FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada 5 mL contienen:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Claritromicina es un antibiótico macrólido de espectro medio, para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias altas y bajas, causadas por diferentes especies bacterianas susceptibles, como son:

1. Infecciones de vías respiratorias altas (por ejemplo, faringitis, sinusitis).

2. Infecciones de vías respiratorias bajas (por ejemplo, bronquitis, neumonía).

3. Otitis media aguda.

4. Infecciones de piel y tejidos blandos (por ejemplo, foliculitis, celulitis, erisipela).

5. Infecciones diseminadas o localizadas por Mycobacterium avium o M. intracellulare, e infecciones localizadas por M. chelonae, M. fortuitum o M. kansasii.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de su administración oral, la claritromicina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal.

La biodisponibilidad absoluta de la claritromicina, fue de 50% aproximadamente. Los alimentos retrasan ligeramente tanto el inicio como la formación del metabolito activo antibacteriano, 14 (R) hidroxiclaritromicina (14-OH-claritromicina), pero no afectan la magnitud de la biodisponibilidad; por lo tanto, la claritromicina puede administrarse indistintamente con los alimentos.

En el hombre en ayuno, luego de una dosis de 250 mg vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se obtuvieron dentro de las dos horas siguientes; las concentraciones máximas en el estado estable se obtuvieron en dos a tres días y fueron de aproximadamente 1 µg/mL con una dosis de 250 mg cada 12 horas y de 2-3 µg/mL con la dosis de 500 mg cada 12 horas.

La unión de claritromicina a las proteínas plasmáticas es clínicamente relevante, en promedio de 70% cuando las concentraciones plasmáticas están entre 0.45 y 4.5 µg/mL.

Bajo la dosificación de 250 mg vía oral cada 12 horas, el metabolito principal, 14-OH-claritromicina, logra una concentración plasmática máxima en el estado estable de aproximadamente 0.6 µg/mL; su vida media de eliminación es de 5 a 6 horas.

Cuando la dosificación aumenta a 500 mg vía oral cada 12 horas, la concentración plasmática máxima de 14-OH-claritromicina, en el estado estable, fue ligeramente mayor de 1 µg/mL y su vida media de eliminación cercana a las 7 horas. Con cualquiera de las dosis anteriores, las concentraciones plasmáticas de 14-OH-claritromicina en el estado estable se obtienen a los dos o tres días.

La vida media de eliminación de claritromicina fue de 3 a 4 horas cuando se administró una tableta de 250 mg vía oral cada 12 horas y se incrementó entre 5 y 7 horas cuando la dosis administrada fue de 500 mg vía oral cada 12 horas.

La claritromicina se elimina principalmente por el hígado y el riñón. Después de la dosificación de 250 mg vía oral cada
12 horas, cerca de 20% se excreta por la orina en forma de claritromicina; con 500 mg vía oral, cada 12 horas, la excreción urinaria es de aproximadamente 30%; sin embargo, la depuración renal de la claritromicina es relativamente independiente de la dosis y se aproxima al índice de la filtración glomerular normal con la administración de 250 o 500 mg vía oral cada 12 horas; el metabolito 14-OH-claritromicina es el que más se encuentra en la orina, lo que explica un adicional 10-15% de la dosis de 250 a 500 mg administrados cada 12 horas.

La concentración plasmática de claritromicina en el estado estable, en sujetos con insuficiencia hepática, no difiere de la encontrada en sujetos normales; sin embargo, la concentración plasmática del metabolito 14-OH-claritromicina es menor en los insuficientes hepáticos. La disminución en la formación del metabolito 14-hidroxilado es, al menos, parcialmente compensada por un incremento en la depuración renal de la claritromicina en los sujetos con insuficiencia hepática, respecto de los sujetos sanos.

La claritromicina y su metabolito 14-hidroxilado se distribuyen rápidamente hacia los líquidos y tejidos corporales. Las concentraciones tisulares son, por lo general, varias veces mayores que las concentraciones plasmáticas.

Concentración

También se realizó un estudio para comparar el perfil farmacocinético y tolerabilidad de dosis múltiples de 500 mg de claritromicina en ancianos sanos, hombres y mujeres adultos jóvenes. La eliminación se redujo y los niveles plasmáticos se elevaron en el grupo de ancianos, tanto de claritromicina como de su metabolito hidroxilado; sin embargo, no hubo diferencia alguna en ambos grupos en relación a la depuración renal correlacionada con la depuración de creatinina. Las conclusiones de estos resultados son que cualquier problema en el manejo de claritromicina se relaciona con la función renal y no con la edad.

La farmacocinética de claritromicina también se altera proporcionalmente en sujetos con insuficiencia renal, son mayores los niveles plasmáticos y la vida media para la claritromicina y su metabolito 14-hidroxilado; por lo tanto, es conveniente reducir la dosis o prolongar el intervalo entre ambas.

Con la dosis de 7.5 mg/kg cada 12 horas, 2.5 horas después de la quinta dosis se encontró que la concentración promedio de claritromicina en el líquido del oído fue de 2.53 µg/g y del metabolito 14-hidroxilado fue de 1.27 µg/g. Ambas concentraciones fueron dos veces mayores que las concentraciones plasmáticas correspondientes.

Farmacocinética en pacientes con infección por micobacterias: Las concentraciones en el estado estable fueron similares a las observadas en sujetos normales. Sin embargo, a las dosis mayores que se requieren para tratar las infecciones por micobacterias, las concentraciones de claritromicina pueden ser mucho mayores que aquellas observadas con dosis usuales.

En niños con infecciones por VIH que tomaron 15-30 mg/kg/día dividido en dos dosis, la Cmax en el estado estable tuvo un rango de 8-20 µg/mL. En algunos niños se ha encontrado una Cmax de 23 µg/mL cuando se administra claritromicina en suspensión pediátrica a dosis de 30 mg/kg/día, dividida en dos tomas. La vida media de eliminación parece más prolongada a estas dosis altas. Estos dos hechos son consistentes con la conocida farmacocinética no lineal de la claritromicina.

Experiencia clínica en pacientes pediátricos con infecciones por micobacterias: En estudios preliminares en pacientes pediátricos, se ha demostrado que la claritromicina es segura y efectiva como tratamiento único o en combinación con zidovudina o dideoxinosina. Las dosis usadas de la suspensión pediátrica fueron de 7.5, 15 o 30 mg/kg/día en dos dosis divididas.

La claritromicina fue efectiva en el tratamiento de infecciones diseminadas del complejo M. avium en niños con SIDA. En algunos pacientes demostró eficacia continuada después de más de un año de tratamiento.

La claritromicina es potente contra un gran número de bacterias aeróbicas y anaeróbicas, así como grampositivas y gramnegativas. En general, las concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) de la claritromicina son una dilución más potente de un Log2 que las CIMs de eritromicina.

El mecanismo de acción antimicrobiano de claritromicina se debe a su unión con la subunidad ribosomal 50S de los microorganismos sensibles, con la consecuente inhibición de la síntesis de proteínas.

Además, la claritromicina posee una actividad excelente frente a Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. La actividad bactericida frente a Helicobacter pylori es mayor a un pH neutral que a un pH ácido. Los datos in vitro muestran que este antibiótico tiene actividad clínica contra especies de micobacterias.

La claritromicina es estable a la acción de las betalactamas bacterianas, por tanto, es activo contra cepas M. catarrhalis, H. influenzae y S. aureus resistentes a las penicilinas, ampicilinas y cefalosporinas. La claritromicina penetra al interior de las células y por ello es eficaz contra infecciones intracelulares originadas por Chlamydia y Mycoplasma.

El espectro antibacteriano de la claritromicina in vitro, es el siguiente:

Bacterias susceptibles:

Microorganismos aerobios gram-positivos:

Staphylococcus aureus.

Streptococcus pyogenes.

Streptococcus pneumoniae.

Listeria monocytogenes.

Microorganismos aerobios gram-negativos:

Haemophilus influenzae.

Haemophilus parainfluenzae.

Moraxella catarrhalis.

Neisseria gonorrhoeae.

Legionella pneumophila.

Otros microorganismos:

Mycoplasma pneumoniae.

Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobacterias:

Mycobacterium leprae.

Mycobacterium kansasii.

Mycobacterium chelonae.

Mycobacterium fortuitum.

Complejo Mycobacterium avium (CMA) constituido por Mycobacteria avium.

Mycobacterium intracellulare.

Helicobacter:

Helicobacter pylori.

Microorganismos anaerobios gram-positivos:

Clostridium perfringens.

Peptococcus niger.

Propionibacterium acnes.

Microorganismos anaerobios gram-negativos:

Bacteroides melaninogenicus.

Espiroquetas:

Borrelia burgdorferi.

Treponema pallidum.

Campylobacter:

Campylobacter jejuni.

Bacterias no susceptibles:

Enterobacteriaceae.

Pseudomonas (especie).

La producción de beta-lactamasas no debe tener efecto en la actividad de la claritromicina.

La mayoría de las cepas estafilocócicas resistentes a la metacilina y a la oxacilina son resistentes a la claritromicina.

Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero su significación clínica se desconoce; claritromicina exhibe actividad in vitro contra muchas cepas de los siguientes microorganismos; sin embargo, la seguridad y efectividad de claritromicina en el tratamiento de infecciones clínicas por estos microorganismos no se han establecido en estudios clínicos adecuados y bien controlados.

Microorganismos aerobios gram-positivos:

Streptococcus agalactiae.

Streptococcus (Grupo C,F,G).

Streptococcus viridans.

Microorganismos aerobios gram-negativos:

Bordetella pertussis.

Pasteurella multocida.

Microorganismos anaerobios gram-positivos:

Clostridum perfringens.

Peptococcus niger.

Propionibacterium acnes.

Microorganismos anaerobios gram-negativos:

Bacteroides melaninogenicus.

Espiroquetas:

Borrelia burgdorferi.

Treponema pallidum.

Campylobacter:

Campylobacter jejuni.

El metabolito 14-OH claritromicina es activo microbiológicamente. Tiene actividad antibacteriana clínicamente significativa contra los patógenos que causan infecciones respiratorias en la comunidad; incluso es de 1 a 2 veces tan o menos activo que el compuesto original, excepto para H. influenzae para lo cual es dos veces más activo. Entre ambos compuestos, la claritromicina y la 14-OH-claritromicina ejercen un efecto antibacteriano sinérgico o aditivo sobre H. influenzae, in vivo e in vitro, dependiendo de la cepa bacteriana.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a los antibióticos macrólidos o cualquiera de sus excipientes.

La administración concomitante de la claritromicina y cualquiera de los siguientes medicamentos está contraindicada: astemizol, cisaprida, pimozida, terfenadina, ya que pueden resultar en una prolongación del QT y arritmias cardiacas incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de claritromicina y alcaloides ergot (v.gr. ergotamina o dihidroergotamina) está contraindicada ya que puede generar toxicidad por ergot (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de claritromicina y midazolam oral está contraindicada.

Claritromicina no deberá de usarse en pacientes con historia de prolongación del QT o arritmia cardiaca ventricular incluyendo torsade de pointes (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Claritromicina no debe administrarse a pacientes con hipocaliemia (riesgo de intervalo QT prolongado).

Claritromicina no debe ser usada en pacientes que sufren de insuficiencia hepática severa en combinación con daño renal.

Claritromicina no debe administrarse de manera concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) que son metabolizadas de manera extensa por CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), debido al mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver Precauciones generales).

Claritromicina (y otros inhibidores potentes de CYP3A4) no deben ser usados de manera concomitante con colchicina en pacientes con daño renal o hepático.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La seguridad de claritromicina para su uso durante el embarazo no ha sido establecida. Por lo tanto, su uso durante el embarazo no es aconsejable sin haber confrontado los beneficios contra los riesgos, particularmente durante los tres primeros meses del embarazo.

Lactancia: La seguridad del uso de claritromicina en quien alimenta con leche materna a los niños no ha sido establecida. La claritromicina se excreta a través de la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El perfil de seguridad de la formulación pediátrica es similar a la de las tabletas de 250 mg para el adulto.

Las reacciones adversas más comunes y frecuentes relacionadas con la terapia con claritromicina, tanto para el adulto como para la población pediátrica, son: dolor abdominal, diarrea, náusea, vómito y alteración en el sabor. Estas reacciones adversas usualmente son de intensidad leve y son consistentes con el perfil de seguridad conocido de los antibióticos macrólidos. No hay diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de eventos adversos gastrointestinales durante los estudios clínicos y la población de pacientes con o sin infección micobacterial preexistente.

La tabla 1 muestra los efectos adversos reportados en pacientes tomando claritromicina en estudios clínicos y posmercado. Las reacciones consideradas al menos posiblemente relacionadas con claritromicina son mostradas por órganos y sistemas usando la siguiente definición: muy común (> 1/10), común (> 1/100 a < 1/10), poco común (> 1/1,000 a < 1/100) y desconocida (reacciones adversas posmercado; no pueden ser estimadas con los datos disponibles). En cada grupo, las reacciones adversas son presentadas en orden decreciente en magnitud cuando ésta puede ser evaluada.

Tabla 1. Eventos adversos reportados con claritromicina

* Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente y derivadas de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento. Los pacientes expuestos se estima que sean mayor a 1 billón de días/tratamiento/pacientes para claritromicina.

** En algunos de los reportes de rabdomiólisis, claritromicina fue administrada de forma concomitante con otros medicamentos que se sabe que están asociados con rabdomiólisis (tales como estatinas, fibratos, colchicina o alopurinol).

1 EAs reportados sólo con el polvo para solución de aplicación inyectable.

2 EAs reportados sólo con las tabletas de liberación prolongada.

3 EAs reportados sólo con los gránulos para la formulación de suspensión oral.

4 EAs reportados sólo con las tabletas de liberación inmediata.

Existen reportes posmarketing de toxicidad por colchicina especialmente en edad avanzada, algunos de ellos ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. Se han reportado algunos fallecimientos en dichos pacientes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Precuaciones generales).

Paciente pediátrico inmunocomprometido: En pacientes con SIDA y en pacientes con otro inmunocompromiso tratados con dosis más altas de claritromicina durante largos periodos para infecciones por micobacterias, es frecuente tener dificultad para distinguir entre un efecto adverso asociado a claritromicina y los signos subyacentes de la enfermedad por VIH o de enfermedades concomitantes.

En pacientes adultos, la reacciones adversas más frecuentemente reportadas por pacientes a los que se administró una dosis diaria total de 1,000 mg de claritromicina fueron: náusea, vómito, alteración en el sabor, dolor abdominal, diarrea, rash, flatulencia, dolor de cabeza, estreñimiento, trastornos de la audición, transaminasa glutámico oxalacética sérica (TGOS) y transaminasa glutámico piruvato (TGPS) incrementadas. Adicional a esto, los eventos de frecuencia baja incluyen disnea, insomnio y boca seca.

En estos pacientes inmunocomprometidos los valores de las pruebas de laboratorio se realizaron analizando aquellos valores fuera de los límites normales (por ejemplo, los valores extremadamente altos o extremadamente bajos) para una prueba específica. Sobre el criterio de esta base, alrededor de 2 a 3% de estos pacientes que recibieron 1,000 mg de claritromicina una vez al día tuvieron niveles serios anormales de TGOS y TGPS, y una cuenta anormal baja de células blancas y plaquetas. Un porcentaje bajo de pacientes también presentó niveles elevados de BUN.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se han hecho diversas pruebas de mutagenicidad in vitro con claritromicina con resultados negativos. Además, la prueba de Ames resultó negativa a concentraciones de 25 µg/caja de Petri. A una concentración de 50 mcg se encontró toxicidad para todas las cepas analizadas.

Los estudios de teratogenicidad en animales (ratas) mostraron sólo anomalías cardiovasculares y retardo en el crecimiento fetal que parecen deberse a cambios genéticos espontáneos de la colonia.

Los estudios de fertilidad y reproducción en ratas machos y ratas hembras no causaron efectos adversos sobre el ciclo estrogénico, la fertilidad o el parto ni el número o viabilidad de las crías.

En dos de los estudios realizados en ratones se encontró una incidencia variable de paladar hendido (3-30%) después de dosis 70 veces mayor de la dosis máxima diaria usada en humanos, que parece una acción tóxica sobre las madres y fetos, pero no teratogenicidad.

Administrada a monos 10 veces la dosis máxima diaria en humanos durante el inicio de la gestación en el día 20, se produjo pérdida de los embriones. Este efecto se atribuye a toxicidad de la droga sobre las hembras preñadas. Se realizó otro estudio similar en monas preñadas con dosis de 2.5 a 5 veces la dosis máxima diaria y no se produjo efecto nocivo.

Se realizó un estudio en ratones a los cuales se administró una dosis aproximadamente 70 veces mayor que la dosis diaria máxima utilizada en la clínica humana y fue claramente negativa para cualquier actividad mutagénica. Asimismo, se realizó otro estudio en ratas a las cuales se administró una dosis 35 veces mayor que la dosis diaria máxima utilizada en la clínica humana, por un tiempo de 80 días, sin encontrarse evidencia funcional de discapacidad en la fertilidad masculina debido a la exposición a largo plazo de una dosis muy alta de claritromicina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El uso de los siguientes medicamentos está estrictamente contraindicado debido al potencial de interacciones farmacológicas con efectos severos.

Cisaprida, pimozida, astemizol y terfenadina: Se han reportado niveles elevados de cisaprida en pacientes que reciben concomitantemente claritromicina y cisaprida, lo que resulta en una prolongación del intervalo QT, arritmias cardiacas incluyendo taquicardia y fibrilación ventricular y torsade de pointes. Efectos similares se han observado con el uso concomitante de pimozida (ver Contraindicaciones).

Se ha informado que los macrólidos alteran el metabolismo de terfenadina, resultando en niveles elevados de terfenadina, lo que ocasionalmente ha sido asociado con arritmias cardiacas como prolongación del intervalo QT, taquicardia y fibrilación ventricular así como torsade de pointes. En un estudio en que se usó concomitantemente claritromicina y terfenadina en 14 voluntarios sanos, los niveles séricos del metabolito ácido de terfenadina aumentaron dos a tres veces y hubo prolongación del intervalo QT que no condujo a ningún efecto clínico detectable. Efectos similares se observaron con la administración concomitante de astemizol y otros macrólidos.

Alcaloides ergot: Reportes posmarketing indican que la coadministración con ergotamina o dihidroergotamina se han asociado con una toxicidad aguda por ergot que puede producir vasoespasmo e isquemia de extremidades y del sistema nervioso central. El uso concomitante de claritromicina y estos alcaloides está contraindicado.

Efectos de otros productos medicinales en claritromicina: Medicamentos que son inductores de CYP3A (ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) pueden inducir el metabolismo de la claritromicina. Esto puede generar niveles subterapéuticos de claritromicina produciendo una reducción en su eficacia. Por ello, es necesario monitorizar los niveles plasmáticos del inductor CYP3A, los cuales podrían incrementarse por la inhibición de CYP3A por la claritromicina (ver también la información relevante sobre el producto del inhibidor del CYP3A4 administrado). La administración concomitante de rifabutina y claritromicina resultó en un incremento en los niveles séricos de rifabutina, y una disminución en los de claritromicina junto con un incremento en el riesgo de uveítis.

Se conoce o sospecha que los siguientes medicamentos afectan las concentraciones circulantes de claritromicina. Pueden requerirse ajustes de dosis, puede ser necesario considerar alternativas de tratamiento.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina: Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina son fuertes inductores del sistema de metabolismo citocromo P450 y pueden acelerar el metabolismo de la claritromicina disminuyendo sus niveles plasmáticos, mientras que incrementa los de 14(R)-hidroxi-claritromicina (14-OH-claritromicina), un metabolito que es microbiológicamente activo. Debido a que las actividades microbiológicas de claritromicina y 14-OH claritromicina son distintas para diferentes bacterias, el efecto terapéutico deseado puede alterarse durante la coadministración de claritromicina e inductores enzimáticos.

Etravirina: La exposición de claritromicina fue disminuida por etravirina; sin embargo, se incrementaron las concentraciones del metabolito activo, 14-OH-claritromicina. Debido a que 14-OH-claritromicina tiene una actividad reducida contra el complejo Mycobacterium avium (MAC), en general la actividad contra este patógeno puede alterarse; por lo tanto, se deberán considerar alternativas a claritromicina para el tratamiento de MAC.

Fluconazol: La administración concomitante de 200 mg al día de fluconazol y 500 mg dos veces al día de claritromicina a 21 voluntarios sanos generó un aumento en el promedio de concentración de claritromicina mínima estable en 33% y un aumento en el área bajo la curva (ABC) de 18%. Las concentraciones estables del metabolito activo 14-OH claritromicina no se afectaron significativamente con la coadministración de fluconazol. No es necesario un ajuste de la dosis de la claritromicina.

Ritonavir: Un estudio de farmacocinética demostró que el uso concomitante de ritonavir 200 mg cada 8 horas y claritromicina 500 mg cada 12 horas generan una marcada inhibición del metabolismo de claritromicina. La Cmax de claritromicina aumenta 31%, la Cmin aumentó 182% y el ABC (área bajo la curva) aumentó en 77% con la administración concomitante de ritonavir. Se observó una inhibición completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido a una larga ventana terapéutica de la claritromicina, no será necesaria una reducción de la dosis en pacientes con función renal normal; sin embargo, en pacientes con falla renal, se deberán considerar los siguientes ajustes de dosis: para pacientes con depuración de creatinina de 30 a 60 mL/min, la dosis de claritromicina deberá reducirse en 50%. Para pacientes con depuración de creatinina < 30 mL/min, la dosis de claritromicina deberá reducirse en 75%. Las dosis de claritromicina mayores a 1 g/día no deberán coadministrarse con ritonavir.

Ajustes similares de dosis se deberán considerar en pacientes con función renal reducida cuando ritonavir es utilizado como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de proteasa del VIH incluyendo atazanavir y saquinavir (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efecto de la claritromicina en otros medicamentos:

Antiarrítmicos: Hay reportes posmercado de torsade de pointes que ocurrieron con el uso concomitante de claritromicina y quinidina o disopiramida. Durante la coadministración de claritromicina con estos fármacos se debe realizar un monitoreo con electrocardiogramas para detectar una prolongación del QTc. Los niveles séricos de estos medicamentos se deberán monitorizar durante el tratamiento con claritromicina.

Interacciones basadas en CYP3A: La coadministración de claritromicina, que se conoce que inhibe CYP3A, y de un medicamento que es metabolizado por CYP3A puede asociarse a una elevación en las concentraciones de este último, lo que podría incrementar o prolongar los efectos adversos y terapéuticos del medicamento concomitante. La claritromicina deberá usarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento con otros medicamentos que se conozca que sean sustratos de la enzima CYP3A, en especial si el sustrato tiene un margen estrecho de seguridad (por ejemplo, carbamazepina) y/o si el sustrato es extensamente metabolizado por esta enzima. Deberán ser considerados los ajustes de la dosis y, cuando sea posible, se deberán monitorizar las concentraciones séricas de los medicamentos que se metabolizan por CYP3A cuando el paciente recibe de forma concomitante claritromicina.

Los siguientes medicamentos o clases de medicamentos que se sabe o se sospecha que son metabolizados por la misma isoenzima CYP3A: anticoagulantes orales (por ejemplo warfarina), alcaloides del ergot, alprozalam, aztemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, metilprednisolona, omeprazol, pimozida, quinidina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, vinblastina, terfenedina, triazolam, midazolam, lovastatina, disopiramida, ciclosporina y rifabutina; sin embargo, esta lista no es exhaustiva. Medicamentos que interactúan con mecanismos similares a través de otras isoenzimas del sistema citocromo P450 e incluyen fenitoína, teofilina y valproato.

Omeprazol: La claritromicina (500 mg cada 8 horas) fue utilizada en combinación con omeprazol (40 mg diarios) en adultos sanos. Las concentraciones plasmáticas estables de omeprazol se incrementaron (Cmax, ABC0-24 y la vida media aumentaron en 30, 89 y 34%, respectivamente) por el uso concomitante de claritromicina. El promedio en 24 horas del pH gástrico fue
de 5.2 cuando el omeprazol se administraba solo y de 5.7 cuando se coadministraba claritromicina.

Sildenafil, tadalafil y vardenafil: Cada uno de estos inhibidores de fosfodiesterasa es metabolizado en parte por CYP3A, la cual puede ser inhibida con el uso concomitante de claritromicina; esto generaría un aumento en la exposición a los inhibidores de fosfodiesterasa por lo que una reducción en la dosis de estos medicamentos se deberá considerar cuando son coadministrados con claritromicina.

Teofilina, carbamazepina: Resultados de estudios clínicos indican que existe un incremento modesto pero significativo (p < 0.05) de los niveles circulantes de teofilina o carbamazepina cuando cualquiera de estos medicamentos se administra de forma concomitante con claritromicina.

Tolterodina: La ruta primaria de metabolismo de tolterodina es vía la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en un subgrupo de la población desprovista de CYP2D6, la vía identificada de metabolismo es CYP3A. En este subgrupo, la inhibición de CYP3A resulta en un incremento significativo en los niveles séricos de tolterodina. Una reducción en la dosis de tolterodina debe ser necesaria en la presencia de inhibidores de CYP3A como claritromicina en aquella población con pobre metabolismo por la vía CYP2D6.

Triazolobenzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, triazolam): Cuando el midazolam se coadministró con tabletas de claritromicina (500 mg dos veces al día), el ABC (área bajo la curva) de midazo­lam aumentó 2.7 veces después de la administración de midazolam I.V. y 7 veces después de la administración oral. La administración oral concomitante de midazolam y claritromicina deberá de evitarse. Si el midazolam por vía intravenosa se coadministra con claritromicina, se debe monitorizar estrechamente al paciente para permitir un ajuste de dosis.

Las mismas precauciones se aplican para otras benzodiacepinas que son metabolizadas por CYP3A incluyendo triazolam y alprazolam. Para las benzodiacepinas que no dependen para su eliminación de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), es poco factible una interacción clínica importante con la coadministración de claritromicina.

Ha habido reportes posmercado de interacciones farmacológicas y efectos en el sistema nervioso central (ejemplo, somnolencia y confusión) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Por el incremento de los efectos farmacológicos a nivel de sistema nervioso central, se sugiere una vigilancia del paciente.

Otras interacciones farmacológicas:

Colchicina: La colchicina es un sustrato tanto para CYP3A y el transportador hacia el exterior, la glucoproteína-P (gp-P). La claritromicina y otros macrólidos inhiben CYP3A y gp-P. Cuando se coadministran colchicina y claritromicina, la inhibición de gp-P y CYP3A puede incrementar la exposición a colchicina. Los pacientes deben ser monitoreados en búsqueda de síntomas de toxicidad por colchicina. La dosis de colchicina debe ser reducida cuando se coadministre con claritromicina en pacientes con función renal o hepática normal. La administración concomitante de colchicina y claritromicina está contraindicada en pacientes con daño renal o hepático (ver Precauciones generales).

Digoxina: Se piensa que la digoxina es un sustrato para el transportador hacia el exterior, glucoproteína-P (gp-P). Se sabe que la claritromicina inhibe la gp-P. Cuando se administran juntas la claritromicina y la digoxina, la inhibición puede originar un incremento de exposición a digoxina; esta elevación también ha sido reportada en vigilancia posmercado. Algunos pacientes han mostrado signos consistentes con toxicidad por digoxina, incluyendo arritmias potencialmente fatales. La concentración sérica de digoxina debe monitorizarse estrechamente mientras los pacientes reciban de forma simultánea claritromicina y digoxina.

Zidovudina: En pacientes infectados con el VIH, las tabletas de claritromicina interfieren con la administración simultánea de zidovudina oral, disminuyendo su concentración en el estado estable ya que claritromicina parece interferir con la absorción de zidovudina, esta interacción puede evitarse mayormente si la claritromicina se administra por vía intravenosa, dejando un intervalo de cuatro horas entre cada administración. Esta interacción no parece ocurrir en pacientes pediátricos que toman claritromicina suspensión con zidovudina o didanosina. Esta interacción es poco probable cuando la claritromicina se administra por infusión por vía intravenosa.

Fenitoína y valproato: Hay reportes publicados o espontáneos de interacciones de inhibidores de CYP3A, incluyendo claritromicina, con medicamentos que no se pensaba fueran metabolizados por CYP3A (ej., fenitoína y valproato). Se recomienda medir niveles séricos de estos medicamentos cuando se administran de forma concomitante con claritromicina. Se ha reportado incremento en los niveles séricos.

Interacciones farmacológicas bidireccionales:

Atazanavir: Tanto la claritromicina como el atazanavir son sustratos e inhibidores de CYP3A y hay evidencia de una interacción farmacológica bidireccional. La coadministración de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día) resulta en un incremento de dos veces en la exposición a claritromicina y una disminución de 70% de exposición a 14-OH-claritromicina con un incremento de 28% en el ABC de atazanavir. Debido a la larga ventana terapéutica de la claritromicina, no será necesaria una reducción en la dosis cuando el paciente tiene una función renal normal. Para pacientes con una función renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 mL/min), la dosis de claritromicina deberá disminuirse en 50%. Para los pacientes con depuración de creatinina < 30 mL/min, la dosis de claritromicina deberá disminuirse en 75%, usando una formulación apropiada. Dosis de claritromicina mayores a 1,000 mg por día no deberán coadministrarse con inhibidores de proteasa.

Bloqueadores del canal de calcio: Se recomienda tener precaución con el uso concomitante de claritromicina y bloqueadores del canal de calcio metabolizados por CYP3A4 (v.gr. verapamilo, amlodipina, diltiazem) debido al riesgo de hipotensión. Las concentraciones plasmáticas de claritromicina así como de los bloqueadores del canal de calcio pueden incrementarse debido a la interacción. Se han observado hipotensión, bradiarritmias y acidosis láctica en pacientes tomando concomitantemente claritromicina y verapamilo.

Itraconazol: La claritromicina y el itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A originando una interacción farmacológica bidireccional. La claritromicina puede aumentar los niveles en plasma de itraconazol, mientras que el itraconazol puede aumentar los niveles en plasma de la claritromicina. Los pacientes que toman itraconazol y claritromicina de forma concomitante deberán ser monitorizados estrechamente por la presencia de signos y síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico.

Saquinavir: La claritromicina y el saquinavir son sustratos e inhibidores de CYP3A originando una interacción farmacológica bidireccional. La coadministración de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas de gelatina blanda, 1,200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos resultan en valores de Cmax y ABC estables de saquinavir de 177 y 187% más altos que los vistos con solamente saquinavir.

Los valores de Cmax y ABC de claritromicina fueron aproximadamente 40% más altos que los vistos con sólo claritromicina. No se requiere un ajuste de la dosis cuando los dos medicamentos son coadministrados por un tiempo limitado y en las presentaciones/dosis estudiadas. Las observaciones de interacciones farmacológicas usando la presentación de gelatina blanda de saquinavir pueden no ser representativas de los efectos vistos usando la presentación de saquinavir de cápsulas de gelatina dura. Las observaciones de los estudios de interacciones farmacológicas llevados a cabo con saquinavir sólo pueden no ser representativas de los efectos vistos con la terapia combinada de saquinavir/ritonavir. Cuando el saquinavir es coadministrado con ritonavir, se deberán considerar los efectos potenciales de ritonavir en claritromicina (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se encontraron cambios leves en los valores de algunas pruebas de laboratorio hepáticas (aumento de transaminasas y bilirrubina total), leucocitos y aumento de creatinina en plasma; asimismo, plaquetas disminuidas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos en la habilidad para manejo y uso de máquinas: No hay datos sobre el efecto de claritromicina en la habilidad para el manejo o uso de máquinas. La posibilidad de mareo, vértigo, confusión y desorientación, los cuales pueden ocurrir con el medicamento, deberán considerarse antes de que los pacientes manejen o usen maquinaria.

El uso a largo plazo puede, como con otros antibióticos, generar colonización con un aumento en el número de bacterias y hongos no susceptibles. Si ocurre una infección grave, se deberá aplicar la terapia apropiada.

Se debe tener precaución cuando se administra este antibiótico en pacientes con insuficiencia renal severa.

La disfunción hepática, incluyendo el incremento en las enzimas hepáticas, y la hepatitis colestásica y/o hepatocelular, con o sin ictericia han sido reportadas con claritromicina. Esta disfunción hepática puede ser severa y usualmente es reversible. En algunas ocasiones, se ha reportado falla hepática con resultados fatales y generalmente se ha asociado con enfermedades subyacentes serias y/o medicamentos concomitantes. Se debe suspender de inmediato la claritromicina si ocurren signos y síntomas de hepatitis como anorexia, prurito, ictericia, orina oscura o abdomen sensible.

La colitis pseudomembranosa se ha reportado con casi todos los agentes antibacterianos, incluidos los macrólidos, y puede variar en severidad, desde leve hasta grave.

La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) se ha reportado con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo claritromicina, y el cuadro puede ser desde una diarrea moderada hasta la presentación de colitis fatal. El tratamiento con antibacterianos altera la flora normal del colon, lo cual origina el sobrecrecimiento de C. difficile.

La DACD se debe considerar en todos los pacientes que se presentan con diarrea posterior al uso de antibióticos. Una historia médica minuciosa es necesaria debido a que la DACD se ha reportado dos meses después del uso de antibacterianos.

Se han reportado exacerbaciones de los síntomas de miastenia gravis en pacientes que reciben terapia con claritromicina.

Claritromicina es excretada principalmente por el hígado. Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se utiliza en pacientes con alteración en la función hepática. También deberá tenerse precaución cuando se administra a pacientes con alteración renal de moderada a severa.

Colchicina: Ha habido reportes poscomercialización de toxicidad con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en los adultos mayores, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. Si la administración concomitante de colchicina y claritromicina es necesaria, los pacientes deben ser vigilados para detectar síntomas clínicos de toxicidad por colchicina. La dosis de colchicina debe ser reducida en todos los pacientes que reciben colchicina y claritromicina de manera concomitante. La administración concomitante de colchicina y claritromicina está contraindicada en pacientes con daño renal o hepático.

Se recomienda tener precaución con la administración concomitante de claritromicina y triazolbenzodiazepinas, como triazolam y midazolam intravenoso.

Debido al riesgo de prolongación del intervalo QT, la claritromicina debe ser usada con precaución en pacientes con enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca severa, hipomagnesemia, bradicardia (< 50 lpm) o cuando se administre concomitantemente con otros medicamentos asociados con prolongación del intervalo QT. Claritromicina no debe usarse en pacientes con prolongación del intervalo QT congénito o adquirido o con historia de arritmia ventricular.

Neumonía: Debido a la emergente resistencia de Streptococcus pneumoniae a los macrólidos, es importante la realización de pruebas de sensibilidad cuando se prescriba claritromicina para la neumonía adquirida en la comunidad. En la neumonía adquirida en el hospital, la claritromicina deberá de usarse en combinación con antibióticos adicionales apropiados.

Infecciones de la piel y tejidos blandos de moderadas a severas: Estas infecciones son con mayor frecuencia causadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, ambos pueden ser resistentes a los macrólidos. Por lo tanto, es importante realizar pruebas de sensibilidad. En casos en los que los antibióticos beta-lactámicos no puedan usarse (por ejemplo, alergia), otros antibióticos, como la clindamicina, pueden ser los medicamentos de primera elección. Actualmente, los macrólidos son solamente considerados en algunas infecciones de la piel y tejidos blandos, como aquellas causadas por Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acné vulgaris y erisipelas así como situaciones en donde no se puede usar tratamiento con penicilina. En caso de que se presenten reacciones de hipersensibilidad aguda como anafilaxis, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, rash medicamentoso y eosinofilia con síntomas y signos (DRESS) y púrpura de Henoch-Schönlein, la terapia con claritromicina deberá de suspenderse de inmediato y el tratamiento específico deberá iniciarse de forma urgente.

Claritromicina deberá usarse con precaución cuando se administra de forma conjunta con medicamentos que inducen la enzima del citocromo CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se debe prestar atención a la posibilidad de resistencia cruzada entre la claritromicina y otros macrólidos como la lincomicina y la clindamicina.

Hipoglucemiantes orales/insulina: El uso concomitante de claritromicina y agentes hipoglucemiantes orales y/o insulina puede resultar en hipoglucemia significativa. Con ciertos medicamentos hipoglucemiantes como nateglinida, pioglitazona, repaglinida y rosiglitazona, puede estar involucrada la inhibición de la enzima CYP3A por la claritromicina y podría causar hipoglucemia cuando su uso es concomitante. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la glucosa.

Anticoagulantes orales: Hay un riesgo de hemorragia seria y elevación significativa en el INR y tiempo de protrombina cuando la claritromicina se coadministra con warfarina. El INR y tiempo de protrombina deberán monitorizarse con frecuencia mientras los pacientes estén recibiendo de forma concomitante claritromicina y anticoagulantes orales.

Inhibidores de HMG-CoA reductasa: El uso concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicado (ver Contraindicaciones) ya que estas estatinas son metabolizadas extensamente por CYP3A4 y el tratamiento concomitante con claritromicina aumenta su concentración en plasma, lo que incrementa el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se han reportado casos de rabdomiólisis en pacientes que toman estos medicamentos de forma concomitante. Si el tratamiento con claritromicina no puede evitarse, el tratamiento con lovastatina o simvastatina debe ser suspendido durante el curso del tratamiento.

Se debe tener precaución cuando se prescriba claritromicina con estatinas. Cuando el uso concomitante de claritromicina con estatinas no se pueda evitar, se recomienda prescribir la dosis más baja registrada de la estatina.

El uso de una estatina cuyo metabolismo no dependa de CYP3A (por ejemplo, fluvastatina) puede considerarse.

Excipientes: Claritromicina en suspensión contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructuosa, mala absorción de glucosa galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Cuando se prescriba a pacientes con diabetes, se debe tomar en cuenta el contenido de sacarosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración es oral.

Paciente pediátrico menor de 12 años: Los estudios clínicos se han realizado usando la suspensión pediátrica en niños de 6 meses a 12 años de edad. Por lo tanto, los niños menores de 12 años deberán utilizar la suspensión pediátrica de claritromicina (suspensión oral).

La dosis diaria de la suspensión pediátrica de claritromicina
(125 mg/5 mL o 250 mg/5 mL) recomendada en niños es de 7.5 mg/kg dos veces al día hasta un máximo de 500 mg cada 12 horas, durante 5 a 10 días, dependiendo del patógeno implicado y de la severidad de la infección. La suspensión puede tomarse con o sin alimentos y también puede tomarse con leche.

La siguiente tabla es una guía para determinar la dosis, basada en el peso del niño y la concentración de la suspensión
(125 mg/5 mL o 250 mg/5 mL).

Lineamientos de dosificación para paciente pediátrico (con base en el peso) 7.5 mg/kg b.i.d.
Dosis en mL dos veces al día

* Niños menores de 8 kg deberán usar dosificación con base en kg de peso (aproximadamente 7.5 mg/kg dos veces al día).

En niños con infecciones por micobacterias (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii), la dosis recomendada es de 7.5 a 15 mg/kg/día, dividida cada 12 horas. El tratamiento debe continuarse mientras se demuestre un beneficio clínico. La adición de otros agentes antimicrobianos puede ser benéfica.

Lineamientos de dosificación para paciente pediátrico con infecciones por Micobacterias
(con base en el peso) Dosis en mL dos veces al día de KLARICID 250 mg/5 mL

* Niños menores de 8 kg deberán usar dosificación con base en kg de peso (7.5 a 15 mg/kg/b.i.d.).

Daño renal: En niños con alteración renal y depuración de creatinina < 30 mL/min, la dosis se debe reducir a la mitad, hasta 250 mg cada 24 horas o 250 mg cada 12 horas en infecciones más severas, por no más de 14 días.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Tras la ingestión de grandes cantidades de claritromicina se puede esperar la producción de síntomas gastrointestinales. Un paciente con trastorno bipolar que ingirió 8 gramos de claritromicina mostró alteraciones del estado mental, conducta paranoide, hipocaliemia e hipoxemia. Debe intentarse la pronta eliminación del medicamento no absorbido. Asimismo, se deben practicar las medidas adecuadas de mantenimiento vital. Al igual que con otros macrólidos, no se espera que los niveles séricos de claritromicina sean reducidos de manera significativa por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

PRESENTACIONES: Caja con frasco con granulado para reconstituir.

Se debe agregar agua hervida, fría y agitar hasta completar 60 mL de suspensión reconstituida; la concentración de la claritromicina es de 125 o 250 mg por cada 5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Hecha la mezcla el producto se conserva 14 días
a no más de 30°C. No se refrigere. Protéjase de la luz.
No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica. Literatura exclusiva para el médico.
Antibiótico. El uso incorrecto de este producto
puede causar resistencia bacteriana.
Léase instructivo impreso.
KLARICID 12H® (250 mg/5 mL) contiene 45.5% de azúcar
y KLARICID 12H® (125 mg/5 mL) contiene 53.5% de azúcar.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Calz. de Tlalpan No. 3092

Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 086M91, SSA IV

133300415J0056