FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Levetiracetam 500 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: KEPPRA XR® está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia KEPPRA XR® está indicado como terapia de adición en el tratamiento de:

• Las crisis parciales en adultos y adolescentes mayores de 16 años con epilepsia.

• Las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 16 años con epilepsia mioclónica juvenil.

• En las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos con epilepsia idiopática generalizada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e inter-sujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de dosis repetidas. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg de peso, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y 4 horas después de administrar la solución oral).

Adultos y adolescentes:

Absorción: La biodisponibilidad de las tabletas de liberación prolongada es similar a la de las tabletas de liberación inmediata. La farmacocinética (ABC y Cmax) mostró ser proporcional después de la administración de la dosis única de 1,000 mg, 2,000 mg y 3,000 mg de tabletas de liberación prolongada de levetiracetam. Las concentraciones plasmáticas pico (Cmax) se alcanzan en alrededor de 4 horas. La administración individual de dos tabletas de liberación prolongada de 500 mg una vez al día produjo concentraciones plasmáticas máximas comparables, y de área bajo la concentración plasmática frente al tiempo, como sucedió con la administración de una tableta de liberación inmediata de 500 mg dos veces al día en ayunas. Después de múltiples dosis con tabletas de liberación prolongada, la tasa de exposición (ABC0-24) fue similar a la tasa de exposición después de múltiples dosis con tabletas de liberación inmediata. Cmax y Cmin fueron mas bajas por 17% y 26% respectivamente después de dosis múltiples de tabletas de liberación prolongada en comparación con tabletas de liberación inmediata a dosis múltiples.

Dos tabletas de liberación prolongada de 750 mg fueron bioequivalentes a una única administración de tres tabletas de liberación prolongada de 500 mg.

La administración de tabletas de liberación prolongada en estado postprandial resultó en una concentración pico mayor y en un tiempo medio a pico mayor (Tmax de 2 horas más).

La relación entre la efectividad de la misma dosis diaria de tabletas de liberación prolongada y tabletas de liberación inmediata no ha sido estudiada y es desconocida.

Distribución: No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejido humano. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 L/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Biotransformación: El levetiracetam no es metabolizado extensamente en humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito primario mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas hepáticas principales del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2) en humanos, de la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y de la actividad hidroxilasa epóxica. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo o nulo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 µg/mL); sin embargo, a concentraciones aproximadas a Cmax, que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg/dos veces/día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de KEPPRA XR® con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

Eliminación: La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La principal vía de eliminación es la urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis, (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal representa únicamente el 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito primario durante las primeras 48 horas, registró el 66% y el 24% de la dosis. La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos: En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Insuficiencia renal: La depuración corporal aparente está correlacionada con la depuración de creatinina, tanto para levetiracetam como para su metabolito primario. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de KEPPRA XR®, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa.

En pacientes adultos con patología renal terminal anúrica la vida media fue aproximadamente de 25 y de 3, 1 horas durante los periodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente. La fracción de levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4 horas fue de un 51%.

Insuficiencia hepática: No se presentó modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam resultó sin cambios. En sujetos con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C), la depuración total fue del 50% de la de sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la reducción.

No se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de creatinina es < 60 ml/min/1.73 m2.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:

Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.

La sustancia activa, levetiracetam es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece ser diferente a los mecanismos de los fármacos antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de las reservas intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une a sitios específicos del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Efectos farmacodinámicos: El levetiracetam induce protección contra las crisis en un amplio rango de modelos animales de crisis generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones de epilepsias parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

Estudios clínicos de eficacia con la formulación de liberación prolongada: La efectividad de las tabletas de levetiracetam de liberación prolongada como terapia concomitante (en adición a otros medicamentos antiepilépticos) fue establecida en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, a través de 7 países en pacientes que tenían crisis refractarias de inicio parcial con o sin generalización secundaria. Los pacientes enrolados tuvieron al menos ocho crisis parciales con o sin generalización secundaria durante el periodo basal de 8 semanas y al menos dos crisis parciales en cada intervalo de 4 semanas del periodo basal. Los pacientes estaban tomando un régimen de dosis estable de al menos uno, y podían tomar un máximo de tres FAEs. Después de un periodo basal de 8 semanas, se aleatorizaron a 158 pacientes para recibir placebo (N = 79) o tabletas de levetiracetam de liberación prolongada (2 tabletas de 500 mg) (N = 79) administradas una vez al día durante un periodo de tratamiento de 12 semanas.

El criterio de valoración primario de eficacia fue el porcentaje de reducción en la frecuencia media semanal de crisis de inicio parcial contra el placebo. El promedio de la reducción en la frecuencia media semanal de crisis de inicio parcial durante el periodo de tratamiento fue de 46.1% con las tabletas de levetiracetam de liberación prolongada en el grupo de tratamiento de 1,000 mg (N = 74) y de 33.4% en el grupo placebo (N = 78). El porcentaje estimado de reducción versus el placebo en las crisis de inicio parcial durante el periodo de tratamiento fue de 14.4% (estadísticamente significativo).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Mujeres en edad reproductiva/anticoncepción en hombres y mujeres.

Los médicos deben discutir la planeación familiar y la anticoncepción con las mujeres con potencial reproductivo a quienes se les administre KEPPRA XR® (véase Embarazo).

Embarazo: No hay datos disponibles del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Levetiracetam no debe administrarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Como con el uso de otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo pudieran afectar la concentración plasmática de levetiracetam. Se ha reportado una disminución en la concentración de levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta el 60% de la concentración inicial antes del embarazo). La descontinuación de los tratamientos antiepilépticos puede resultar en exacerbación de la enfermedad, lo que puede ser dañino para la madre y para el feto.

Lactancia: Levetiracetam se excreta en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda amamantar durante su uso. No obstante, si es necesario el tratamiento con levetiracetam durante la lactancia, se deberá considerar el riesgo/beneficio del tratamiento, considerando la importancia de la lactancia.

Fertilidad: No se ha detectado algún impacto sobre la fertilidad en estudios en animales. No hay datos clínicos disponibles, se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos:

Panorama general: Levetiracetam ha sido administrado a más de 3,000 sujetos y pacientes. En estudios clínicos controlados han participado 1, 023 pacientes con epilepsia. Los datos de seguridad agrupados de estos estudios conducidos en pacientes adultos demostraron que 46.4% y 42.2% de los pacientes experimentaron reacciones adversas en los grupos con levetiracetam y placebo respectivamente y que 2.4% y 2% de los pacientes presentaron efectos adversos serios en los grupos con levetiracetam y placebo respectivamente.

Las reacciones adversas reportadas más comúnmente fueron somnolencia, astenia y mareos.

En el análisis de seguridad no hubo evidencia de relación dosis-respuesta aunque la incidencia y severidad de reacciones adversas relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo.

Con monoterapia, el 49.8% de los sujetos experimentaron cuando menos una reacción adversa relacionada con el medicamento. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en adolescentes y adultos (12 a 65 años) con crisis mioclónicas mostró que el 33.3% de los pacientes en el grupo levetiracetam y 30.0% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el tratamiento. Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron dolor de cabeza y somnolencia. La incidencia de las reacciones adversas en pacientes con crisis mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con epilepsia parcial (33.3% contra 46.4%).

En un estudio realizado en niños y adultos (4 a 65 años) con epilepsia idiopática generalizada con crisis tónico-clónicas primarias generalizadas se encontró que el 39.2% de los pacientes en el grupo KEPPRA XR® y el 29.8% de los pacientes en el grupo placebo presentaron reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el tratamiento. La reacción adversa más comúnmente reportada fue fatiga.

Listado de las reacciones adversas al medicamento:

Infecciones e infestaciones:

Común: infección, nasofaringitis.

Trastornos hematológicos:

Común: trombocitopenia.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Común: anorexia, aumento de peso.

Trastornos psiquiátricos.

Común: depresión, hostilidad, agresión, insomnio nerviosismo, irritabilidad, trastornos de la personalidad, pensamientos anormales, labilidad afectiva/cambios bruscos de estado de ánimo, agitación.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy común: somnolencia.

Común: convulsiones, trastorno del equilibrio, mareo, temblores, amnesia, pérdida de memoria, coordinación anormal/ataxia, dolor de cabeza, déficit de atención, hipercinesia.

Trastornos oftálmicos:

Común: diplopía, visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:

Común: vértigo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Común: tos.

Trastornos gastrointestinales:

Común: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Común: eczema, prurito, salpullido.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Común: mialgia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

Muy común: astenia/fatiga.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento:

Común: lesión.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: El riesgo de anorexia es mayor cuando se coadministra topiramato con levetiracetam.

En varios casos de alopecia, se observó la recuperación cuando se suspendió el levetiracetam.

Experiencia postcomercialización: En la experiencia postcomercialización, las alteraciones psiquiátricas o del sistema nervioso son los datos mas frecuentemente reportados.

Además de las reacciones adversas reportadas durante el desarrollo de los estudios clínicos, los siguientes eventos adversos han sido reportados en la experiencia postcomercialización. Los datos son insuficientes para soportar un estimado de su incidencia en la población a ser tratada.

Trastornos hematológicos y del sistema linfático: Leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión de médula ósea identificada en algunos de los casos).

Trastornos psiquiátricos: Suicidio realizado, intento de suicido, ideación suicida, trastornos sicóticos, comportamiento anormal, alucinación, ira, estado de confusión, ataques de pánico, ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, coreoatetosis, discinesia, letargo.

Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y alopecia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Debilidad muscular.

Pruebas de laboratorio: Prueba de la función hepática anormal, disminución de peso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos.

No se observaron eventos adversos en los estudios clínicos, pero si se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición del humano y con posible relevancia en el uso clínico donde los cambios hepáticos indicaron una respuesta adaptativa, tales como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis: Las ratas fueron dosificadas con levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la dosis máxima en humanos recomendada (DMHR) de 3,000 mg sobre una base de mg/m2 la que también proporciona una exposición sistémica (ABC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían DMHR. No hubo evidencia de carcinogenicidad. Han sido realizados dos estudios en ratones. En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis más alta es equivalente a 2 veces la DMHR sobre mg/m2 o en base a exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces la DMHR). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad.

Se realizaron dos estudios del desarrollo embrional-fetal (FED) en ratas a 400, 1,200 y 3,600 mg/kg/día. A la dosis de 3,600 mg/kg/día, solo en uno de los 2 estudios EFD, hubo una ligera disminución en el peso fetal asociado con un incremento marginal en las variaciones esqueléticas/anomalías menores. No hubo un efecto en la mortalidad embrionaria y no se observó un incremento en la incidencia de malformaciones. La NOAEL (Nivel de Efecto Adverso no Observado, por sus siglas en inglés) fue de 3,600 mg/kg/día para ratas hembras preñadas (x 12 de la MRHD en base mg/m2) y 1,200 mg/kg/día para fetos.

Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embrional en conejos a dosis de 200, 600, 800, 1,200 y 1,800 mg/kg/día. El nivel de dosis de 1,800 mg/kg/día indujo a una marcada toxicidad maternal y disminución en el peso fetal asociado con un incremento en la incidencia de fetos con anomalías cardiovasculares/esqueléticas. El NOAEL fue de < 200 mg/kg/día para las madres y 200 mg/kg/día para los fetos (igual al MRHD en base mg/m2).

Se realizó un estudio de desarrollo peri y post-natal en ratas con levetiracetam a dosis de 70, 350 y 1,800 mg/kg/día. El NOAEL fue de ³ 1,800 mg/kg/día para las hembras F0, y para la sobrevivencia y crecimiento hasta el destete de la descendencia F1 (x 6 de la MRHD en base mg/m2).

Estudios neonatales y juveniles en ratas y perros demostraron que no hubo efectos adversos observados en ninguno de los puntos estándar de desarrollo o maduración a dosis de hasta 1,800 mg/kg/día (x 6-17 de la MRHD en base mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos antiepilépticos: Los datos indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam. Levetiracetam no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina.

Probenecid: Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no del levetiracetam. Sin embargo, los niveles del metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo, AINEs, sulfonamidas y metotrexato.

Anticonceptivos orales y otras interacciones farmacocinéticas: Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

Antiácidos: No hay resultados disponibles de la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam.

Alimentos y bebidas: El grado de absorción de levetiracetam no se ve alterado por los alimentos aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático y parámetros hematológicos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Suspensión del medicamento: De acuerdo a la práctica clínica actual, si KEPPRA XR® debe suspenderse se recomienda retirarlo de manera gradual. En adultos y adolescentes que pesen 50 kg o más, decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Insuficiencia renal: La administración de KEPPRA XR® a pacientes con insuficiencia renal puede requerir que se ajuste la dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis.

Suicidio: Se han reportado suicidios, intentos de suicidio e ideación suicida en pacientes tratados con levetiracetam, por lo que los pacientes deben ser informados que en caso de presentar cualquier síntoma de depresión y/o ideas suicidas, deben avisar inmediatamente a su médico tratante.

Efectos sobre capacidad de conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a las posibles diferencias de sensibilidad individual algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o después de un incremento de la dosis. Por tanto, se recomienda precaución a los pacientes cuando realicen tareas que requieran habilidad específica, por ejemplo, conducir vehículos o utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las tabletas de liberación prolongada deben ser administradas por vía oral, tragadas con líquido. La dosis diaria para las tabletas de liberación prolongada es una vez al día.

Monoterapia: La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez al día la cual debe aumentarse hasta la dosis terapéutica inicial de 1,000 mg una vez al día después de 2 semanas.

La dosificación diaria se puede ajustar en incrementos de 500 mg cada 2 semanas a una dosis diaria recomendada máxima de 3,000 mg.

Terapia de adición: No se recomienda el uso de las tabletas de liberación prolongada de levetiracetam en niños menores de 16 años debido a que no han sido establecidas su seguridad y eficacia.

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 16 a 17 años) con 50 kg de peso o más: La dosis terapéutica inicial es de 1,000 mg/día. Esta dosis puede ser iniciada desde el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria puede incrementarse hasta 3,000 mg/día. Los cambios en la dosis pueden hacerse en incrementos o decrementos de 1,000 mg/día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (véase Pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de KEPPRA XR® debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a las siguientes tablas y ajuste la dosis como se indica. Para utilizar las tablas de dosificación, es necesario un estimado de la depuración de creatinina (Clcr) del paciente en ml/min/1.73 m2.

Para adultos, el CLcr en ml/min puede calcularse a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dl) utilizando la siguiente fórmula:

Posteriormente, el CLcr es ajustado por el área de superficie corporal (ASC), como sigue:

Ajuste de dosis para adultos y adolescentes con insuficiencia renal que pesen 50 kg o más

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario hacer un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. En pacientes con Insuficiencia hepática severa, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% en la dosis de mantenimiento diaria cuando la depuración de creatinina es < 60 ml/min/1.73 m2.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de levetiracetam.

Tratamiento de la sobredosificación: En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento de una sobredosis será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 o 60 tabletas de 500 mg de liberación prolongada.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo, en la lactancia ni en menores de 16 años. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos

Fabricado en Bélgica por:

UCB Pharma S.A.

Chemin du Foriest 1420

Braine L´Alleud, Bélgica.

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, S. A. de C. V.

Km. 4.2 carretera a Pabellón de Hidalgo Rincón de Romos,

C.P. 20420, Aguascalientes, México

Reg. Núm. 132M2013, SSA IV

133300CT050534