FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Sulfato de Abacavir equivalente a 600 mg de Abacavir
Lamivudina 300 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: KIVEXA es una combinación de dos análogos nucleósidos (abacavir y lamivudina). Está indicado en la terapia anti-retroviral combinada, para el tratamiento de la infección causada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños con un peso de por lo menos 25 kg.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

• FARMACOCINÉTICA:

Se ha demostrado que la tableta de KIVEXA es bioequivalente al abacavir y la lamivudina administrados por separado. Esto fue demostrado en un estudio de bioequivalencia de dosis únicas, con intercambio cruzado de los tres grupos: de KIVEXA (en ayunas) contra 2 tabletas de 300 mg de abacavir (una cada 12 hs) más 2 tabletas de 150 mg de lamivudina, una cada 12 hs (en ayunas) contra KIVEXA administrada con una comida con alto contenido de grasa, en voluntarios sanos (n = 30).

En el estado de ayuno no hubo diferencias significativas en el grado de absorción de cada ingrediente, determinado por el área bajo la curva de la concentración-plasmática-tiempo (ABC) y la concentración máxima (Cmax). Tampoco se observaron efectos clínicamente significativos de los alimentos entre la administración de KIVEXA en estado de ayuno o en estado posprandial. Estos resultados indican que KIVEXA puede tomarse con o sin alimentos.

A continuación se describen las propiedades farmacocinéticas de la lamivudina y el abacavir.

Absorción: Después de la administración oral, el abacavir y la lamivudina son absorbidos en forma rápida y satisfactoria. La biodisponibilidad absoluta del abacavir y la lamivudina orales en los adultos es de 83 y 80-85%, respectivamente. El tiempo medio hasta las máximas concentraciones séricas (tmax) es de aproximadamente 1.5 y 1.0 horas para abacavir y lamivudina, respectivamente. Después de una sola dosis oral de 600 mg de abacavir, la Cmax media es de 4.26 mcg/mL y el área bajo la curva del tiempo 0 extrapolado al infinito (ABC∞) es de 11.95 mcg.h/mL. Después de la administración de dosis orales repetidas de 300 mg de lamivudina una vez al día durante siete días, los valores de las medias de la Cmax en estado estable son de 2.04 mcg/mL y los del área bajo la curva de 24 horas (media ABC24) son de 8.87 mcg.h/mL, respectivamente.

Distribución: Los estudios de administración intravenosa con abacavir y lamivudina demostraron que el volumen aparente de distribución medio es de 0.8 y 1.3 L/kg, respectivamente. Los estudios de fijación a las proteínas plasmáticas in vitro indican que el abacavir sólo se fija en un grado bajo a moderado (~ 49%) a las proteínas plasmáticas humanas cuando se encuentra en concentraciones terapéuticas. La lamivudina exhibe una farmacocinética lineal en el intervalo posológico terapéutico así como un bajo grado de fijación a las proteínas plasmáticas (menos del 36%). Esto indica una baja probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la fijación a las proteínas plasmáticas.

Los datos demuestran que abacavir y lamivudina penetran el sistema nervioso central (SNC) y llegan al líquido cefalorraquídeo (LCR). Los estudios con abacavir demuestran una relación de las ABC de las concentraciones en el LCR/plasma de entre 30 y 44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces mayores que la concentración inhibitoria media (CI50) del abacavir, de 0.08 mcg/mL o 0.26 micromol, cuando este antiretroviral se administra en dosis de 600 mg dos veces al día. La relación media de las concentraciones de lamivudina en el LCR/suero de 2 a 4 horas después de la administración oral fue de aproximadamente 12%. Se desconoce el grado verdadero de la penetración de lamivudina en el SNC y su relación con la eficacia clínica.

Metabolismo: El abacavir es metabolizado principalmente por el hígado y menos de 2% de la dosis administrada es excretada por la vía renal, como compuesto intacto. Las principales vías de metabolismo en el hombre son por la vía del alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5"-carboxílico y 5"-glucurónido los cuales representan alrededor de 66% de la dosis administrada. Estos metabolitos son excretados en la orina.

El metabolismo de la lamivudina es una vía de eliminación poco importante. La lamivudina se elimina predominantemente en forma intacta por excreción renal. La probabilidad de interacciones metabólicas con la lamivudina es baja, debido a que sólo un pequeño porcentaje (menos de 10%) experimenta metabolismo hepático.

Eliminación: La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. Después de la administración de dosis orales repetidas de 300 mg de abacavir dos veces al día, no hay acumulación significativa del abacavir. La eliminación del abacavir tiene lugar por metabolismo hepático con excreción subsecuente de sus metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir intacto representan alrededor de 83% de la dosis eliminado en la orina. El resto es eliminado en las heces.

La vida media de eliminación observada de la lamivudina es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de la lamivudina es de aproximadamente 0.32 L/h/kg, predominantemente por aclaramiento renal (más de 70%) a través del sistema de transporte catiónico orgánico.

Poblaciones Especiales de Pacientes:

Niños: El abacavir se absorbe óptima y rápidamente a partir de formulaciones en solución oral y de tableta administrada a niños. Se ha demostrado que la exposición de abacavir en plasma es la misma para ambas formulaciones cuando se administran a la misma dosis. A los niños a los que se les administra abacavir en solución oral conforme al régimen de dosificación recomendado alcanzan una exposición a abacavir en plasma semejante a la de los adultos. A los niños a los que se les administra abacavir en tabletas orales conforme al régimen de dosificación recomendado alcanzan una exposición abacavir en plasma mayor que la de los niños a los que se les administra solución oral debido a que se administran dosis mayores en mg/kg con la formulación en tableta. Estudios de farmacocinética pediátrica demostraron que una dosis al día provee el equivalente ABC0-24 de la dosis dos veces al día de la misma dosis total diaria para ambas formulaciones (solución oral y tabletas).

La biodisponibilidad absoluta de lamivudina (aproximadamente 58 a 66%) fue más baja y más variable en pacientes pediátricos menores a 12 años de edad. En niños, la administración de tabletas produce valores plasmáticos más altos en el ABC∞ y la Cmax de lamivudina que la solución oral. En niños recibiendo la solución oral de lamivudina de acuerdo al régimen de dosificación recomendado logran una exposición en plasma a lamivudina dentro del rango de valores observados en adultos. En niños recibiendo las tabletas orales de lamivudina siguiendo el régimen de dosificación recomendado logran una exposición más alta de lamivudina en plasma que los niños recibiendo la solución oral debido a que se administran dosis mg/kg más altas con la formulación con tabletas y a que la formulación con tabletas tiene una mayor biodisponibilidad (véase Dosis y vía de administración). Estudios pediátricos farmacocinéticos tanto con las formulaciones de solución oral como de tabletas han demostrado que la dosificación una vez al día proporciona valores de ABC24 equivalentes a una dosificación dos veces al día de la misma dosis total diaria.

Pacientes con insuficiencia hepática: Se han obtenido datos farmacocinéticos del abacavir y lamivudina en forma individual. El abacavir es metabolizado principalmente por el hígado. Los parámetros farmacocinéticos del abacavir han sido estudiados en pacientes con deterioro hepático leve (calificación de Child-Pugh de 5 a 6). Los resultados demostraron que hubo un aumento medio de 1.89 veces en el ABC de abacavir y de 1.58 veces en la vida media del abacavir. Las ABC de los metabolitos no fueron modificadas por la enfermedad hepática. Sin embargo, las velocidades de formación y eliminación de los metabolitos disminuyeron.

Es probable que se requiera reducir la dosis de abacavir en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Por lo tanto, para tratar a estos pacientes debería administrarse la presentación separada de abacavir (Ziagenavir®). Los parámetros farmacocinéticos del abacavir no han sido estudiados en pacientes con deterioro hepático moderado o severo. Se espera que las concentraciones plasmáticas del abacavir sean variables y con aumentos sustanciales en estos pacientes. Por lo tanto, KIVEXA no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa.

Los datos obtenidos acerca de lamivudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa demuestran que los parámetros farmacocinéticos no son afectados significativamente por la falla hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: Se han obtenido datos farmacocinéticos del abacavir y la lamivudina en forma individual. El abacavir es metabolizado principalmente por el hígado y alrededor de 2% del abacavir es excretado en forma intacta en la orina. La farmacocinética del abacavir en los pacientes con enfermedad renal es semejante a la de los pacientes con función renal normal. Los estudios con lamivudina demuestran que las concentraciones plasmáticas (ABC) son más altas en los pacientes con disfunción renal, debido al aclaramiento disminuido. Es necesario reducir la dosis para los pacientes con una depuración de creatinina de menos de 50 mL/minuto; por lo tanto, para tratar a estos pacientes debería usarse la presentación separada de lamivudina (3TC®).

Pacientes de edad avanzada: Los parámetros farmacocinéticos del abacavir y lamivudina no han sido estudiados en pacientes mayores de 65 años de edad. Cuando se traten pacientes de edad avanzada, se debe tomar en cuenta la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática, renal y cardiaca, así como los productos medicinales o las enfermedades concomitantes.

Experiencia clínica: El abacavir y la lamivudina se han utilizado en combinación, en pacientes experimentados y/o que inician el tratamiento anti-retroviral. KIVEXA se puede combinar con agentes de la misma clase (INTR) o de diferentes clases (INNTR e IPs).

Las tabletas con abacavir y lamivudina en la misma formulación, han mostrado ser bioequivalentes al abacavir y a la lamivudina administrados por separado. La eficacia clínica de la combinación anti-retroviral administrada una o dos veces al día, ha sido confirmada por los estudios que aparecen a continuación:

El estudio CNA 30024 se efectuó en pacientes vírgenes a tratamiento, que se aleatorizaron para recibir abacavir 300 mg dos veces al día o zidovudina 300 mg dos veces al día, ambos en combinación con 150 mg de lamivudina dos veces al día y 600 mg de efavirenz diariamente. El tratamiento duró 48 semanas en un diseño doble ciego.

En la población intento de tratamiento (ITT) del grupo tratado con abacavir, el 70% de los pacientes, en comparación con el 69% de los pacientes, alcanzaron la respuesta terapéutica medida por el RNA del VIH 1 en sangre, de < 50 copias/mL a la semana 48. Cuando se estratificaron los pacientes en función de la carga viral > o < de 100 000 copias/mL, se observó que el grupo tratado con abacavir mostró un resultado no inferior cuando se comparó con el grupo tratado con zidovudina, considerando los subgrupos por las cargas virales basales. Este estudio confirmó la no inferioridad de un régimen que incluye lamivudina y abacavir, comparado con el más ampliamente utilizado de zidovudina-lamivudina.

El régimen de tratamiento de una vez al día, se investigó en un estudio doble ciego controlado (CNA 30021) en el que los pacientes recibieron abacavir 600 mg al día o 300 mg dos veces al día, ambos en combinación con lamivudina 150 mg dos veces al día o 300 mg al día. Ambos grupos también recibieron efavirenz 600 mg una vez al día. Los pacientes se estratificaron en función de menores que o iguales a 100,000 copias virales/mL, la duración del tratamiento en diseño doble ciego, fue de 48 semanas.

Los resultados aparecen en la siguiente tabla:

Respuesta Virológica Basada en las Concentraciones Plasmáticas de < 50 copias de ARN del VIH-1/mL en la Semana 48

Población Expuesta de Intención de Tratar (IDT)

El grupo de abacavir una vez al día mostró no ser inferior cuando se comparó con el grupo tratado dos veces al día, en el grupo en general y en los subgrupos por carga viral basal. La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos.

El análisis genotípico efectuado en los casos de fracaso virológico (confirmado por ARN del VIH mayor de 50 copias/mL), mostró baja aparición de resistencia en los dos grupos de tratamiento: uno = 10% y dos = 8% veces al día respectivamente. El tamaño de la muestra de este análisis no fue muy adecuado, ya que solo se efectuó en los casos de > 500 copias ARN viral, por lo que este reporte no es concluyente en cuanto a la aparición de mutaciones y su relación con el régimen de tratamiento: una o dos veces al día.

La mutación más frecuentemente asociada a resistencia a los INTR fue la localizada en el amino-ácido 184 (M184V o M184I). La segunda más frecuente fue la L74V. Las mutaciones Y115F y K65R fueron infrecuentes.

Se estableció una comparación de asignación aleatoria de un régimen que incluía dosificación una versus dos veces al día de abacavir y lamivudina dentro de un estudio controlado de asignación aleatoria y multicéntrico de pacientes pediátricos infectados con VIH. Se reclutaron 1,206 pacientes pediátricos con edades entre 3 meses y 17 años en el Ensayo ARROW (COL105677) y se les dosificó de conformidad con las recomendaciones de rango de peso en los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud (Terapia antirretroviral de la infección por VIH en infantes y niños, 2006). Después de 36 semanas en un régimen que incluyó abacavir y lamivudina dos veces al día, 669 sujetos elegibles fueron asignados de manera aleatoria a una dosificación continua dos veces al día o se les cambió a abacavir y lamivudina por al menos 96 semanas. Los resultados se resumen en la tabla a continuación:

Respuesta viral basada en ARN de VIH-1 en plasma menor que 80 copias/ml en la semana 48 y semana 96 en la asignación aleatoria a abacavir + lamivudina una vez al día versus dos veces al día de ARROW (Análisis observado).

Se demostró que el grupo de dosificación de abacavir/lamivudina una vez al día no era inferior al grupo de dos veces al día de conformidad con el margen de no inferioridad previamente especificado de -12%, para el criterio de valoración principal de < 80 c/ml en la Semana 48 así como en la Semana 96 (criterio de valoración secundario) y todos los demás límites evaluados (< 200 c/ml, < 400 c/ml, <1000 c/ml), los cuales se ubicaron claramente dentro de este margen de no inferioridad. Las pruebas de análisis de subgrupo en cuanto a heterogeneidad de una versus dos veces al día no demostraron efecto significativo del sexo, la edad o la carga viral en la asignación aleatoria. Las conclusiones respaldaron la no inferioridad indistintamente del método de análisis.

• FARMACODINAMIA:

Código de Clasificación Anatómica Terapéutica (ATC): Grupo farmacoterapéutico - inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa (INTI) - Código de la ATC: J05A R02.

Mecanismo de Acción: El abacavir y la lamivudina son INTRs, y son inhibidores potentes y selectivos de los virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2. Tanto abacavir como lamivudina son metabolizados secuencialmente por las cinasas intracelulares a los trifosfatos respectivos (TFs) que son las partes activas. El TF de lamivudina y el TF de carbovir (la forma trifosfato activa del abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa (TR) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, su principal actividad antiviral la ejerce mediante la incorporación de la forma monofosfato en la cadena del ácido desoxirribonucleico (ADN) viral, lo cual resulta en terminación de la cadena. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina exhiben significativamente menos afinidad por las ADN-polimerasas de las células huésped.

En un estudio de 20 pacientes infectados con VIH que recibieron 300 mg de abacavir dos veces al día, con sólo una dosis de 300 mg tomada antes del periodo de muestreo de las 24 horas, la media geométrica de la vida media intracelular del trifosfato de carbovir en estado estable fue de 20.6 horas, en comparación con la media geométrica de la vida media plasmática del abacavir en este estudio de 2.6 horas. Se realizó una comparación entre las propiedades farmacocinéticas en estado estacionario de una dosis de 600 mg de abacavir, administrados una vez al día, y una dosis de 300 mg de abacavir, administrados dos veces al día, en un estudio entrecruzado que se realizó en 27 pacientes infectados con el VIH. En células sanguíneas mononucleares periféricas, el grado de exposición intracelular al trifosfato de carbovir fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con 600 mg de abacavir, administrados una vez al día, con respecto a los valores de ABC24,ss (32% mayor), Cmax 24,ss (99% mayor) y concentraciones mínimas (18% mayores), en comparación con el régimen terapéutico de 300 mg administrados dos veces al día. En los pacientes que estaban recibiendo 300 mg de lamivudina una vez al día, la vida media intracelular terminal del TF de lamivudina exhibió una prolongación de 16-19 horas, en comparación con la vida media de la lamivudina plasmática de 5-7 horas. Se realizó una comparación entre las propiedades farmacocinéticas en estado estacionario de una dosis de 300 mg de lamivudina, administrados una vez al día durante 7 días, y una dosis de 150 mg de lamivudina, administrados dos veces al día durante 7 días, en un estudio entrecruzado que se realizó en 60 voluntarios sanos. En células sanguíneas mononucleares periféricas, el grado de exposición intracelular al trifosfato de lamivudina fue similar en lo concerniente al ABC24,ss y Cmax 24,ss; sin embargo, las concentraciones mínimas fueron menores en comparación con el régimen terapéutico de 150 mg administrados dos veces al día. Las concentraciones intracelulares de trifosfato de lamivudina exhibieron una mayor variabilidad, en comparación con las concentraciones plasmáticas mínimas de lamivudina. Estos datos apoyan el uso de 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir una vez al día para el tratamiento de los pacientes infectados con el VIH. Además, la eficacia de esta combinación administrada una vez al día ha sido demostrada en un estudio clínico pivote (CNA 30021).

Efectos Farmacodinámicos: La actividad antiviral de abacavir en cultivos celulares no fue antagonizada cuando se combinó con los inhibidores nucleósidos de la trancriptasa reversa didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa nevirapina, o el inhibidor de la proteasa (PI) amprenavir. No se observaron efectos antagónicos in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina, neviparina, zalcitabina y zidovudina).

La resistencia del VIH-1 a la lamivudina implica el desarrollo de una mutación del aminoácido M184V cercano al sitio de actividad de la TR viral. Esta variante surge tanto in vitro como en los pacientes infectados con el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que contenga lamivudina. Las mutaciones M184V exhiben susceptibilidad considerablemente disminuida a la lamivudina así como disminución de su capacidad replicativa viral in vitro. Los estudios in vitro indican que los aislamientos de virus resistentes a la zidovudina pueden volverse sensibles a este antirretroviral cuando adquieren simultáneamente resistencia a la lamivudina. Sin embargo, la relevancia clínica de esos hallazgos todavía no ha sido bien definida.

Se han seleccionado in vitro aislamientos del VIH-1 resistentes al abacavir y están asociados con cambios genotípicos específicos en la región de los codones (codones M184V, K65R, L74V y Y115F) de la transcriptasa reversa (TR). La resistencia viral al abacavir se desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivo, y requiere varias mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces de la concentración inhibitoria media (CI50) sobre el virus de tipo silvestre, el cual podría ser un nivel clínicamente relevante. Los aislamientos virales resistentes al abacavir también pueden exhibir sensibilidad disminuida a lamivudina, zalcitabina, tenofovir, emtricitabina y/o didanosina, pero siguen conservando su susceptibilidad a la zidovudina y estavudina.

Es improbable que llegue a presentarse resistencia cruzada entre el abacavir o la lamivudina y los antirretrovirales de otras clases; por ejemplo, inhibidores de la proteasa (IPs) o inhibidores no nucléosidos de la transcriptasa reversa (INNTRs). Se ha demostrado reducción de la susceptibilidad al abacavir en los aislamientos clínicos de pacientes con replicación viral no controlada, que habían sido tratados previamente con otros inhibidores nucléosidos y eran resistentes a los mismos.

Es improbable que los aislamientos virales (clínicos) con tres o más mutaciones asociadas con los INTR sean susceptibles al abacavir. La resistencia cruzada conferida por la mutación M184V de la TR está limitada a la clase de agentes antirretrovirales designados como inhibidores nucléosidos. La zidovudina, estavudina, abacavir y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral contra los virus tipo VIH-1 que sólo albergan la mutación M184V.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a los fármacos o a los componentes de la fórmula, personas con insuficiencia hepática moderada o severa, niños con un peso menor a 25 Kg, durante la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad del uso de KIVEXA durante el embarazo humano. La lamivudina y el abacavir han estado asociados con hallazgos en los estudios de reproducción animal. Por lo tanto, la administración de KIVEXA durante el embarazo sólo debería considerarse si el beneficio para la madre es más importante que el posible riesgo para el feto.

Abacavir ha sido evaluado en el Registro de Antirretrovirales durante el Embarazo en más de 2,000 mujeres durante el embarazo y postparto. La información sobre su uso en humanos disponible en el Registro de Antirretrovirales durante el Embarazo no demuestra un aumento en el riesgo de defectos mayores, de defectos al nacimiento para abacavir comparado con el índice considerado normal (véase Estudios Clínicos). Se ha evaluado la lamivudina en el Registro de Antirretrovirales durante el Embarazo en más de 11,000 mujeres durante el embarazo y postparto. La información sobre su uso en humanos disponible en el Registro de Antirretrovirales durante el Embarazo no demuestra un incremento del riesgo de defectos mayores al nacimiento para lamivudina comparado con el índice considerado normal (véase Estudios Clínicos).

Abacavir y lamivudina han estado asociados con hallazgos en los estudios de reproducción animal (ver Datos de Seguridad preclínica).

Se han recibido reportes de elevaciones leves y transitorias de las concentraciones séricas de lactato, las cuales podrían deberse a disfunción mitocondrial, en los neonatos y los lactantes expuestos a inhibidores nucléosidos de la transcriptasa reversa (INTR) in utero o peri partum. Se desconoce la relevancia clínica de las elevaciones transitorias del lactato sérico. En muy raras ocasiones también se han reportado casos de retardo del desarrollo, convulsiones y otra enfermedad neurológica. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la exposición a INTR in utero o peri partum. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales de usar terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas para evitar la transmisión vertical del VIH.

Lactancia: Los expertos en el área de la salud recomiendan que, donde sea posible, las mujeres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. En las ocasiones en que la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral.

En un estudio después de dosis repetidas administradas por vía oral tanto de 150 mg dos veces al día (dado en combinación con 300 mg de zidovudina dos veces al día) ó 300 mg de lamivudina dos veces al día, la lamivudina se excretó en la leche materna (0.5 a 8.2 microgramos/ml) a concentraciones similares a las encontradas en el suero. En otros estudios después de la administración oral repetida de 150 mg de lamivudina dos veces al día (dada tanto en combinación con 300 mg de zidovudina o como en Combivir o Trizivir), la relación leche materna:plasma materno fue 0.6 y 3.3. En un estudio después de la administración oral repetida de 300 mg abacavir dos veces al día (dado como Trizivir), la relación leche materna:plasma materno fue 0.9. No se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos con abacavir administrado una vez al día por vía oral. La media de las concentraciones séricas de lamivudina en el lactante varió entre 18 y 28 ng/mL y no fue detectable en uno de los estudios (sensibilidad de la prueba 7 ng/mL). La mayoría de los lactantes (8 de 9) tuvieron niveles de abacavir no detectables (sensibilidad de la prueba 16 ng/mL). Los niveles intracelulares de trifosfato de carbovir y lamivudina (metabolitos activos de abacavir y lamivudina) en infantes en lactancia no se midieron por lo que se desconoce la relevancia clínica de las concentraciones séricas de los compuestos originales.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: KIVEXA contiene abacavir y lamivudina, por lo tanto, podrían esperarse los eventos adversos asociados con estos fármacos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Hipersensibilidad (ver también Advertencias y Precauciones generales: La reacción de hipersensibilidad (RHS) por abacavir se ha identificado como una reacción adversa común con el tratamiento con abacavir. Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se describen a continuación. Se han identificado ya sea por estudios clínicos como por vigilancia posterior a la comercialización. Los reportados en al menos 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad se encuentran en negritas.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o erupción (usualmente maculopapular o de urticaria) como parte del síndrome; sin embargo, las reacciones han ocurrido sin erupción ni fiebre. Otros síntomas clave incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o de constitución como letargo y malestar.

Piel: Erupción (usualmente maculopapular o urticaria).

Tracto gastrointestinal: Náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales.

Vías respiratorias: Disnea, tos, garganta irritada, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, falla respiratoria.

Misceláneos: Fiebre, fatiga, malestar, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia.

Neurológico/psiquiátrico: Dolor de cabeza, parestesias.

Hematológico: Linfopenia.

Hígado/páncreas: Elevación en las pruebas de funcionamiento hepático, insuficiencia hepática.

Músculo esquelético: Mialgia, miólisis (raramente), artralgias, elevación de creatina fosfoquinasa (CPK).

Urología: Creatinina elevada, insuficiencia renal.

Reiniciar el abacavir después de una RHS por abacavir resulta en un regreso temprano de los síntomas en horas. Esta reaparición del RHS suele ser más grave que en la presentación inicial y podría incluir hipotensión que pone en peligro la vida y muerte. Además, las acciones no han ocurrido con frecuencia después de reiniciar el abacavir en pacientes que sólo tuvieron uno de los síntomas claves de la hipersensibilidad (ver previamente) antes de detener al abacavir y en ocasiones inusuales también se ha notado en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin síntomas anteriores de RHS (i.e., pacientes ya considerados como tolerantes al abacavir).

Para obtener los detalles de la gestión clínica en el caso de una RHS sospechosa por abacavir ver Advertencias y precauciones generales.

En lo que concierne a varios de los otros eventos adversos reportados, no está claro si están relacionados con la sustancia activa, con la amplia variedad de productos medicinales utilizados en el tratamiento de la enfermedad causada por el VIH o si son resultado del proceso patológico subyacente.

Muchos de los eventos adversos listados se presentan comúnmente (náuseas, vómito, diarrea, fiebre, somnolencia, erupción cutánea) en pacientes con hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, los pacientes con cualquiera de estos síntomas deberían ser evaluados cuidadosamente para determinar la posible presencia de esta reacción de hipersensibilidad.

Si KIVEXA ha sido interrumpido en pacientes debido a que experimentaron uno de estos síntomas y se decide reinstaurar el abacavir, esto sólo debe hacerse bajo supervisión médica directa (ver Consideraciones especiales después de una interrupción del tratamiento con KIVEXA, en Advertencias y Precauciones generales).

Datos de los Estudios Clínicos:

Población Pediátrica: La base de datos que respalda la dosificación de una vez al día con KIVEXA en pacientes pediátricos viene del estudio ARROW (COL105677) en el que 669 sujetos pediátricos infectados con VIH-1 recibieron abacavir y lamivudina tanto una vez como dos veces al día (véase Estudios Clínicos). Dentro de esta población, 104 sujetos pediátricos infectados con VIH-1 con un peso de al menos 25 kg recibieron abacavir y lamivudina como KIVEXA una vez al día. No se identificaron situaciones de seguridad adicionales en sujetos pediátricos recibiendo dosificación tanto una vez como dos veces al día comparados con adultos.

Datos postcomercialización: Además de los eventos adversos mencionados con base en los datos de los estudios clínicos, durante el uso postaprobatorio de abacavir y lamivudina se han identificado los siguientes eventos adversos que se presentan en la tabla que aparece a continuación. Estos eventos han sido elegidos para inclusión debido a una posible relación causal con el abacavir y/o la lamivudina.

1 Acidosis láctica (ver Advertencias y Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Con la excepción de un resultado negativo en una prueba de micronúcleos en rata, no hay datos disponibles sobre los efectos de la combinación de abacavir y lamivudina en animales.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Ni el abacavir ni la lamivudina fueron mutagénicos en las pruebas bacterianas, pero como varios análogos nucléosidos exhiben actividad en las pruebas de células de mamífero in vitro tales como en ensayo en el linfoma de ratón. Esto concuerda con la actividad conocida de otros análogos nucléosidos. Los resultados de una prueba de micronúcleos in vivo con ratas con abacavir y lamivudina en combinación fueron negativos.

Los estudios de carcinogenicidad con administración oral de abacavir en ratones y ratas, mostraron un aumento en la frecuencia de los tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos se presentaron en la glándula prepucial de los machos y la glándula clitoral de las hembras de ambas especies y en el hígado, la vejiga urinaria, los ganglios linfáticos.

La mayoría de estos tumores se presentaron con la dosis más alta de abacavir de 330 mg/kg/día en los ratones y 600 mg/kg/día en las ratas. Estos niveles posológicos fueron equivalentes a 24 y a 33 veces la exposición sistémica prevista en los humanos. La excepción fue el tumor de la glándula prepucial que se presentó con una dosis de 110 mg/kg. Ésta equivale a seis veces la exposición sistémica prevista en los humanos. No hay una contraparte estructural de esta glándula en los humanos. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los humanos, estos datos sugieren que el beneficio clínico potencial es más importante que el riesgo carcinogénico para los humanos.

La lamivudina no ha demostrado actividad genotóxica en los estudios in vivo con dosis que produjeron concentraciones plasmáticas hasta de 30 a 40 veces más altas que las concentraciones plasmáticas clínicas. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones no mostraron ningún potencial carcinogénico.

Toxicidad de dosis repetidas: Después de la administración de abacavir durante dos años en ratones y ratas se observó degeneración miocárdica leve en el corazón. Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7-24 veces la exposición sistémica prevista en los humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

Toxicología reproductiva: En los estudios de toxicidad reproductiva en animales, se demostró que el abacavir y la lamivudina atraviesan la placenta.

El abacavir sólo demostró toxicidad para los embriones y fetos en desarrollo en ratas tratadas con dosis maternalmente tóxicas de 500 mg/kg/día y mayores. Esta dosis equivale a 33 veces la exposición terapéutica humana basada en el ABC. Los hallazgos consistieron en edema, variaciones y malformaciones fetales, resorciones, disminución del peso corporal fetal y aumento de los alumbramientos de productos mortinatos. La dosis con la que no hubo efectos sobre el desarrollo pre o post-natal fue de 160 mg/kg/día. Esta dosis equivale a una exposición aproximadamente 10 veces mayor que la de los humanos. No se observaron hallazgos semejantes en conejos.

La lamivudina no fue teratogénica en los estudios en animales, pero hubo indicaciones de un aumento de las muertes embrionarias en una fase temprana de la gestación en conejas en las que el tratamiento produjo niveles de exposición comparables a los alcanzados en el hombre. Sin embargo, no hubo evidencia de pérdida embrionaria en las ratas en las que el tratamiento produjo niveles de exposición de aproximadamente 33 veces la exposición clínica (con base en la Cmax).

Los estudios de fertilidad en ratas han demostrado que ni el abacavir ni la lamivudina tuvieron efectos sobre la fertilidad de los machos o las hembras.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Como KIVEXA contiene abacavir y lamivudina, todas las interacciones que puedan haberse identificado con estos agentes individualmente pueden presentarse con KIVEXA. Los estudios clínicos han demostrado que no hay interacciones clínicamente significativas entre el abacavir y lamivudina. El abacavir y la lamivudina no son metabolizados significativamente por las enzimas del citocromo P450 (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) ni tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático. Por lo tanto, hay poco potencial de interacciones con productos antirretrovirales tales como inhibidores de la proteasa, análogos no nucleosídicos y otros productos medicinales metabolizados por las principales enzimas del citocromo P450.

La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja debido a la limitación de su metabolismo y la fijación a las proteínas plasmáticas, y a su aclaramiento renal casi completo. La lamivudina es eliminada predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Se debería considerar la posibilidad de interacciones con otros productos medicinales administrados en forma concurrente, particularmente cuando su ruta principal de eliminación sea la renal.

Efecto de la abacavir sobre la farmacocinética de otros agentes: Abacavir in vitro, muestra una inhibición nula o débil del transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o P-glicoproteína (Pgp), y la mínima inhibición del transportador de catión orgánico 1 (OCT1) OCT2 y la proteína de extrusión de multifármacos y toxinas 2-K (MATE2- K). Por lo tanto, no se espera que abacavir afecte las concentraciones plasmáticas de fármacos que son sustratos de estos transportadores de fármacos.

Abacavir es un inhibidor de MATE1 in vitro, sin embargo, abacavir tiene un bajo potencial para afectar las concentraciones plasmáticas de los sustratos MATE1 a exposiciones terapéuticas del fármaco (hasta 600 mg).

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de abacavir: Abacavir in vitro no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2) o MRP4, por lo que no se espera que los fármacos que modulan estos transportadores afecten las concentraciones plasmáticas de abacavir.

Aunque abacavir es un sustrato de BCRP y Pgp in vitro, los estudios clínicos no muestran cambios clínicamente significativos en la farmacocinética del abacavir cuando se coadministran con lopinavir/ritonavir (inhibidores de Pgp y BCRP).

Interacciones aplicables al abacavir:

Etanol: El metabolismo del abacavir es alterado por la administración concomitante de etanol, lo cual resulta en un aumento del área bajo la curva (ABC) de abacavir de aproximadamente 41%. Tomando en cuenta el perfil de seguridad del abacavir, estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos. El abacavir no tiene efectos sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona demostró una reducción de 35% de la concentración máxima (Cmax) del abacavir y una prolongación de una hora en el tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax), pero el ABC permaneció inalterada. Los cambios en los parámetros farmacocinéticos del abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio, el abacavir aumentó en 22% la eliminación sistémica media de la metadona. Este cambio no se considera clínicamente relevante para la mayoría de los pacientes; sin embargo, ocasionalmente podría requerirse reajuste de la dosis de metadona.

Efecto de la lamivudina en la farmacocinética de otros agentes: Lamivudina in vitro muestra una inhibición nula o débil de los transportadores de fármacos OATP1B1, OATP1B3, BCRP o Pgp, MATE1, MATE2-K u OCT3. Por lo tanto, no se espera que la lamivudina afecte las concentraciones plasmáticas de fármacos que son sustratos de estos transportadores de fármacos.

La lamivudina es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro con valores de IC50 de 17 y 33 μM, respectivamente, sin embargo, la lamivudina tiene un bajo potencial para afectar las concentraciones plasmáticas de los sustratos OCT1 y OCT2 a exposiciones terapéuticas del fármaco (hasta 300 mg).

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de la lamivudina: Lamivudina es un sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2 in vitro. Se ha demostrado que el trimetoprim (un inhibidor de estos transportadores de fármacos) aumenta las concentraciones plasmáticas de lamivudina, pero esta interacción no se considera clínicamente significativa, ya que no se necesita ajustar la dosis de lamivudina.

La lamivudina es un sustrato del transportador de captación hepática OCT1. Dado que la eliminación hepática juega un papel menor en el aclaramiento de la lamivudina, es improbable que las interacciones medicamentosas debidas a la inhibición de OCT1 tengan importancia clínica.

Lamivudina es un sustrato de Pgp y BCRP, sin embargo, debido a su alta biodisponibilidad es poco probable que estos transportadores desempeñen un papel significativo en la absorción de lamivudina. Por lo tanto, la coadministración de fármacos que son inhibidores de estos transportadores de eflujo es poco probable que afecte la disposición y la eliminación de la lamivudina.

Interacciones aplicables a la lamivudina:

Sorbitol: La coadministración de la solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dosis única de 300 mg de lamivudina en solución oral resultó en disminuciones del 14%, 32% y 36% en la exposición a la lamivudina (AUC) 28%, 52% y 55% en la Cmax de lamivudina en adultos. Cuando sea posible, evite el uso de lamivudina con medicamentos que contengan sorbitol o considere un monitoreo más frecuente de la carga viral del VIH-1 cuando no se pueda evitar la coadministración crónica.

Trimetoprima: La administración de 160/800 mg de trimetoprim/sulfametoxazol (co-trimoxazol) produce un aumento de 40% en la exposición a la lamivudina, atribuible al componente trimetoprim. Sin embargo, a menos que el paciente tenga deterioro renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina (ver Dosis y vía de administración). La lamivudina no tiene efectos sobre los parámetros farmacocinéticos del trimetoprim o el sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto de la coadministración de lamivudina con dosis más altas de co-trimoxazol usadas para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jiroveci y la toxoplasmosis.

Emtricitabina: La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de emtricitabina cuando se usan concomitantemente los dos medicamentos. Adicionalmente, el mecanismo de resistencia viral para ambos, lamivudina y emtricitabina, es mediado vía mutación del mismo gene viral de la transcriptasa reversa (M184V) y por lo tanto puede limitarse la eficacia terapéutica de esta terapia medicamentosa combinada. No se recomienda el uso combinado de lamivudina en combinación con emtricitabina o combinaciones fijas conteniendo emtricitabina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Deben vigilarse la biometría hemática, las pruebas de función hepática, especialmente las enzimas ALT y la AST, así como la CPK y los azoados séricos. Igualmente debe vigilarse la posibilidad de acidosis metabólica. Vigilar el perfil de lípidos y glucosa.

PRECAUCIONES GENERALES: En esta sección se incluyen las advertencias y precauciones especiales aplicables tanto al abacavir como a la lamivudina. No hay precauciones ni advertencias relevantes que sean aplicables a KIVEXA.

Hipersensibilidad al abacavir (ver también Reacciones secundarias y adversas): Abacavir está asociado con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS) caracterizadas con fiebre y/o erupción cutánea con otros síntomas que indican una implicación de múltiples órganos. Las RHS pueden poner en riesgo la vida y en casos inusuales pueden ser mortales cuando no se tratan correctamente. El riesgo de que ocurra una RHS por abacavir aumenta significativamente en pacientes con resultados positivos en la prueba del alelo HLA-B*5701. No obstante, las RHS por abacavir se han reportado con menor frecuencia en pacientes que no poseen este alelo.

Se debería cumplir con lo siguiente:

• La evaluación del estado de HLA-B*5701 debería considerarse antes de iniciar el tratamiento con abacavir y también antes de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes con estado HLA-B*5701 desconocido que toleraron el abacavir previamente.

• KIVEXA no se recomienda para su uso en pacientes con el alelo HLA- B*5701 ni es pacientes con sospecha previa de RHS por abacavir mientras tomaban cualquier otro medicamento con abacavir (e.g. KIVEXA, Trizivir, Triumeq) sin importar la condición de HLA-B*5701.

• Se le deberá recordar a cada paciente leer la información para el paciente incluida en el empaque de KIVEXA. Se les debería recordar la importancia de tomar la Tarjeta de alerta incluida en el empaque y conservarla en todo momento.

• En cualquier paciente tratado con KIVEXA, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción de hipersensibilidad debe ser la base de la toma de decisiones clínicas.

• KIVEXA debe detenerse sin retraso, incluso en la ausencia del alelo HLA- B*5701, si se sospecha de RHS. El retraso para detener el tratamiento con KIVEXA después del inicio de la hipersensibilidad podría resultar en una reacción de riesgo para la vida.

• Se les deberá indicar a los pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad, eliminar sus tabletas restantes de KIVEXA con el fin de evitar reiniciar el abacavir.

• Reiniciar productos que contienen abacavir después de RHS por abacavir puede resultar en un reinicio rápido de los síntomas en horas y podría incluir hipotensión de riesgo para la vida y muerte.

• Sin importar el estado de HLA-B*5701 del paciente, si se ha descontinuado el tratamiento con cualquier producto que contiene abacavir por cualquier razón y reiniciar el tratamiento con abacavir está en consideración, la razón para descontinuar debe establecerse. Si RHS no puede descartarse, KIVEXA o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. KIVEXA, Trizivir, Triumeq) no debe reiniciarse.

• Si se descarta una reacción de hipersensibilidad, los pacientes pueden reiniciar el KIVEXA. Pocas veces, los pacientes que detuvieron el tratamiento con abacavir por otras razones además de los síntomas de RHS también experimentaron reacciones que ponen en peligro su vida a horas de reiniciar el tratamiento con abacavir (ver la sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas). Los pacientes deben estar conscientes de que RHS puede ocurrir al reiniciar KIVEXA o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. KIVEXA, Trizivir, Triumeq) y que reiniciar el KIVEXA o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. KIVEXA, Trizivir, Triumeq) debería asumirse sólo si puede accederse rápidamente a la atención médica.

• Descripción Clínica del RHS por abacavir:

Las RHS por abacavir se han caracterizado bien por medio de estudios clínicos y durante el seguimiento posterior a la comercialización. Los síntomas suelen aparecer durante las primeras seis semanas (tiempo medio de inicio 11 días) del inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Casi todas las RHS por abacavir incluyen fiebre y/o erupción cutánea como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas que se han observado como parte de la HSR del abacavir son los síntomas respiratorios y gastrointestinales, que pueden conducir a un diagnóstico erróneo de HRS como enfermedad respiratoria (neumonía), bronquitis, faringitis) o gastroenteritis (ver Reacciones secundarias y adversas). Los síntomas relacionados con RHS empeoran con la continuación del tratamiento y pueden ser potencialmente mortales. Estos síntomas generalmente remiten con la discontinuación del abacavir.

Acidosis Láctica/Hepatomegalia Grave con Esteatosis: Se han reportado acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluyendo casos mortales, con el uso de análogos nucleosídicos antirretrovíricos, ya sean solos o en combinación, tales como el abacavir y la lamivudina. La mayoría de estos casos se ha presentado en mujeres.

Entre las características clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica se incluyen: debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso corporal repentina e inexplicable, síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe proceder con precaución cuando se administre KIVEXA a cualquier paciente y particularmente a aquellos con factores conocidos de riesgo de enfermedad hepática. El tratamiento con KIVEXA debe ser suspendido en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones notables en los niveles de aminotransferasa).

Lípidos en el suero y glucosa en sangre: Los niveles séricos de lípidos y de glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.

El control de enfermedades y los cambios en el estilo de vida también pueden ser factores contribuyentes. Se debe considerar la medición de los lípidos séricos y la glucemia. Los trastornos de lípidos deben ser manejados como clínicamente apropiados.

Síndrome de Reconstitución Inmunológica: En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunológica severa al momento de iniciar la terapia antirretroviral (TAR), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales y causar condiciones clínicas serias, o agravar los síntomas. Típicamente, tales reacciones se han observado en el lapso de las primeras semanas o meses de haber iniciado la TAR. Ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jiroveci (a menudo referido como PCP). Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado sin retraso e iniciar el tratamiento cuando sea necesario. Se ha reportado la presentación de enfermedades autoimmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barre) durante las fases iniciales de la reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es mas variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica.

Pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B: El uso de lamivudina en estudios clínicos y en productos comercializados ha demostrado que algunos pacientes con enfermedad crónica causada por el virus de hepatitis B (VHB) podrían experimentar evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente al descontinuar la lamivudina, lo cual podría tener consecuencias más graves en los pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si KIVEXA es descontinuado en pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B, se deberían considerar el monitoreo periódico de las pruebas de la función hepática así como de los marcadores de la replicación del VHB.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben KIVEXA o cualquier otro tratamiento antirretroviral todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección causada por el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo una estrecha observación clínica de médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Transmisión de la infección: Se les debe notificar a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual, incluso con KIVEXA, no ha demostrado evitar el riesgo de transmisión del VIH a otros por contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben seguir tomando las precauciones apropiadas.

Infarto del Miocardio: Varios estudios epidemiológicos de carácter observacionales han informado de una asociación con el uso de abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Los metaanálisis de ensayos controlados aleatorios no han observado ningún exceso de riesgo de infarto de miocardio con el uso de abacavir. Hasta ahora no existe un mecanismo biológico establecido para explicar un incremento potencial del riesgo. Todos los datos disponibles a partir de estudios observacionales y estudios clínicos controlados muestran inconsistencia y por lo tanto la evidencia de una relación causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto de miocardio no es concluyente.

Como medida precautoria, se deberá contemplar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: No se han hecho estudios para investigar el efecto del abacavir o la lamivudina sobre el desempeño en la conducción de vehículos o la capacidad para operar maquinaria. Por otra parte, no puede predecirse un efecto deletéreo sobre esas actividades con base en la farmacología de estos productos medicinales. Al considerar la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar maquinaria se deben tener presentes el estado clínico del paciente y el perfil de eventos adversos de KIVEXA.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH/SIDA.

KIVEXA no deberá administrarse a pacientes que pesen menos de 25 kg porque es una tableta con concentraciones fijas de los ingredientes y en consecuencia no puede reducirse la dosis de alguno de ellos.

Preparaciones separadas de Ziagenavir® y 3TC® deberían ser administradas a pacientes con un peso de menos de 25 kg. KIVEXA puede tomarse con o sin alimentos.

KIVEXA se presenta en tabletas con ambos ingredientes y por lo tanto no debe prescribirse para pacientes que requieran ajuste de la dosis de alguno de ellos, tales como aquellos con depuración de creatinina de menos de 50 mL/minuto o con deterioro hepático leve. En los casos en que se requiera retiro o ajuste de la dosis, se deberán administrar los medicamentos separados de abacavir (Ziagenavir®) o lamivudina (3TC®). En estos casos el médico deberá consultar la información para prescribir cada uno de estos medicamentos.

• Adultos y niños con un peso de por lo menos 25 kg:

La dosis recomendada de KIVEXA en adultos y niños con un peso de 25 kg o más es de una tableta una vez al día.

• Niños con un peso de menos de 25 kg:

KIVEXA no se recomienda para el tratamiento de niños con un peso de menos de 25 kg pues no puede hacerse el ajuste necesario de la dosis. Los médicos deberán consultar la información para prescribir de la lamivudina y del abacavir.

• Pacientes de edad avanzada:

Los parámetros farmacocinéticos del abacavir y lamivudina no han sido estudiados en pacientes mayores de 65 años de edad. Cuando se traten pacientes de edad avanzada, se debe tomar en cuenta la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática, renal y cardiaca, así como los productos medicinales o las enfermedades concomitantes.

• Insuficiencia renal:

Aunque no es necesario ajustar la dosis de abacavir en los pacientes con deterioro renal, si se requiere reducir la dosis de lamivudina debido al decremento de su eliminación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de KIVEXA en pacientes con una depuración de creatinina de menos de 50 mL/minuto (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

• Insuficiencia hepática:

Es probable que se requiera una reducción de la dosis de abacavir para los pacientes con deterioro hepático leve (grado A de Child-Pugh). Como no es posible reducir la dosis con KIVEXA, cuando esto se considere necesario, deberá usarse la formulación individual de Ziagenavir y 3TC. Se enfatiza que KIVEXA está contraindicado en pacientes con deterioro hepático moderado y grave (grados B ó C de Child-Pugh). (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y Signos: Aparte de los mencionados como efectos adversos, no se han identificado síntomas o signos específicos después de la sobredosificación aguda con abacavir o lamivudina.

Tratamiento: En caso de sobredosis el paciente debe ser monitoreado para determinar la posible evidencia de toxicidad, y deben aplicarse las medidas convencionales de apoyo que sean necesarias. Como la lamivudina es dializable, podría usarse hemodiálisis continua en el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no se ha estudiado. No se sabe si el abacavir puede ser eliminado por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco o con envase de burbuja con 30 tabletas cada uno.

Caja con envase burbuja resistente a niños con 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese el frasco o la caja bien cerrados.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. El uso de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. No se recomienda la lactancia de portadoras con VIH. No se administre a niños con un peso menor a 25 Kg. Este medicamento sólo debe administrarse bajo estricta prescripción médica por un especialista en terapia antirretroviral.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mx@gsk.com

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México-Xochimilco No. 4900,

Col. San Lorenzo Huipulco,

C.P. 14370, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 479M2005, SSA IV

GDS 20/IPI17, 10-noviembre-2017