FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml contienen:

Levetiracetam 10 g

Excipiente c.b.p. 100 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: KEPPRAMR está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia

KEPPRAMR está indicado como terapia concomitante:

• En el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 4 años y adultos con epilepsia.

• En el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores a 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.

• En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores a 4 años con epilepsia idiopática generalizada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e inter-sujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y para la solución oral 4 horas después de administrar la dosis).

Absorción: El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cercana al 100%.

La concentración plasmática pico (Cmax) se alcanza 1.3 horas después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día.

Las concentraciones pico (Cmax) son típicamente 31 y 43 µg/ml, siguiendo una administración sencilla de una dosis de 1,000 mg y la administración repetida de dosis de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente.

La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.

Distribución: No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejidos humanos.

Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%).

El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 L/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Biotransformación: El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito principal, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas mayores del citocromo P450 hepáticas (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 Y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1*6, UGT1*1 y UGT[pl6.2]) y de la hidrolasa de epóxidos. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam no produjo inducción enzimática. Debido a todo lo anterior, la interacción de KEPPRAMR con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

Eliminación: La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La ruta principal de excreción es por vía urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal representa únicamente el 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito principal durante las primeras 48 horas, registró el 66% y el 24% de la dosis, respectivamente.

La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito principal también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos: En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Niños (de 4 a 12 años): Siguiendo un régimen de administración sencillo (20 mg/kg) en niños epilépticos, la vida media de levetiracetam fue de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustado al peso fue de 1.43 ml/min/kg, aproximadamente un 30% mayor que en los adultos.

Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam fue rápidamente absorbido. La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 horas después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para la concentración plasmática pico y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 ml/min/kg.

Niños (de 1 mes a 4 años de edad): Siguiendo un régimen de administración sencillo (20 mg/kg) de una solución oral con 100 mg/ml a niños epilépticos (de 1 mes a 4 años de edad), el levetiracetam se absorbió rápidamente y la concentración plasmática pico se observó aproximadamente una hora después de su administración. Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media fue más corta (5.3 h) que la de los adultos (7.2 h) y la depuración aparente fue más rápida (1.5 ml/min/kg) que la de los adultos (0.96 ml/min/kg).

Disfunción renal: La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de KEPPRAMR, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa.

En pacientes con enfermedad terminal anúrica renal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

La remoción fraccional de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Disfunción hepática: No hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los pacientes con disfunción hepática leve y moderada. En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de levetiracetam se redujo en más del 50% debido a la disfunción renal concomitante.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:

Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.

La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece no estar relacionado con los mecanismos de los fármacos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de los almacenes intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Efectos farmacodinámicos: El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay datos disponibles del uso de KEPPRAMR en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. KEPPRAMR no debe administrarse en el embarazo, a menos que sea claramente necesario. La discontinuación del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la enfermedad y dañar a la madre y al feto.

El levetiracetam se excreta en la leche materna. Por lo que no se recomienda amamantar durante su uso.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En el conglomerado de resultados de seguridad de los estudios clínicos conducidos en pacientes adultos con epilepsia parcial tratados con las presentaciones orales de KEPPRAMR, se observó que el 46.4% de los pacientes en el grupo KEPPRAMR y el 42.2% de los pacientes del grupo placebo experimentaron efectos indeseables. Los efectos indeseables serios fueron experimentados por el 2.4% de los pacientes tratados con KEPPRAMR y el 2.0% de los pacientes tratados con placebo.

Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron somnolencia, astenia y mareos.

En la recopilación del análisis de seguridad, no hubo evidencia de relaciones dosis-respuesta aunque la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo.

En un estudio de monoterapia realizado en pacientes adultos y adolescentes desde los 16 años con crisis de inicio parcial, se encontró que un promedio del 56.4% de los pacientes en el grupo de liberación controlado con carbamazepina y el 49.8% de los pacientes en el grupo tratado con KEPPRAMR presentaron por lo menos un efecto indeseable relacionado con el medicamento. La intensidad de la mayoría de los efectos indeseables fue de leve a moderada. Los efectos indeseables más reportados fueron cefalea, fatiga y mareo en el grupo de liberación controlado con carbamazepina y fatiga y somnolencia en el grupo tratado con KEPPRAMR.

Un estudio conducido con pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) mostró que 55.4% de los pacientes en el grupo tratado con KEPPRAMR y 40.2% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables. Los eventos adversos serios fueron experimentados por 0.0% de los pacientes en el grupo tratado con KEPPRAMR y 1.0% de los pacientes del grupo placebo. Los efectos indeseables más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron: somnolencia, hostilidad, nerviosismo, debilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad del levetiracetam en los adultos, con excepción de los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6% contra 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños al compararse con los adultos.

Un estudio realizado en adolescentes y adultos (12 a 65 años) con convulsiones mioclónicas mostró que el 33.3% de los pacientes en el grupo KEPPRAMR y 30.0% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con epilepsia parcial (30.0 % contra 46.4%).

En un estudio realizado en niños y adultos (4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiomática con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, se encontró que el 39.2% de los pacientes en el grupo KEPPRAMR y el 29.8% de los pacientes en el grupo placebo presentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. El efecto adverso más comúnmente reportado fue fatiga.

Los eventos adversos reportados en los estudios clínicos (niños y adultos) o en la experiencia poscomercialización, se listan en la siguiente tabla de clase órgano-sistema y frecuencia. Para los estudios clínicos la frecuencia se definió de la siguiente forma: muy común: > 10%; común: > 1-10%; poco común: > 0.1-1% rara: 0.01-0.1%; muy rara: < 0.01%, incluyendo a los reportes aislados. Los datos de la experiencia poscomercialización son insuficientes para apoyar un estimado de la incidencia en la población susceptible a tratamiento.

– Trastornos del organismo en general:

Muy común: astenia, fatiga.

– Trastornos del sistema nervioso:

Muy común: somnolencia.

Común: amnesia, ataxia, convulsiones, mareos, cefalea, hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria.

– Padecimientos psiquiátricos:

Común: agitación, depresión, debilidad emocional, hostilidad, agresión, insomnio, nerviosismo, irritabilidad, trastornos de la personalidad, pensamiento anormal.

Experiencia poscomercialización: Conducta anormal, enojo, ansiedad, confusión, alucinaciones, padecimientos psicóticos, suicidio, intento de suicidio e ideas suicidas.

– Trastornos gastrointestinales:

Común: diarrea, dispepsia, náusea, vómito, dolor abdominal.

– Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Común: anorexia, incremento de peso.

El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra topiramato con levetiracetam.

– Padecimientos del oído y del laberinto:

Común: vértigo.

– Trastornos de la visión:

Común: diplopía.

– Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo:

Común: mialgia.

– Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento:

Común: heridas accidentales.

– Infecciones e infestaciones:

Común: infección, nasofaringitis.

– Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Común: tos incrementada.

– Padecimientos de la piel y tejido subcutáneo:

Común: rash, eccema, prurito.

Experiencia poscomercialización: Alopecia (en muchos casos se observa recuperación, al discontinuar el tratamiento con levetiracetam).

– Padecimientos de los sistemas sanguíneo y linfático:

Común: trombocitopenia.

Experiencia poscomercialización: Leucopenia, neutropenia, pancitopenia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: KEPPRAMR no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de KEPPRAMR.

La depuración del levetiracetam fue 22% mayor en los niños tratados con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas que en los niños que no fueron tratados con estos medicamentos. Por lo que no se recomienda un ajuste de dosis.

El levetiracetam no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario, pero no del levetiracetam, pero los niveles del metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo, AINEs, sulfonamidas y metotrexato.

Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

No hay resultados disponibles de la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam.

El grado de absorción de levetiracetam no se ve alterado por los alimentos aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático.

PRECAUCIONES GENERALES: De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si KEPPRAMR debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

La administración de KEPPRAMR a pacientes con disfunción renal puede requerir que se adapte la dosis. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis.

Debido a las diferencias individuales en la sensibilidad, algunos pacientes pueden presentar al inicio del tratamiento, o con el aumento progresivo de la dosis, somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central. Por lo que se recomienda precaución a los pacientes que realicen actividades que les pongan en riesgo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La solución oral de KEPPRAMR puede ser diluida en un vaso con agua y puede ser administrada con o sin los alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día.

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 18 años) con 50 kg de peso o más: La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1,500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces a día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (véase Pacientes con insuficiencia renal).

Niños de 4 a 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg: La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta a 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva.

La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos.

El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y la concentración apropiadas de acuerdo al peso y la dosis.

Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

(1) Los niños de 20 kg de peso o menos deberán iniciar preferentemente su tratamiento con KEPPRAMR Solución oral (100 mg/ml).

(2) La dosis, para niños con peso de 50 kg o más, es la misma que para los adultos.

La medida dosificadora puede contener hasta 1,000 mg de levetiracetam (correspondiente a 10 ml), con una graduación de 25 mg (correspondiente a 0.25 ml).

Niños menores de 4 años: No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de KEPPRAMR debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CLcr) en ml/min. La CLcr en ml/min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/ml) utilizando la siguiente ecuación:

Si el paciente es mujer, el resultado debe multiplicarse por 0.85.

Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal:

(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.

(2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg

Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que ésta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal; se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 ml/min.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de KEPPRAMR.

Tratamiento de la sobredosificación: En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 300 ml de solución oral 100 mg/ml y medida dosificadora.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo, la lactancia ni en niños menores de 4 años. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para el médico.

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