FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL contienen:

Cada 5 mL marcados en el vaso dosificador equivalen a 1 mg de Ketotifeno.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Preventivo oral del asma y antihistamínico. Profilaxis y tratamiento de: Asma bronquial de cualquier tipo, incluso de las formas mixtas; síntomas asmáticos asociados a la fiebre del heno; bronquitis alérgica. Rinitis y conjuntivitis alérgicas; urticaria, dermatitis atópica. No es efectivo para regular las crisis establecidas del asma.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de una dosis oral, la absorción del Ketotifeno es casi total; la biodisponibilidad es aproximadamente del 50%, debido al efecto de primer paso en el hígado. La máxima concentración plasmática promedio en niños fue de 3.5 µg/mL (Dosis = 2 µg/12 horas), alcanzándose entre 2 y 4 horas postadministración.

Su volumen de distribución es de 56 L/Kg y su unión a proteínas es de un 75% en forma lábil. Su vida media plasmática es alrededor de 12 horas. La eliminación del ketotifeno es bifásica, con vida media alfa de 3-5 horas y vida media beta de 21 horas. Al administrar dosis de 1 mg cada 12 horas, el nivel de estado de equilibrio en el plasma, fue igual en adultos y niños. Se metaboliza en el hígado a través de glucuronización y desmetilación, dando lugar a un metabolito mayor (N-glucuronato) y la forma N-desmetil ambos farmacológicamente activos. En los niños el metabolito N-desmetil está significativamente elevado (comparado con los adultos), indicando que el metabolismo del Ketotifeno es más elevado en los niños. Por esta razón, la dosis (mg/Kg) necesaria para alcanzar respuesta óptima en algunos niños, puede ser más alta. La dosis total, sin embargo, permanece más baja en niños que en adultos. Estos datos farmacocinéticos indican que la mayor eliminación del fármaco en niños mayores de tres años permite la administración de la dosis recomendada para adultos.

El Ketotifeno se excreta por vía renal en forma inalterada 1% y 60% a 70% en forma metabolizada en 48 horas. Una parte del Ketotifeno y sus metabolitos son excretados por vía intestinal. El mecanismo de acción en la prevención del asma bronquial involucra inhibición de la liberación de mediadores miotónicos (particularmente leucotrienos) y de la liberación de mediadores alérgicos (histamina), inhibición de sustancia de reacción lenta inductora de broncoconstricción, inhibición y eosinófilos activados y de las células T en las vías aéreas. Estabiliza la membrana celular de los mastocitos (con lo que disminuye la liberación de histamina). Al inhibir el factor activador plaquetario (FAP) disminuye la hiperactividad del tracto respiratorio.

El ketotifeno inhibe la anafilaxis cutánea pasiva por antagonizar la sustancia de reacción lenta de anafilaxis; así mismo, tiene una acción específica con los receptores H1 de la histamina por lo que presenta eficaz efecto antialérgico. Incrementa el adenosil monofosfato cíclico (AMP cíclico) intracelular a través de la inhibición de la fosfodiesterasa.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, embarazo y lactancia. El ketotifeno no debe administrarse a niños menores de 1 año. No administrarse con medicamentos depresores del SNC (sedantes, hipnóticos, antihistamínicos) ni con bebidas alcohólicas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Contraindicado su uso en el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Sedación y somnolencia que disminuyen con la administración continúa de Ketotifeno. Después de 12 meses de tratamiento la incidencia de somnolencia fue marcadamente inferior a la presentada en tratamientos de tres meses. La sedación puede afectar hasta al 10%-15% de los adultos durante la primera semana de tratamiento, para posteriormente disminuir o desaparecer. En los niños este efecto adverso es menos frecuente. Se ha reportado esporádicamente la presencia de boca seca, aumento de peso, estimulación del SNC (excitación, insomnio y nerviosismo).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: Estudios realizados relacionados sobre la toxicidad aguda del Ketotifeno en ratones, ratas y conejos, revelaron valores DL50 por arriba de 300 mg/Kg de peso corporal y entre 5 y 20 mg/Kg por vía intravenosa. Los efectos adversos inducidos por la sobredosis fueron la disnea y la excitación motora, seguidos por espasmos y somnolencia. Los signos tóxicos aparecieron rápidamente y desaparecieron en pocas horas. No hubo evidencia alguna de los efectos acumulativos o retardados. No se obtuvo evidencia alguna del potencial sensibilizante de la piel por el Ketotifeno en los conejillos de Guinea por la inyección intracutánea.

Mutagenicidad: El Ketotifeno y/o sus metabolitos fueron carentes de potencial genotóxico cuando se investigó in vitro para la inducción de la mutación del gen Salmonella typhimurium, para las aberraciones cromosómicas en células de hámster chino V79 o del daño primario del ADN en ratas de cultivos de hepatocitos. No se observó actividad clastogénica in vivo (análisis citogénico de las células de la médula ósea en el hámster chino, ensayos con micronúcleos de médula ósea en los ratones). De manera similar, no fueron evidentes efectos mutagénicos en las células germinales de los ratones masculinos en la prueba letal dominante.

Carcinogenicidad: En ratones tratados continuamente con dieta durante 24 meses, las dosis máximas toleradas de 71 mg/Kg de Ketotifeno por día, no revelaron potenciales carcinogénicos. No hay evidencia de efectos tumorígenos en ratones tratados con hasta 88 mg/Kg de peso corporal en la dieta por 74 semanas.

Toxicidad reproductora: No se reveló potencial embriotóxico o teratogénico del Ketotifeno en ratas o conejos.

En los ratones macho tratados por 10 semanas antes de copular, la fertilidad no fue afectada con una dosis tolerada de 10 mg/Kg por día.

La fertilidad de los ratones hembra, así como el desarrollo prenatal, preñez y aglactación de las crías no fueron afectados adversamente por el tratamiento con Ketotifeno a niveles de dosis orales de hasta 50 mg/Kg por día, aunque se observó toxicidad no específica en hembras preñadas con 10 mg/Kg y más. De la misma manera, no se observó ningún efecto adverso del tratamiento de la fase perinatal. Debido a la toxicidad materna, algunos disminuyen el nivel de la sobrevida de las crías y el incremento de peso durante los primeros días de desarrollo postnatal a dosis altas de 50 mg/Kg por día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El Ketotifeno puede potenciar los efectos de los sedantes, hipnóticos, antihistamínicos y alcohol. No posee interacciones alimenticias. Puede ocasionar caída reversible en la cuenta de trombocitos en los pacientes que están recibiendo Ketotifeno junto con antidiabéticos orales, por consiguiente, se llevará a cabo recuento de trombocitos en pacientes que toman estos fármacos en forma concomitante.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se puede presentar trombocitopenia.

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe advertir a pacientes que manejen vehículos automotores o cualquier tipo de maquinaria riesgosa, así como aquellos que realicen actividades que requieran un alto estado de alerta, que el uso de Ketotifeno puede llegar a causar somnolencia o entorpecimiento de las reacciones, principalmente al inicio de la terapia.

Si para el control del asma están administrando fármacos, principalmente corticosteroides, éstos no deberán suprimirse bruscamente al iniciar la terapia ante el peligro de provocar insuficiencia suprarrenal. En caso de presentarse un proceso infeccioso durante la terapia con Ketotifeno, éste no deberá suspenderse y sí asociarlo a la antibioticoterapia específica. En pacientes bajo terapia con antidiabéticos orales el uso de Ketotifeno puede llegar a ocasionar trombocitopenia por lo que se recomienda en tratamientos a largo plazo y conteo frecuente de trombocitos. En diabéticos debe ser considerado el contenido de carbohidratos de Ketotifeno solución (1.7 g por cada 5 ml), no así Ketotifeno jarabe ya que su formulación no contiene azúcar ni alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Niños de 1 año hasta 3 años de edad: 0.5 mg (2.5 ml) de solución dos veces al día (durante el desayuno y cena).

Niños de 3 años de edad y más: 1 mg (5 ml) de solución dos veces al día (durante el desayuno y cena).

Dosis máxima recomendada: 2.0 mg dos veces al día. Si es necesario interrumpir, se hará progresivamente (2-4 meses) ya que los síntomas del asa pueden reaparecer (durante el desayuno y cena).

Vía de administración: Oral.

La pauta del metabolismo en los niños es idéntica a la de los adultos, los datos farmacocinéticos indican que los niños mayores de 3 años requieren la mitad de la dosis para adultos a fin de obtener concentraciones plasmáticas comparables. Se recomienda, por lo tanto, administrar la dosis para adultos a niños mayores de 3 años. Las observaciones clínicas reflejan los hallazgos farmacocinéticos e indican que los niños pueden necesitar una dosis mayor, en mg/Kg de peso corporal que los adultos, para obtener resultados óptimos. Esta dosis elevada se tolera tan bien como las dosis inferiores.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha reportado una ingestión máxima de 120 mg (con recuperación total).

Los siguientes efectos fueron asociados en algunos casos con los niveles séricos de Ketotifeno:

• 122 mg/L dolor abdominal leve, cefalea.

• 16 mg/L desorientación, nistagmo, taquicardia, taquipnea, somnolencia.

• 5 mg/L bradicardia, confusión, somnolencia.

Los signos y síntomas de sobredosificación aguda que se han reportado son: Depresión del SNC (somnolencia y sedación grave, confusión y de­so­rien­ta­ción); depresión respiratoria, hipotensión, bradicardia, taquicardia, convulsiones, dolor abdominal leve, hiperexcitabilidad en niños irreversible.

El tratamiento debe ser sintomático; lavado gástrico si el fármaco se ha ingerido recientemente (menos de 30 a 45 minutos), no se recomienda emesis por la depresión del SNC y convulsiones.

Si fuera necesario terapia sintomática y vigilancia del sistema cardiovascular para combatir la excitación y las convulsiones. Barbitúricos de acción corta, benzodiacepinas.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco de 120 mL y vaso dosificador.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni lactancia. No debe tomarse simultáneamente con medicamentos depresores del sistema nervioso, ni con bebidas alcohólicas. No se administre a niños menores de un año. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

Laboratorios Russek S. de R. L. de C.V.

Calz. de Las Armas No. 110

Fraccionamiento Industrial Las Armas

C.P. 54080 Tlalnepantla de Baz México

Distribuido por:

LOEFFLER S.A. de C.V.

Prolong. Ingenieros Militares No. 76

Col. San Lorenzo Tlaltenango, C.P. 11210

Deleg. Miguel Hidalgo D.F., México

Reg. Núm. 130M2002 SSA IV