FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Mesilato de imatinib equivalente a 100 mg de imatinib

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Imatinib está indicado en el tratamiento de pacientes con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica (LMC) y de los pacientes con LMC en crisis blástica, en fase acelerada o en fase crónica, después del fracaso de un tratamiento con interferón alfa.

La eficacia de imatinib se basa en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión obtenidas en la LMC.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Se estudió la farmacocinética de imatinib en el intervalo de dosis de 25 a 1,000 mg. Se analizaron las curvas farmacocinéticas plasmáticas los días 1 y 7 o 28, tiempo en que las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción: La media de biodisponibilidad absoluta del imatinib es de 98%. El coeficiente de variación del AUC plasmático del imatinib es de 40-60% después de la administración oral. Cuando el imatinib se administró con una comida rica en grasas, la velocidad de absorción del imatinib se vio apenas reducida (11% de reducción en la Cmáx., y una prolongación del tmáx. de 1.5 h), con una pequeña reducción del AUC (7.4%) respecto a la condición de ayuno.

Distribución: Según los experimentos in vitro, el imatinib, en concentraciones de interés clínico, se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente 95%, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida a1, y poco a las lipoproteínas.

Metabolismo: El metabolito principal en la circulación sanguínea humana es el derivado piperazínico N-desmetilado, que presenta una potencia similar al compuesto original in vitro. El AUC plasmático de este metabolito es solo 16% del AUC del imatinib. La unión del metabolito N-desmetilado de las proteínas del plasma es similar a la del compuesto precursor.

Eliminación: Sobre la base de la recuperación de compuestos después de la administración de una dosis oral de 14C-imatinib, alrededor de 81% de la dosis se elimina en un plazo de 7 días en las heces (68% de la dosis) y en la orina (13% de la dosis). El imatinib inalterado dio cuenta de 25% de la dosis (5% en la orina, 20% en las heces), siendo el resto, metabolitos.

Farmacocinética plasmática: Después de la administración oral a voluntarios sanos, la semivida fue de alrededor de 18 horas, lo cual indica que una sola administración diaria es adecuada. El aumento de la media del AUC con la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de 251,000 mg de imatinib después de la administración oral. No se apreciaron cambios en la cinética del imatinib con la administración repetida y la acumulación fue igual a 1.5-2.5 veces más en el estado estacionario cuando se administraba una vez por día.

Farmacocinética poblacional: Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad afectaba ligeramente al volumen de distribución (aumento de 12% en pacientes de más de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Respecto al efecto del peso corporal en la depuración del imatinib, se ha calculado que la media de depuración será de 8.5 L/h para un paciente que pese 50 kg, y de 11.8 L/h para un paciente de 100 kg. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar el reajuste de la dosis con arreglo al peso corporal expresado en kg. El sexo de los individuos no afecta a la cinética del imatinib.

Un análisis farmacocinético poblacional complementario realizado en el estudio de fase III en pacientes con LMC recientemente diagnosticada indicó que el efecto de las covariantes y de la comedicación, tanto en la depuración como en el volumen, parece ser pequeño y no es suficientemente pronunciado para justificar una readaptación de la dosis.

Farmacocinética en niños: A semejanza de lo que se había observado en los pacientes adultos, el imatinib se absorbió de forma rápida al ser administrado por vía oral a pacientes pediátricos en un estudio de fase I. En estos niños, la administración de dosis de 260 y de 340 mg/m2 logró una exposición idéntica a la observada con las dosis de 400 y 600 mg de los adultos, respectivamente. La comparación de los AUC(0-24) de los días 8 y 1 después de la administración de una dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación de fármaco igual a 1.7 veces superior a los valores de la administración repetida de una dosis diaria.

Disfunción orgánica: La excreción renal del imatinib y de sus metabolitos no es significativa.

Si bien los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación interindividual, la exposición media al imatinib no aumentó entre los pacientes con diversos grados de disfunción hepática, en comparación con los que presentaban una función hepática normal.

Farmacodinamia: El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa, que inhibe fuertemente la actividad de la tirosina-cinasa de las células tumorales Bcr-Abl in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl+ y en células leucémicas de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMC Ph+. En los ensayos de transformación de colonias en los que se utilizaron muestras de médula ósea y de sangre periférica ex vivo, el imatinib inhibió selectivamente las colonias Bcr-Abl+ de los pacientes con LMC.

El imatinib por sí solo presenta actividad antitumoral in vivo en modelos animales con células tumorales Bcr-Abl+.

Además, el imatinib es un inhibidor de las tirosina-cinasas receptoras del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y del factor de células precursoras (SCF, stem cell factor), c-Kit, y bloquea los sucesos celulares mediados por PDGF y SCF.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos precisos sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y se desconoce el riesgo potencial para el feto. Imatinib no debe utilizarse durante el embarazo, excepto cuando sea claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, debe informarse a la paciente del riesgo potencial para el feto. Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia: Se desconoce si el imatinib se excreta en la leche humana. En animales, el imatinib y/o sus metabolitos se excretaron en gran medida en la leche. Por lo tanto, las mujeres que estén tomando imatinib no deben amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) o GIST maligno en etapas avanzadas pueden tener múltiples condiciones clínicas confusas que pueden hacer difícil la evaluación de la causalidad de los eventos adversos, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la coadministración de numerosos medicamentos.

En general, los pacientes con LMC han tolerado bien el tratamiento diario y prolongado con imatinib por la vía oral. La mayoría de ellos manifestó eventos adversos en algún momento, casi siempre de carácter leve o moderado; en los ensayos clínicos, la retirada del medicamento por eventos adversos relacionados con el imatinib se dio en 2% de los pacientes recién diagnosticados, 4% de aquellos con una fase crónica tardía tras el fracaso del interferón, 4% de aquellos con una fase acelerada tras el fracaso del interferón y 5% de los que presentaron una crisis blástica después del fracaso interferónico.

Diversos efectos adversos como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos en forma conjunta como “retención de líquidos”. Estos eventos generalmente pueden manejarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con imatinib y/o con diuréticos u otras medidas terapéuticas apropiadas. Sin embargo, algunos de estos eventos pueden ser serios o amenazantes para la vida y algunos pacientes con crisis blástica murieron con una historia clínica compleja de derrame pleural, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. No hubo hallazgos especiales sobre la seguridad del medicamento en los ensayos clínicos con pacientes pediátricos.

A continuación se detallan las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por clase de sistemas orgánicos y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100, < 1/10), poco comunes (³ 1/1,000, < 1/
100), raros (1/10,000, < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000 incluidos los casos aislados). Las reacciones adversas se ordenan, dentro de cada grupo de frecuencia, según el grado decreciente de intensidad.

Infecciones e infestaciones:

Poco comunes: sepsis, neumonía, herpes simple, herpes zóster, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis.

Trastornos del sistema circulatorio y linfático:

Muy comunes: neutrocitopenia, trombocitopenia, anemia.

Comunes: neutrocitopenia febril.

Poco comunes: pancitopenia, depresión de médula ósea.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Comunes: anorexia.

Poco comunes: deshidratación, hiperuricemia, hipopotasemia, aumento del apetito, disminución del apetito, gota, hipofosfatemia.

Raros: hiperpotasemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: depresión, ansiedad, disminución de la libido.

Raros: confusión.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy comunes: cefalea.

Comunes: mareo, alteraciones del gusto, parestesia, insomnio.

Poco comunes: hemorragia cerebral, síncope, neuropatía periférica, hipoestesia, somnolencia, migraña (jaqueca), pérdida de la memoria.

Raros: edema cerebral, incremento de la presión intracraneal, convulsiones.

Trastornos oculares:

Poco comunes: conjuntivitis, aumento de lagrimeo, vista borrosa, irritación ocular, hemorragia conjuntival, sequedad ocular, edema orbital.

Raros: edema macular, papiledema, hemorragia retiniana, hemorragia vítrea, glaucoma.

Trastornos auditivos y laberínticos:

Poco comunes: vértigo, tinnitus.

Trastornos cardiacos:

Poco comunes: insuficiencia cardiaca, edema pulmonar, taquicardia.

Raros: derrame pericardial, pericarditis, taponamiento cardiaco.

Trastornos vasculares:

Poco comunes: hematomas, hipertensión, hipotensión, rubefacción, enfriamiento periférico.

Raros: trombosis/embolia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Comunes: epistaxis, disnea.

Poco comunes: tos, derrame pleural, dolor faringolaríngeo.

Raros: fibrosis pulmonar, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: náuseas, vómito, diarrea, dispepsia y dolor abdominal.

Comunes: distensión abdominal, flatulencia, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, úlceras bucales.

Poco comunes: hemorragia gastrointestinal, melena, ascitis, úlcera gástrica, gastritis, reflujo gastroesofágico, eructo, sequedad de boca.

Raros: colitis, obstrucción del íleo/obstrucción intestinal, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Comunes: enzimas hepáticas elevadas.

Poco comunes: ictericia, hepatitis, hiperbilirrubinemia.

Raros: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy comunes: edema periorbital, dermatitis, eccema, rash.

Comunes: edema facial, edema palpebral, prurito, eritema, sequedad de piel, alopecia, sudación nocturna.

Poco comunes: petequia, contusión, aumento de la sudación, urticaria, onicoclasis, reacción de fotosensibilidad, púrpura, hipotricosis, queilitis, hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, psoriasis, dermatitis exfoliativa y erupciones ampollas.

Raros: angioedema, exantema vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Trastornos musculosqueléticos, del tejido conjuntivo y óseo:

Muy comunes: espasmos y calambres musculares, dolor musculosquelético incluyendo artralgia.

Comunes: tumefacción de las articulaciones.

Poco comunes: ciática, rigidez articular y muscular.

Trastornos renales y urinarios:

Poco comunes: insuficiencia renal, dolor renal, micción frecuente, hematuria.

Trastornos del sistema reproductor y mamarios:

Poco comunes: ginecomastia, aumento del tamaño de las mamas, edema escrotal, menorragia, dolor del pezón, disfunción sexual.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Muy comunes: retención de líquidos y edema, fatiga.

Comunes: pirexia, debilidad, escalofríos.

Poco comunes: malestar, hemorragia.

Raros: anasarca, hemorragia o necrosis del tumor.

Otros:

Comunes: aumento de peso.

Poco comunes: aumento de fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la creatinina sanguínea, pérdida de peso, aumento de la creatinina-fosfocinasa sanguínea, aumento de la Iactato-deshidrogenasa sanguínea.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se evaluó el imatinib mediante estudios de seguridad farmacotoxicológica, de toxicidad después de dosis repetidas, de genotoxicidad y de toxicidad en la reproducción. Entre los órganos diana asociados a la acción farmacológica del imatinib figuran la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos linfáticos, las gónadas y el tracto gastrointestinal. También pueden ser órganos diana el hígado y el riñón.

El imatinib fue embriotóxico y teratógeno en ratas.

Los hallazgos urogenitales de un estudio de carcinogenia de dos años de duración efectuado en ratas que recibieron dosis de imatinib de 15, 30 y 60 mg/kg/día revelan la presencia de carcinomas o adenomas renales, papilomas en la vejiga urinaria y papilomas o carcinomas en las glándulas clitoroideas y prepucial. La evaluación de otros órganos de las ratas sigue en curso.

El papiloma o carcinoma de la glándula prepucial o clitoroidea se advirtió a las dosis de 30 y 60 mg/kg/día de imatinib (de 0.5 a 4 veces superior a la exposición diaria humana correspondiente a 400 mg/día). El adenoma o carcinoma renal y el papiloma de la vejiga urinaria sólo se observaron a la dosis de 60 mg/kg/día. La mayor dosis examinada que no producía efectos tóxicos (NOEL) en los diversos órganos afectados con lesiones neoplásicas, fue de 15 mg/kg/día para la glándula prepucial y clitoroidea y de 30 mg/kg/día para los riñones y la vejiga urinaria.

No se sabe si los hallazgos del estudio de carcinogenia en ratas revisten importancia para los seres humanos. Un análisis de los datos de seguridad de los ensayos clínicos y de las notificaciones espontáneas de acontecimientos adversos no han aportado pruebas de que la incidencia general de enfermedades malignas o de tumores vesicales, renales y prostáticos sea mayor en los pacientes tratados con imatinib que en la población general.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib: Sustancias que inhiben la actividad de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían disminuir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Se produce un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx. promedio y el ABC de imatinib aumentaron un 26 y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando se coadministró con una sola dosis de ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4). Debe tenerse cuidado al administrar imatinib con inhibidores de la familia de CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de imatinib: Las sustancias que son inductoras de la actividad de CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de imatinib. La medicación que induce CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como Hoja de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a imatinib.

En los pacientes en que la rifampicina u otros inductores de CYP3A4 estén indicados, se han de considerar otras opciones terapéuticas con un menor potencial de inducción enzimática.

Medicamentos que pueden tener su concentración plasmática alterada por imatinib: Imatinib aumenta la Cmáx. promedio y el ABC de simvastatina (sustrato de CYP3A4) 2 y 3.5 veces, respectivamente, indicando una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administre imatinib con sustratos de CYP3A4 con una estrecho margen terapéutico (por ejemplo, ciclosporina o pimozida). Imatinib puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4 (por ejemplo, triazol-benzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio de dihidropiridina, ciertos inhibidores de la reductasa HMG-CoA, por ejemplo, estatinas, etc.).

Imatinib también inhibe la actividad de CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. La prolongación del TP se observó después de la coadministración con warfarina. Por lo tanto, cuando se administran cumarinas, es necesario el monitoreo del TP a corto plazo al inicio y al final de la terapia con imatinib y cuando se altera la dosificación. De igual forma, debe considerarse el uso de heparina de bajo peso molecular.

Imatinib inhibe in vitro la actividad de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P-450 a concentraciones similares a aquellas que afectan la actividad de la CYP3A4. Por lo tanto, la exposición sistémica a sustratos de CYP2D6 se aumenta de manera potencial cuando se coadministra con imatinib. Sin embargo, no se han realizado estudios específicos y se recomienda tener precaución.

En condiciones in vitro, imatinib inhibe la O-glucuronidación del paracetamol (valor Ki de 58.5 µmol/L en concentraciones terapéuticas) (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematología: En citopenias por LMC, particularmente neutrocitopenia y trombocitopenia, se han encontrado de manera constante en todos los estudios, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas ³ 750 mg (estudio fase 1). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la etapa de la enfermedad. En pacientes con LMC recientemente diagnosticada, las citopenias fueron menos frecuentes que en otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutrocitopenias grados 3 o 4 (CAN < 1.0 x 109/L) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 109/L) fue entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (de 59 a 64% para neutrocitopenia y trombocitopenia de 44 a 63%), que la de los pacientes recientemente diagnosticados de LMC en fase crónica (15% neutrocitopenia y 8.5% trombocitopenia). En la LMC de fase crónica recientemente diagnosticada se observó trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 109/L) y neutrocitopenia grado 4 (CAN < 0.5 x 109/L) en menos de 1 y 3% de los pacientes, respectivamente. La duración promedio de los episodios de neutrocitopenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos pueden ser tratados por lo general con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con imatinib, pero en casos raros puede llevar a la descontinuación permanente del tratamiento.

En pacientes con GIST, 5.4 y 0.7% de éstos reportaron anemia grados 3 y 4, respectivamente y puede haber estado relacionada con sangrado gastrointestinal o intratumoral en al menos algunos de estos pacientes. Se observó neutrocitopenia grados 3 y 4 en 7.5 y 2.7% de los pacientes, respectivamente y trombocitopenia grado 3 en 0.7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia grado 4. Las disminuciones en leucocitos y recuentos de neutrófilos ocurrieron principalmente durante las primeras 6 semanas de terapia, con valores que permanecieron relativamente estables después.

Bioquímica: La elevación severa de transaminasas o de bilirrubina fue poco común (< 3% de los pacientes) en pacientes con LMC y se manejó generalmente con reducción o interrupción de la dosis (la duración promedio de estos episodios fue de aproximadamente una semana). En menos de 0.5% de los pacientes LMC, el tratamiento se descontinuó de forma permanente debido a anormalidades en las pruebas hepáticas de laboratorio. 6.8% de los pacientes con GIST manifestó elevaciones de SGPT (transferasa glutámico pirúvica sérica) de grado 3 o 4 y 4.8%, elevaciones de SGOT (transferasa glutámico-oxalacética sérica) de grado 3 o 4. La elevación de la bilirrubina se registró entre menos de 3% de estos enfermos.

Se produjeron casos de hepatitis citolítica y colestásica así como de insuficiencia hepática, en ocasiones de carácter mortal.

Otras alteraciones de las pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con imatinib deben realizarse regularmente biometrías hemáticas completas. El tratamiento con imatinib de pacientes con LMC se ha asociado con neutrocitopenia y trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad que se esté tratando y son más frecuentes en pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con imatinib puede ser interrumpido o la dosis ser reducida, conforme se recomienda en Dosis y vía de administración.

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) se debe monitorear de manera regular en pacientes que estén recibiendo imatinib, como se recomienda en Dosis y vía de administración y en Reacciones secundarias y adversas. Estas anormalidades de laboratorio deben controlarse interrumpiendo y/o reduciendo el tratamiento con imatinib.

Imatinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal en un grado significativo. Se sabe que la depuración de creatinina se reduce con la edad y que esta última no afecta de forma considerable la cinética de imatinib. Sin embargo, no puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis, dado que no se han realizado estudios clínicos en pacientes con deterioro en la función renal.

PRECAUCIONES GENERALES: Imatinib debe tomarse con alimentos y con un vaso grande con agua para minimizar el riesgo de molestias gastrointestinales.

Cuando se administra imatinib con otros medicamentos, hay un potencial de interacciones medicamentosas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Un paciente que estuvo tomando paracetamol/acetaminofén regularmente por fiebre, murió de insuficiencia hepática. A pesar de que en la actualidad se desconoce la etiología, debe tenerse cuidado especial al utilizar paracetamol/acetaminofén.

Puede esperarse que la exposición a imatinib aumente si se deteriora la función hepática y deberá utilizarse imatinib con precaución en pacientes con deterioro hepático. No puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis, dado que no se han realizado actualmente estudios clínicos con imatinib en pacientes con deterioro de la función hepática. No debe utilizarse imatinib en pacientes con deterioro hepático severo, a menos que sea indispensable. En estos casos, las biometrías hemáticas y enzimas hepáticas deben monitorearse con cuidado (véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Las incidencias de retención severa de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis) se han reportado en aproximadamente 1 a 2% de los pacientes bajo tratamiento con imatinib. Por lo tanto, se recomienda pesar a los pacientes en forma regular. Deberá investigarse cuidadosamente un aumento rápido inesperado de peso y si se considera necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de cuidado de apoyo adecuadas. En estudios clínicos hubo una mayor incidencia de estos eventos en pacientes ancianos y aquellos con una historia previa de insuficiencia cardiaca.

Manejo de maquinaria de precisión y vehículos: Aunque no se han recibido informes al respecto, se debe prevenir a los pacientes de la posible manifestación de efectos secundarios, como mareo o vista borrosa, durante el tratamiento con imatinib. Así pues, debe aconsejarse cautela a la hora de conducir vehículos u operar máquinas de precisión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La terapia debe iniciarse por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con LMC.

La dosis prescrita deberá ser administrada por vía oral con un gran vaso de agua durante una comida. Las dosis de 400 mg o de 600 mg se administrarán, una sola vez al día, mientras que la posología diaria de 800 mg se aplicará en dos tomas de 400 mg, con el desayuno y la cena.

Dosificación en LMC: La dosis recomendada de imatinib es 400 mg/día para pacientes con LMC en fase crónica y 600 mg/día para pacientes en fase acelerada o crisis blásticas. La dosis prescrita debe administrarse en forma oral, una vez al día con un alimento y un vaso grande con agua. Si los pacientes (por ejemplo, niños) no pueden tragar las cápsulas, se debe disolver el contenido de éstas en un vaso con agua no gasificada o de jugo de manzana. Dado que los estudios en animales han indicado toxicidad en la reproducción, y teniendo en cuenta que se desconocen los riesgos para el feto humano, se debe aconsejar a las mujeres en edad de procrear que, cuando abran las cápsulas, manipulen su contenido con precaución y que eviten el contacto con los ojos o la inhalación del polvo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Después de haber manipulado las cápsulas abiertas se deben lavar las manos.

El tratamiento debe continuarse durante todo el tiempo que el paciente continúe presentando beneficio.

El aumento de la dosis de 400 a 600 u 800 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica o de 600 a un máximo de 800 mg diariamente, en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse ante la ausencia de reacciones medicamentosas adversas severas y neutrocitopenia no relacionada con leucemia severa o trombocitopenia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); fracaso para alcanzar una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; imposibilidad para obtener una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada.

Reacciones adversas no hematológicas: Si una reacción adversa no hematológica severa se desarrolla con el uso de imatinib, debe suspenderse el tratamiento hasta que se haya resuelto el evento. Subsecuentemente, puede reanudarse el tratamiento según sea adecuado, dependiendo de la severidad inicial del evento.

Si ocurren elevaciones en bilirrubina del triple del límite superior de las cifras institucionales normales (LINS) o si la concentración de transaminasas hepáticas asciende a más de un quíntuplo del LINS, se suspenderá la administración de imatinib hasta que los niveles de bilirrubina hayan regresado a 1.5 x el LINS y los niveles de transaminasas sean inferiores a 2.5 x el LINS. El tratamiento con imatinib puede luego proseguir con una dosis diaria reducida. En los adultos, la dosis se debe disminuir de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg.

Reacciones adversas hematológicas: Se recomienda la reducción a la dosis o interrupción terapéutica para la neutrocitopenia y trombocitopenia severas.

Niños: No se tienen antecedentes del uso de imatinib en niños menores de 3 años.

Insuficiencia hepática: El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con una disfunción hepática leve, moderada o grave recibirán la dosis mínima recomendada de 400 mg al día, que se podrá reducir en caso de toxicidad.

Insuficiencia renal: El imatinib y sus metabolitos no son excretados en forma considerable por el riñón. Debido a que la depuración renal de imatinib es insignificante, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se recomienda tener precaución en insuficiencia renal severa.

Pacientes de edad avanzada: No se han observado diferencias farmacocinéticas importantes relacionadas con la edad en estudios clínicos que incluyeron a más de 20% de pacientes de 65 años o más. No es necesaria una recomendación de dosis específica en pacientes de esa edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se tienen datos escasos con la administración de dosis superiores a 800 mg. Se han reportado casos aislados de sobredosis de imatinib. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y se deben tomar las medidas de apoyo que correspondan.

Un paciente en crisis blástica mieloide tomó accidentalmente una dosis de imatinib de 1,200 mg durante 6 días y experimentó incremento de creatinina sérica grado I, ascitis de grado 2 y aumento de las transaminasas hepáticas, y aumento de bilirrubina de grado 3. Se interrumpió provisoriamente el tratamiento y las anomalías revirtieron por completo en una semana. Se reanudó el tratamiento con una dosis de 400 mg sin problemas recidivantes.

Otro paciente refirió calambres musculares fuertes después de tomar 1,600 mg de imatinib al día durante seis días. Después de suspender el tratamiento, los calambres musculares desaparecieron por completo y se reanudó la medicación. Otro paciente, a quien se había prescrito 400 mg de imatinib al día ingirió 800 mg en el primer día y 1,200 mg en el segundo día. Se suspendió momentáneamente el tratamiento sin que ocurriera ningún acontecimiento adverso; luego, el paciente reanudó la medicación.

PRESENTACIÓN: Caja con 60 cápsulas de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Dosis: la que el médico señale. No se deje al alcance de los niños. No se use en niños menores de 3 años. No se use en el embarazo y lactancia. ”Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso”. “Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en hematología y oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica”.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:
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