69 kg en comparación con placebo. En el estudio de adición a plioglitazona el cambio medio en el peso corporal fue similar a placebo para el grupo de vildagliptina 50 mg al día; en el grupo de 100 mg al día se observó un aumento de 1.3 kg en comparación con placebo.

En combinación con insulina el cambio medio de peso corporal fue de un aumento de 0.9 kg en comparación con placebo para el grupo de vildagliptina 100 mg al día.

La incidencia de edema periférico cuando se adicionó vildagliptina 100 mg al día a plioglitazona fue de 7.0% en comparación con 2.5% en el grupo de monoterapia con plioglitazona.

La incidencia de edema cuando vildagliptina 100 mg fue adicionada a plioglitazona como terapia combinada inicial fue menor que para monoterapia con plioglitazona (6.1 vs. 9.3%)

PRECAUCIONES GENERALES:

General: JALRA® no sirve como sustituto de la insulina en pacientes que necesitan insulina. No se debe utilizar JALRA® en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Los comprimidos de JALRA® contienen lactosa. No se recomienda la administración de JALRA® a pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o absorción deficiente de glucosa o galactosa.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal leve. No se recomienda la utilización de JALRA® en pacientes con enfermedad renal moderada, severa o terminal en hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No se recomienda la utilización de JALRA® en pacientes con disfunción hepática, incluyendo pacientes con enzimas hepáticas (ALAT o ASAT) > 2.5 × el límite superior normal previo al inicio de tratamiento.

Monitoreo de enzimas hepáticas: Se han reportado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos los pacientes se presentaron generalmente asintomáticos, sin secuelas clínicas y en las pruebas de función hepáticas (PFH) regresaron a la normalidad después de descontinuar el tratamiento. Se deben realizar PFH antes de iniciar el tratamiento con JALRA®. JALRA® no está recomendado en pacientes con PFH (ALAT o ASAT) mayores a 2.5 × el límite superior normal previo a iniciar el tratamiento; se deben monitorear las PFH durante el tratamiento con JALRA® cada 3 meses durante el primer año y después de manera periódica. Los pacientes que desarrollen aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitoreados con una segunda evaluación de las PFH para confirmar el hallazgo, y se debe dar el seguimiento regular con evaluación de las PFH hasta que los niveles se normalicen. Si persiste el incremento de ASAT o ALAT 3 x encima del límite superior normal se recomienda suspender el tratamiento con JALRA®. Los pacientes que desarrollan ictericia u otros signos sugestivos de disfunción hepática deben continuar el tratamiento con JALRA® y contactar a su médico de forma inmediata. Una vez que las PFH se normalicen posterior a la suspensión del tratamiento con JALRA®, no debe reiniciar el tratamiento con JALRA®.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han efectuado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Por lo tanto, los pacientes que padecen mareos deben evitar la conducción de vehículos y la utilización de máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La administración del tratamiento contra la diabetes debe adaptarse a las necesidades del individuo. La dosis recomendada de JALRA® en monoterapia y en combinación con metformina, o con una TZD es de 50 o 100 mg al día. En combinación con una SU la dosis recomendada es de 50 mg al día, en esta población de pacientes vildagliptina 100 mg no demostró mayor efectividad que vildagliptina 50 mg al día.

La dosis de 100 mg se debe administrar en dos tomas separadas de 50 mg cada una, por la mañana y por la noche. La dosis de 50 mg una vez al día se debe administrar por la mañana.

Si fuera necesario un control glucémico reforzado, además de la dosis diaria recomendada máxima de 100 mg se pueden utilizar adicionalmente otros antidiabéticos, como la metformina, una SU, una TZD o de insulina.

JALRA® puede administrarse con o sin alimentos.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: JALRA® no se recomienda en pacientes con disfunción hepática incluyendo pacientes con una ALAT o ASAT > a 2.5% x el límite superior normal previo a iniciar tratamiento. No es preciso ajustar la dosis de JALRA® en pacientes con insuficiencia renal leve. No obstante, no se recomienda la administración de JALRA® en pacientes con enfermedad renal moderada, severa o terminal en hemodiálisis.

Pacientes de edad avanzada: Un porcentaje significativo de pacientes tratados con JALRA® tenían 65 (18.9%) o 75 años de edad como mínimo (3.8%). No se observaron diferencias de eficacia, tolerabilidad o seguridad general entre pacientes de dichas edades y otros pacientes más jóvenes. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos: No se han estudiado los efectos de JALRA® en pacientes menores de 18 años; por consiguiente, no se recomienda la utilización de este medicamento en pacientes pediátricos.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: JALRA® se administró en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a individuos sanos (siete a catorce individuos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos. Se toleraron bien dosis de hasta 200 mg. A la dosis de 400 mg hubo tres casos de dolor muscular y casos aislados de parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y alzas transitorias de la concentración de lipasa (el doble del máximo normal). A la dosis de 600 mg un individuo experimentó edema en pies y manos, un aumento exagerado de la concentración de creatina-fosfocinasa y aumentos concomitantes de la concentración de alanina aminotransferasa (ASAT), proteína C-reactiva y mioglobina. Otras tres personas del mismo grupo posológico presentaron edemas en ambos pies, acompañados de parestesia en dos de ellas. Todos los síntomas y anomalías de laboratorio se resolvieron al suspender la administración del fármaco de estudio.

Tratamiento: JALRA® no es dializable, pero el principal metabolito de la hidrólisis (LAY151) se puede eliminar por hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Cajas con 7, 14, 28 y 56 comprimidos de 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo ni en la lactancia.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG

Distribuido por:

MERCK S. A. de C. V.

Reg. Núm. 287M2009, SSA