FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución concentrada para infusión intravenosa

Cada vial con 5 mL contiene:

Levetiracetam 500 mg

Vehículo, c.b.p. 5 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: KEPPRA® está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia

KEPPRA® está indicado como terapia concomitante:

• En el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 4 años y adultos con epilepsia.

• En el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.

• En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores de 6 años con epilepsia idiopática generalizada.

La solución concentrada para infusión es una alternativa cuando la administración oral no está disponible.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e inter-sujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg de peso, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam.

Adultos y adolescentes:

Absorción: El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cercana al 100%. La concentración plasmática pico (Cmax) se alcanza 1.3 h después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (Cmax) son típicamente 31 y 43 µg/ml, siguiendo una administración única de una dosis de 1,000 mg y la administración repetida de dosis de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.

Distribución: No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 L/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Biotransformación: El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito primario mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas hepáticas principales del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y de la actividad hidroxilasa epóxica. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 µg/mL); sin embargo, a concentraciones aproximadas a Cmax, que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg/dos veces/día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de KEPPRA® con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

Eliminación: La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varia con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La principal vía de eliminación es la urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis, (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal representa únicamente el 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito primario durante las primeras 48 horas, registró el 66% y el 24% de la dosis. La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos: En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 horas).

Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Niños (de 4 a 12 años): Después de una administración única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media del levetiracetam es de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustado al peso fue de 1.43 ml/min/kg. Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam fue rápidamente absorbido. La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 horas después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para la concentración plasmática pico y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 ml/min/kg.

Niños (de 1 mes a 4 años de edad): Siguiendo un régimen de administración única (20 mg/kg) de una solución oral con 100 mg/ml a niños epilépticos (de 1 mes a 4 años de edad), el levetiracetam se absorbió rápidamente y la concentración plasmática pico se observó aproximadamente una hora después de su administración. Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media fue más corta (5.3 h) que la de los adultos (7.2 h) y la depuración aparente fue más rápida (1.5 ml/min/kg) que la de los adultos (0.96 ml/min/kg).

Disfunción renal: La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de KEPPRA®, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa.

En pacientes anúricos con enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

La remoción fraccionada del levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Disfunción hepática: No hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los pacientes con disfunción hepática leve y moderada. En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de levetiracetam se redujo en más del 50% debido a la disfunción renal concomitante.

Disfunción hepática: En sujetos con disfunción hepática leve (niño-Pugh A) a moderada (Niño-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam fue sin cambios. En sujetos con disfunción hepática severa (Niño-Pugh C), la depuración total fue del 50% de la de sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la disminución.

No se necesita ajustar de la dosis en pacientes con leve a moderada disfunción hepática. En pacientes con la disfunción hepática severa, la depuración de la creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina es < 70 ml/min.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:

Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.

La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece no estar relacionado con los mecanismos de los fármacos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de las reservas intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Efectos farmacodinámicos: El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de crisis generalizadas primarias y parciales sin tener efecto proconvulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones de epilepsias parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay datos disponibles del uso de KEPPRA® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. KEPPRA® no debe administrarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Como con el uso de otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo pudieran afectar la concentración plasmática de levetiracetam. Sin embargo, no se han encontrado reportes que demuestren la disminución de la concentración plasmática de levetiracetam durante el embarazo. La discontinuación del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la enfermedad y dañar a la madre y al feto.

El levetiracetam se excreta en la leche materna. Por lo que no se recomienda amamantar durante su uso.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Levetiracetam ha sido administrado a más de 3,000 sujetos y pacientes. En estudios clínicos controlados han participado 1,023 pacientes con epilepsia. Los datos de seguridad reunidos de estos estudios conducidos en pacientes adultos demostraron que 46.4% y 42.2% de los pacientes experimentaron efectos indeseables en los grupos con levetiracetam y placebo respectivamente, y que 2.4% y 2% de los pacientes sufrieron efectos adversos serios en los grupos con levetiracetam y placebo respectivamente.

Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron somnolencia, astenia y mareos.

En la recopilación del análisis de seguridad, no hubo evidencia de relaciones dosis –respuesta, aunque la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo.

En monoterapia el 49.8% de los sujetos experimentaron, cuando menos un evento adverso relacionado con el medicamento. Los eventos adversos mas frecuentemente reportados fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio conducido con pacientes pediátricos (4 a 16 años de edad) mostró que 55.4% de los pacientes en el grupo tratado con KEPPRA® y 40.2% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables. Los eventos adversos serios fueron experimentados por 0.0% de los pacientes en el grupo tratado con KEPPRA® y 1.0% de los pacientes del grupo placebo. Los efectos indeseables más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo, inestabilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y dolor de cabeza. Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad del levetiracetam en los adultos con excepción de los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6% contra 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños al compararse con los adultos.

Un estudio realizado en adolescentes y adultos (12 a 65 años) con convulsiones mioclónicas mostró que el 33.3% de los pacientes en el grupo KEPPRA® y 30.0% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron dolor de cabeza y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con epilepsia parcial (33.3% contra 46.4%).

En un estudio realizado en niños y adultos (4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, se encontró que el 39.2% de los pacientes en el grupo KEPPRA® y el 29.8% de los pacientes en el grupo placebo presentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. El efecto adverso más comúnmente reportado fue fatiga.

Los eventos adversos indeseables reportados comúnmente con levetiracetam concentrado fueron dolor de cabeza y vértigo.

La incidencia de efectos indeseables (eventos adversos considerados posiblemente a levetiracetam por el investigador) de estudios clínicos controlados fueron:

Efectos indeseables muy comunes(> 10%):

– Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: astenia.

– Trastornos del sistema nervioso: somnolencia/fatiga.

Efectos indeseables comunes(> 1% < 10%):

– Trastornos de sangre: trombocitopenia.

– Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito.

– Trastornos del sistema nervioso: amnesia, ataxia, convulsión, vértigos, dolor de cabeza, hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria.

– Padecimientos psiquiátricos: agresión, agitación, depresión, debilidad emocional/de cambios de humor, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastornos de personalidad, pensamiento anormal.

– Metabolismo y trastornos alimenticios: anorexia, aumento de peso. El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra topiramato con levetiracetam.

– Padecimientos del oído y del laberinto: vértigo.

– Trastorno de la visión: la diplopía, visión borrosa.

– Transtornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: mialgia.

– Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: lesión accidental.

– Infecciones e infestaciones: infección, nasofaringitis.

– Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales: la tos se incrementó.

– Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo: eczema, prurito, erupción.

Experiencia postcomercialización: En la experiencia postcomercializacion, las alteraciones psiquiátricas o del sistema nervioso son los datos más frecuentemente reportados.

Además de los eventos adversos reportados durante el desarrollo de estudios clínicos, los siguientes eventos adversos han sido reportados en la experiencia postcomercialización. Los datos son insuficientes para soportar un estimado de su incidencia en la población al ser tratada.

– Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con la supresión de médula identificada en algunos de los casos).

– Padecimientos psiquiátricos: comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión, alucinación, trastornos sicóticos, suicidios, intentos de suicidio, o ideas suicidas.

– Trastornos del sistema nervioso: parestesia.

– Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia: en varios casos, la recuperación fue observada cuando el levetiracetam fue discontinuado.

– Trastornos gastrointestinales: pancreatitis.

– Trastornos hepatobiliares: hepatitis, trastornos del hígado.

– Investigaciones: prueba de función hepática anormal, pérdida de peso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos. No se observaron eventos adversos en los estudios clínicos, pero si se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición del humano y con posible relevancia clínica, cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, tales como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis: Datos preclínicos de la seguridad. Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, basados en estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en rata y en menor grado en ratón, para exposiciones a niveles similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para uso clínico, fueron cambios en hígado que indicaban una respuesta adaptada así como incrementada e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas del hígado en plasma.

Carcinogénesis: Las ratas fueron dosificadas con el levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la máxima dosis humana recomendada (MRHD) de 3,000 mg sobre una base de mg/m2 y ésta también proporciona una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad. Han sido realizados dos estudios en ratones. En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces el MRHD sobre mg/m2 o base de exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces el MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad.

En estudios de toxicidad reproductiva en la rata, el levetiracetam indujo toxicidad durante el desarrollo (incremento en las variaciones o anomalías menores del esqueleto, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad fetal) a niveles de exposición similares o mayores a los de exposición humana. En el conejo, los efectos fetales (muerte embrionaria, incremento de anormalidades esqueléticas y de malformaciones) se observaron en los casos de toxicidad materna. La exposición sistémica a nivel de no efecto, observado en el conejo fue de aproximadamente 4 a 5 veces el nivel de exposición en el humano.

Los estudios en animales neonatos y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos claves de desarrollo o madurez a dosis mayores a los 1,800 mg/kg/día correspondiente a 30 veces el máximo de la dosis humana recomendada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: KEPPRA® no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de KEPPRA®.

La depuración del levetiracetam fue 22% mayor en los niños tratados con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, que en los niños que no fueron tratados con estos medicamentos. Por lo que no se recomienda un ajuste de dosis. El levetiracetam no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no del levetiracetam, pero los niveles del metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa, puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo, AINEs, sulfonamidas y metotrexato.

Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

No hay resultados disponibles de la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam. El grado de absorción de levetiracetam no se ve alterado por los alimentos, aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

Solución concentrada para infusión: Este producto contiene 0.313 mmol (o 7.196 mg) de sodio por vial, debe ser considerado para pacientes con dieta de sodio controlada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático.

PRECAUCIONES GENERALES: De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si KEPPRA® debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

La administración de KEPPRA® a pacientes con disfunción renal puede requerir que se adapte la dosis. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis.

Se han reportado suicidios, intentos de suicidio, o ideas suicidas en pacientes tratados con levetiracetam, por lo que los pacientes deben ser informados de que en caso de presentar cualquier síntoma de depresión y/o ideas suicidas, avisar inmediatamente a su médico tratante.

Debido a las diferencias individuales en la sensibilidad, algunos pacientes pueden presentar, al inicio del tratamiento o con el aumento progresivo de la dosis, somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central. Por lo que se recomienda precaución a los pacientes que realicen actividades que les pongan en riesgo.

Efectos sobre capacidad de conducir y utilizar máquinas: No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Debido a la posible diversa sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados al sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener precaución en esos pacientes al realizar tareas calificadas, e.g. conducir vehículos u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La solución concentrada de KEPPRA® es exclusivamente para uso intravenoso, y la dosis recomendada debe ser diluida en cuando menos 100 ml de diluyente compatible y administrarse por vía intravenosa en infusión constante durante 15 minutos.

La terapia con KEPPRA® debe iniciarse ya sea por administración oral o intravenosa. La conversión de la forma oral a la intravenosa puede realizarse directamente sin necesidad de titulación. La dosis diaria total y la frecuencia de administración deben ser mantenidas. No se tiene experiencia con la administración intravenosa de KEPPRA® en un periodo superior a los 4 días.

Monoterapia: La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día, la cual debe ser incrementada a una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede ser aumentada por 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es 1,500 mg dos veces al día.

Terapia:

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más: La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1,500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces a día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (véase Pacientes con insuficiencia renal).

Niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg: La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta a 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva.

La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos.

El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y la concentración apropiadas de acuerdo al peso y la dosis.

Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

(1) Los niños de 20 kg de peso o menos deberán iniciar preferentemente su tratamiento con KEPPRA® Solución oral (100 mg/ml).

(2) La dosis para niños con peso de 50 kg o más es la misma que para los adultos.

Niños menores de 4 años: No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de KEPPRA® debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CLcr) en ml/min. La CLcr en ml/min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/ml) utilizando la siguiente ecuación:

Si el paciente es mujer, el resultado debe multiplicarse por 0.85. Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal.

(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.

(2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que ésta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 ml/min.

Vía de administración: Intravenosa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de KEPPRA®.

Tratamiento de la sobredosificación: En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

PRESENTACIÓN:

La solución concentrada de levetiracetam para aplicación intravenosa se presenta en vial de vidrio (tipo 1) con tapón de teflón y casquillo de aluminio/propileno. La presentación es en cajas de 10 viales y cada vial con 5 ml de solución.

La solución concentrada de KEPPRA® no debe mezclarse con otros productos, excepto diluyentes compatibles.

Se ha encontrado que la solución concentrada para aplicación intravenosa es físicamente compatible y químicamente estable cuando se mezcla con los siguientes diluyentes y fármacos antiepilépticos durante al menos 24 horas y conservado en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada entre 15 y 25ºC.

Diluyentes:

• Cloruro de sodio (0.9%) solución inyectable.

• Solución de Ringer.

• Dextrosa al 5% solución inyectable.

Otros fármacos antíepilépticos:

• Lorazepam.

• Diazepam.

• Valproato de sodio.

No hay datos que soporten la compatibilidad física de levetiracetam solución concentrada para aplicación intravenosa con fármacos antiepilépticos que no se hayan mencionado en la lista previa.

La solución concentrada de levetiracetam para aplicación intravenosa que presente cambios de color o material en suspensión, no debe ser utilizada.

Se consideran dos años como plazo de caducidad. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente después de ser diluido. Si no se usa inmediatamente, las condiciones de almacenamiento y el tiempo antes de su aplicación son responsabilidad del usuario y no debe ser mayor a 24 horas almacenado a temperaturas entre 2 a 8 ºC, a menos de que la dilución se haya realizado en condiciones controladas y asépticas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo, la lactancia ni en niños menores de 4 años. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

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Patheon Italia S.p.A.,

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110 Via Stucchi, I-20052 Monza (MI) Italia.

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