Esta página emplea tanto cookies propias como de terceros para recopilar información estadística de su navegación por internet y mostrarle publicidad y/o información relacionada con sus gustos. Al navegar por este sitio web usted comprende que accede al empleo de estas cookies.

PLM-Logos
Bandera México
KYPROLIS Polvo liofilizado
Marca

KYPROLIS

Sustancias

CARFILZOMIB

Forma Famacéutica y Formulación

Polvo liofilizado

Presentación

1 Caja, 1 Frasco ámpula con polvo liofilizado, 60 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

KYPROLIS es un polvo liofilizado blanco a blanquecino estéril para solución para inyección/mediante infusión.

El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Carfilzomib 60 mg
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario: KYPROLIS está indicado en combinación con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido de una a tres líneas de terapia.

KYPROLIS está indicado como agente único para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, y que hayan recibido una o más líneas de terapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Carfilzomib a dosis entre 20 mg/m2 y 70 mg/m2 administrados en pacientes con mieloma múltiple mediante infusión de 30 minutos, dio lugar a aumentos en las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y el área bajo la curva con tiempo hasta el infinito (ABCinf) dependientes de la dosis. También se observó un aumento dependiente de la dosis en Cmáx y ABCinf entre dosis de carfilzomib de 20 mg/m2 y 56 mg/m2 mediante infusión de 2 a 10 minutos en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractaria. Una infusión de 30 minutos dio como resultado una ABCinf similar, pero con una Cmáx de 2 a 3 veces más baja que la observada mediante infusión de 2 a 10 minutos con la misma dosis. No hubo evidencia de acumulación de carfilzomib después de la administración repetida de 70 mg/m2 de carfilzomib mediante infusión semanal de 30 minutos o 15 mg/m2 y 20 mg/m2 mediante infusión de 2 a 10 minutos dos veces por semana.

La Tabla 1 muestra la media estimada del promedio del área bajo la curva diaria en el primer ciclo (ABCC1, avg), el promedio del área bajo la curva diaria en estado estable (ABCSS) y la Cmáx en la dosis más alta en el primer ciclo (Cmáx, C1) para los diferentes regímenes de dosificación.

Tabla 1. Parámetros de exposición a carfilzomib para diferentes regímenes de dosificación

Parámetros estimados (%CV)

20/27 mg/m2 dos veces a la semana con infusión de 2 a 10-minutos

20/56 mg/m2 dos veces a la semana con infusión de 30-minutos

20/70 mg/m2 una vez a la semana con infusión de 30-minutos

ABCC1, avg (ng• hr/mL)

95 (40)

170 (35)

114 (36)

ABCSS

(ng• hr/mL)

111 (34)

228 (28)

150 (35)

Cmáx, C1 (ng/mL)

1282 (17)

1166 (29)

1595 (36)

Distribución:

El volumen de distribución promedio en estado estable de una dosis de carfilzomib de 20 mg/m2 fue de 28 L. Carfilzomib se une en un 97% a las proteínas plasmáticas humanas en el rango de concentraciones de 0.4 micromolar a 4 micromolar in vitro.

Eliminación:

Carfilzomib tiene una vida media de ≤ 1 hora en el Día 1 del Ciclo 1 después de las dosis intravenosas ≥ 15 mg/m2. La vida media fue similar cuando se administró mediante una infusión de 30 minutos o una infusión de 2 a 10 minutos. El aclaramiento sistémico osciló entre 151 L/hora y 263 L/hora.

Metabolismo:

El carfilzomib se metaboliza rápidamente por la escisión de la peptidasa y la hidrólisis del epóxido fueron las principales vías del metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 (CYP) contribuyeron con un papel menor en el metabolismo general de carfilzomib. Excreción:

Aproximadamente el 25% de la dosis administrada de carfilzomib se excreta en la orina como metabolitos en 24 horas. La excreción urinaria y fecal del compuesto original fue insignificante (0.3% de la dosis total).

Poblaciones Específicas:

Edad (35 a 89 años), sexo, raza u origen étnico (80% blancos, 11% negros, 6% asiáticos, 3% hispanos) e insuficiencia renal leve a grave (depuración de creatinina de 15 mL/min a 89 mL/min) no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de carfilzomib.

Pacientes con insuficiencia hepática:

En comparación con los pacientes con función hepática normal, los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total 1 a 1.5 x ULN y cualquier AST o bilirrubina total ≤ ULN y AST> ULN) e insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1.5 a 3 x ULN y cualquier AST) tenían un ABC de carfilzomib aproximadamente 50% más alto. La farmacocinética de carfilzomib no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 × ULN y cualquier AST).

Pacientes con insuficiencia renal:

En relación con los pacientes con función renal normal, los pacientes con ESRD (pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, ESRD por sus siglas en inglés) en hemodiálisis mostraron un ABC de carfilzomib 33% mayor. Dado que la depuración de las concentraciones de KYPROLIS en hemodiálisis no se ha estudiado, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de hemodiálisis.

Estudios de interacción con medicamentos:

Estudios clínicos:

Efecto de carfilzomib sobre la sensibilidad del sustrato CYP3A:
La farmacocinética de midazolam (un sustrato sensible del CYP3A) no se vio afectada por la administración concomitante de carfilzomib.

Estudios in vitro:

Efecto de carfilzomib en las enzimas del citocromo P450 (CYP):
Carfilzomib mostró una inhibición directa y dependiente del tiempo de CYP3A pero no indujo CYP1A2 y CYP3A4 in vitro.

Efecto de los Transportadores sobre Carfilzomib: Carfilzomib es un sustrato de P-glicoproteína (P-gp) in vitro:

Efecto de Carfilzomib sobre los Transportadores: Carfilzomib inhibe la P-gp in vitro. Sin embargo, dado que KYPROLIS se administra por vía intravenosa y se metaboliza ampliamente, es poco probable que la farmacocinética de KYPROLIS se vea afectada por los inhibidores o inductores de la P-gp.

Mecanismo de Acción:

Carfilzomib es una epoxicetona tetrapeptídica inhibidora del proteosoma que se une irreversiblemente a la región N-terminal de los residuos de treonina en los sitios activos del proteosoma 20S, el cual es la partícula proteolítica central del proteosoma 26S. Carfilzomib mostró actividades antiproliferativas y proapoptóticas in vitro en células de tumores sólidos y hematológicos. En animales, carfilzomib inhibió la actividad proteosomal en sangre y tejidos y retrasó el crecimiento tumoral en modelos de mieloma múltiple, de tumores hematológicos y de tumores sólidos.

Farmacodinamia:

La administración de carfilzomib por vía intravenosa resultó en la supresión de la actividad tipo quimotripsina (CT-L por sus siglas en inglés) del proteosoma medida en la sangre 1 hora después de la primera dosis. Dosis de carfilzomib ≥ 15 mg/m2 con o sin lenalidomida y dexametasona indujeron una inhibición ≥ 80% de la actividad CT-L del proteosoma. Asimismo, la administración de carfilzomib a 20 mg/m2 intravenosamente como agente único, resultó en la inhibición media de las subunidades del proteosoma polipéptido de baja masa molecular 2 (LMP2) y complejo de tipo multicatalítico endopeptidasa 1 (MECL1) en un rango de 26% al 32% y de 41% al 49%, respectivamente. La inhibición del proteosoma se mantuvo durante ≥ 48 horas posteriores a la primera dosis de carfilzomib por cada semana de dosificación.

Estudios clínicos:

En combinación con Lenalidomida y Dexametasona para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario

ASPIRE

ASPIRE fue un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de superioridad el cual evaluó la combinación de KYPROLIS con lenalidomida y dexametasona (KRd) versus lenalidomida y dexametasona solos (Rd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido 1 a 3 líneas de terapia. (Una línea de terapia es un curso planeado de tratamiento [incluyendo inducción secuencial, trasplante, consolidación y/o mantenimiento] sin una interrupción por falta de eficacia, tal como recaída o enfermedad progresiva.) Los pacientes que presentaron lo siguiente, fueron excluidos del estudio: refractarios a bortezomib en el régimen más reciente, refractarios a lenalidomida y dexametasona en el régimen más reciente, que no respondieron a ningún régimen previo, depuración de creatinina < 50 mL/min, ALT/AST > 3.5 x ULN y bilirrubina > 2 x ULN, insuficiencia cardiaca congestiva de Clases III a IV conforme a la New York Heart Association, o infarto al miocardio en el lapso de los últimos 4 meses. En el brazo KRd, se evaluó KYPROLIS en una dosis de arranque de 20 mg/m2, la cual fue aumentada a 27 mg/m2 en el Ciclo 1, Día 8 en adelante. Se administró KYPROLIS mediante una infusión de 10 minutos en los Días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días del Ciclo 1 al 12. Sólo se dosificó KYPROLIS en los Días 1, 2, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días a partir del Ciclo 13 y hasta el 18. Se administró Dexametasona 40 mg oral o intravenosamente en los Días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo. Se dieron oralmente 25 mg de lenalidomida en los Días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días. El brazo de tratamiento Rd tuvo el mismo régimen para lenalidomida y dexametasona que el brazo de tratamiento KRd. Se administró KYPROLIS por un máximo de 18 ciclos a menos que se hubiera interrumpido de forma temprana por progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La administración de lenalidomida y dexametasona pudo continuar hasta progresión o toxicidad inaceptable. Para ambos brazos se requirió el uso concurrente de tromboprofilaxis y un inhibidor de bomba de protones, mientras que se requirió profilaxis antiviral para el brazo KRd.

Los 792 pacientes en ASPIRE fueron aleatorizados 1:1 al brazo KRd o Rd. Las características demográficas y basales estuvieron bien balanceadas entre los dos brazos (ver Tabla 2). Sólo 53% de los pacientes tuvieron pruebas para mutaciones genéticas; se identificó una mutación genética de alto riesgo en 12% de pacientes en el brazo KRd y en 13% en el brazo Rd.

Tabla 2: Características Demográficas y Basales en ASPIRE

(Terapia de Combinación para Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario)

Características

Terapia de Combinación KRd

Brazo KRd

(N = 396)

Brazo Rd

(N = 396)

Edad, Mediana, Años (mínimo, máximo)

64 (38, 87)

65 (31, 91)

Edad ≥ 75 Años, n (%)

43 (11)

53 (13)

Hombres, n (%)

215 (54)

232 (59)

Razas, n (%)

Blanca

377 (95)

377 (95)

Negra

12 (3)

11 (3)

Otra o No Reportado

7 (2)

8 (2)

Número de Regímenes Previos, n(%)

1

184 (46)

157 (40)

2

120 (30)

139 (35)

3a

92 (23)

100 (25)

Trasplante Previo

217 (55)

229 (58)

Estado de Desempeño ECOG

0

165 (42)

175 (44)

1

191 (48)

186 (47)

2

40 (10)

35 (9)

Etapa ISS en Línea Basal del Estudio, n (%)

I

167 (42)

154 (39)

II

148 (37)

153 (39)

III

73 (18)

82 (21)

Desconocido

8 (2)

7 (2)

CrCL, mL/min, Mediana (mínimo, máximo)

79 (39, 212)

79 (30, 208)

30 a < 50, n (%)

19 (5)

32 (8)

50 a < 80, n (%)

185 (47)

170 (43)

Refractario a la Última Terapia, n (%)

110 (28)

119 (30)

Refractario en Cualquier Momento a, n (%)

Bortezomib

60 (15)

58 (15)

Lenalidomida

29 (7)

28 (7)

Bortezomib + agente inmunomodulador

24 (6)

27 (7)

ECOG = Grupo Oncológico Cooperativo del Este; CrCL = depuración de creatinina; IgG = inmunoglobulina G; ISS = Sistema Internacional de Estadificación; KRd = KYPROLIS, lenalidomida y dexametasona; Rd = lenalidomida y dexametasona.

a Incluyendo 2 pacientes con 4 regímenes previos.

Los pacientes en el brazo KRd demostraron mejora en la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en Inglés) comparado con aquellos en el brazo Rd (HR = 0.69, con valor P bilateral = 0.0001) según lo determinado usando los criterios de respuesta del Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma (IMWG)/Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula (EBMT) por parte de un Comité de Revisión Independiente (IRC).

La mediana de PFS fue 26.3 meses en el brazo KRd versus 17.6 meses en el brazo Rd (ver Tabla 3 y Figura 1). Se realizó un análisis preestablecido de la supervivencia global (OS por sus siglas en inglés) después de 246 muertes en el brazo de KRd y 267 muertes en el brazo de Rd. La mediana de seguimiento fue de aproximadamente 67 meses. Se observó una ventaja estadísticamente significativa en la OS en pacientes del brazo de KRd en comparación con los pacientes del brazo de Rd (ver Tabla 3 y Figura 2).

Tabla 3: Resultados de Eficacia en ASPIRE

(Terapia de Combinación para Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario)a

Terapia de Combinación

Brazo KRd

(N = 396)

Brazo Rd

(N = 396)

PFSb

Medianac, Meses (IC 95%)

26.3 (23.3, 30.5)

17.6 (15.0, 20.6)

HR (IC 95%)d

0.69 (0.57, 0.83)

Valor P (bilateral)e

0.0001

OS

Medianac, Meses (IC 95%)

48.3 (42.4, 52.8)

40.4 (33.6, 44.4)

HR (IC 95%)d

0.79 (0.67, 0.95)

Valor P (bilateral)e

0.0091

Respuesta Globalb

N con respuesta

345

264

ORR (%) (IC 95%)f

87 (83, 90)

67 (62, 71)

Valor P (bilateral)g

< 0.0001

Categoría de Respuesta, n (%)

sCR

56 (14)

17 (4)

CR

70 (18)

20 (5)

VGPR

151 (38)

123 (31)

PR

68 (17)

104 (26)

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; KRd = KYPROLIS, lenalidomida y dexametasona; ORR = Tasa de respuesta global; PFS = supervivencia libre de progresión; Rd = lenalidomida y dexametasona; sCR = CR estricta; VGPR = muy buena respuesta parcial.

a Los pacientes elegibles tuvieron 1 a 3 líneas de terapia previas.

b Acorde a lo determinado por el Comité de Revisión Independiente.

c Basado en estimados de Kaplan-Meier.

d Basado en modelo estratificado de Cox.

e El valor P fue derivado usando prueba estratificada log-rank.

f Intervalo de confianza exacto.

g El valor P fue derivado usando la prueba Cochran Mantel Haenszel.

La mediana de duración de respuesta (DOR, por sus siglas en inglés) fue de 28.6 meses (IC 95%: 24.9, 31.3) para los 345 pacientes que alcanzaron una respuesta en el brazo KRd y 21.2 meses (IC 95%: 16.7, 25.8) para los 264 pacientes que alcanzaron una respuesta en el brazo Rd. La mediana de tiempo para respuesta fue 1 mes (rango de 1 a 14 meses) en el brazo KRd y 1 mes (rango 1 a 16 meses) en el brazo Rd.

Figura 1: Curva Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión en ASPIRE

IC = intervalo de confianza; EBMT = Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula Ósea; HR = índice de riesgo; IMWG = Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma; KRd = KYPROLIS, lenalidomida y dexametasona; mo = meses; PFS = supervivencia libre de progresión; Rd = brazo de lenalidomida y dexametasona.

Nota: La respuesta y los resultados de PD fueron determinados usando los criterios de respuesta objetiva estándar IMWG/EBMT.

Figura 2: Curva Kaplan-Meier de Supervivencia Global en ASPIRE

KRd = KYPROLIS, lenalidomida y dexametasona; OS = supervivencia global; Rd = brazo de lenalidomida y dexametasona.

En Combinación con Dexametasona para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario:

ENDEAVOR

ENDEAVOR fue un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de superioridad de KYPROLIS más dexametasona (Kd) versus bortezomib más dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido 1 a 3 líneas de terapia. Un total de 929 pacientes fueron enrolados y aleatorizados (464 en el brazo Kd; 465 en el brazo Vd). La aleatorización fue estratificada por terapia previa de inhibidor de proteosoma (sí versus no), líneas de terapia previas (1 versus 2 o 3), etapa vigente del Sistema Internacional de Estadificación (1 versus 2 o 3) y vía planeada de administración de bortezomib. Los pacientes fueron excluidos si tuvieron menos de una respuesta parcial PR a todos los regímenes previos; depuración de creatinina < 15 mL/min; transaminasas hepáticas ≥ 3 x ULN; o fracción de eyección ventricular izquierda < 40% u otra condición cardiaca significativa. Este estudio evaluó KYPROLIS en una dosis de arranque de 20 mg/m2, la cual se incrementó a 56 mg/m2 en el Ciclo 1, del Día 8 en adelante. KYPROLIS fue administrado dos veces semanalmente mediante una infusión de 30 minutos en los Días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días. Se administró dexametasona 20 mg oral e intravenoso en los Días, 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de cada ciclo. En el brazo Vd, se dosificó bortezomib a 1.3 mg/m2 intravenoso y subcutáneo en los Días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días, y se administró dexametasona 20 mg oral o intravenoso en los Días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo. El uso concurrente de tromboprofilaxis fue opcional, y se requirió profilaxis con un agente antiviral y un inhibidor de bomba de protones. De los 465 pacientes en el brazo Vd, 381 recibieron bortezomib subcutáneo. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las características demográficas y basales están resumidas en la Tabla 3.

Tabla 4: Características Demográficas y Basales en ENDEAVOR (Terapia de Combinación para Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario)

Características

Brazo Kd

(N = 464)

Brazo Vd

(N = 465)

Edad, Años

Mediana (min, max)

65 (35, 89)

65 (30, 88)

< 65, n (%)

223 (48)

210 (45)

65 a 74, n (%)

164 (35)

189 (41)

≥ 75, n (%)

77 (17)

66 (14)

Género, n (%)

Femenino

224 (48)

236 (51)

Masculino

240 (52)

229 (49)

Raza, n (%)

Blanca

353 (76)

361 (78)

Negra

7 (2)

9 (2)

Asiática

56 (12)

57 (12)

Otra o No Reportado

48 (10)

38 (8)

Estado de Desempeño ECOG, n (%)

0

221 (48)

232 (50)

1

210 (45)

203 (44)

2

33 (7)

30 (6)

Depuración de Creatinina (mL/min)

Mediana (mínimo, máximo)

73 (14, 185)

72 (12, 208)

< 30, n (%)

28 (6)

28 (6)

30 a < 50, n (%)

57 (12)

71 (15)

50 a < 80, n (%)

186 (40)

177 (38)

≥ 80, n (%)

193 (42)

189 (41)

FISH, n (%)

Riesgo alto

97 (21)

113 (24)

Riesgo estándar

284 (61)

291 (63)

Riesgo desconocido

83 (18)

61 (13)

Etapa ISS en Línea Basal del Estudio, n (%)

ISS I

219 (47)

212 (46)

ISS II

138 (30)

153 (33)

ISS III

107 (23)

100 (22)

Número de Regímenes Previos

1

232 (50)

231 (50)

2

158 (34)

144 (31)

3

74 (16)

88 (19)

4

0 (0)

2 (0.4)

Terapias Previas, n (%)

464 (100)

465 (100)

Bortezomib

250 (54)

252 (54)

Trasplante por Mieloma Múltiple

266 (57)

272 (59)

Talidomida

212 (46)

249 (54)

Lenalidomida

177 (38)

178 (38)

Bortezomib + agente inmunomodulador

159 (34)

168 (36)

Refractario a la última terapia previa, n (%)a

184 (40)

189 (41)

ECOG = Grupo Oncológico Cooperativo del Este; FISH = Hibridación fluorescente in situ; ISS = Sistema Internacional de Estadificación; Kd = KYPROLIS más dexametasona; Vd = bortezomib y dexametasona.

a Refractario = enfermedad que no alcanza una respuesta mínima o mejor, que progresa durante la terapia o que progresa en un lapso de 60 días después de completar la terapia.

La eficacia de KYPROLIS fue evaluada mediante PFS acorde a lo determinado por un IRC usando los criterios de respuesta IMWG. El estudio mostró una mediana de PFS de 18.7 meses en el brazo Kd versus 9.4 meses en el brazo Vd (ver Tabla 5 y Figura 3).

Figura 3: Gráfica Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión en ENDEAVOR

HR = índice de riesgo; Kd = KYPROLIS más dexametasona; PFS = supervivencia libre de progresión; Vd = bortezomib y dexametasona.

Otros criterios de valoración incluyeron la OS y la tasa de respuesta global (ORR, por sus siglas en inglés).

Se realizó un análisis de la OS pre-planificado después de 189 muertes en el brazo de Kd y 209 muertes en el brazo de Vd. La mediana de seguimiento fue de aproximadamente 37 meses. Se observó una OS significativamente más prolongada en los pacientes del brazo de Kd en comparación con los pacientes en el brazo de Vd (HR = 0.79; IC del 95%: 0.65, 0.96; valor de p = 0.01) (ver la Tabla 5 y la Figura 4).

El ORR fue 77% para pacientes en el brazo de Kd y 63% para pacientes en el brazo de Vd (ver Tabla 5).

Tabla 5: Resumen de Resultados Clave en ENDEAVOR

(Población con Intención de Tratar)a

Brazo Kd

(N = 464)

Brazo Vd

(N = 465)

PFSb

Número de eventos (%)

171 (37)

243 (52)

Medianac, Meses (IC 95%)

18.7 (15.6, NE)

9.4 (8.4, 10.4)

Índice de Riesgo

(Kd/Vd) (IC 95%)d

0.53 (0.44, 0.65)

Valor P (unilateral)e

< 0.0001

Supervivencia Global

Número de muertes (%)

189 (41)

209 (45)

Medianac, Meses

(IC 95%)

47.6 (42.5, NE)

40.0 (32.6, 42.3)

Indice de Riesgo (Kd/Vd) (IC 95%)d

0.79 (0.65, 0.96)

Valor P (unilateral)e

0.01

Respuesta Generalb

N con Respuesta

357

291

ORR (%) (IC 95%)f

77 (73, 81)

63 (58, 67)

Valor P (unilateral)g

< 0.0001

Categoría de Respuesta, n (%)

sCR

8 (2)

9 (2)

CR

50 (11)

20 (4)

VGPR

194 (42)

104 (22)

PRh

105 (23)

158 (34)

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; Kd = KYPROLIS y dexametasona; ORR = Tasa de respuesta global; PFS = supervivencia libre de progresión; sCR = CR estricta; Vd = bortezomib y dexametasona; VGPR = muy buena respuesta parcial; NE = no estimable.

a Los pacientes elegibles tuvieron 1 a 3 líneas de terapia previas.

b PFS y ORR fueron determinados por parte de un Comité de Revisión Independiente.

c En base a estimados Kaplan-Meier.

d En base a un modelo estratificado de Cox.

e El valor P fue derivado usando una prueba estratificada log-rank.

f Intervalo de confianza exacto.

g El valor P fue derivado usando la prueba de Cochran Mantel Haenszel.

h Incluye un paciente en cada brazo con una PR confirmada la cual puede no haber sido la mejor respuesta.

Figura 4: Gráfica de Kaplan-Meier de la Supervivencia Global en ENDEAVOR

La mediana de DOR en sujetos que alcanzan PR o mejor, fue 21.3 meses (IC 95%: 21.3, no estimable) en el brazo Kd y 10.4 meses (IC 95%: 9.3, 13.8) en el brazo Vd. La mediana de tiempo para respuesta fue 1 mes (rango < 1 a 8 meses) en ambos brazos.

A.R.R.O.W.:

A.R.R.O.W. fue un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de superioridad de KYPROLIS más dexametasona (Kd) una vez por semana (20/70 mg/m2) versus Kd dos veces por semana (20/27 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario que habían recibido 2 a 3 líneas previas de terapia. Los pacientes se excluyeron si tenían menos de PR (remisión parcial, por sus siglas en inglés) en al menos una línea previa; depuración de creatinina < 30 mL/min; transaminasas hepáticas ≥ 3 × ULN; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% u otras afecciones cardiacas significativas. Un total de 478 pacientes fueron reclutados y aleatorizados (240 en el brazo de 20/70 mg/m2; 238 en el brazo de 20/27 mg/m2). La aleatorizazión se estratificó en estadios por el actual Sistema Internacional de clasificación de estadios (estadio 1 versus estadios 2 o 3), refractaria al tratamiento con bortezomib (sí versus no) y edad (< 65 versus ≥ 65 años). El brazo 1 de este estudio evaluó KYPROLIS a una dosis inicial de 20 mg/m2, que se incrementó a 70 mg/m2 en el Ciclo 1, desde el día 8 en adelante. En el brazo 1 KYPROLIS se administró una vez a la semana mediante una infusión de 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. El brazo 2 de este estudio evaluó KYPROLIS a una dosis inicial de 20 mg/m2, que se incrementó a 27 mg/m2 en el Ciclo 1, desde el día 8 en adelante. En el brazo 2 KYPROLIS se administró dos veces por semana mediante una infusión de 10 minutos en los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días. En ambos regímenes, se administraron 40 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa en los días 1, 8, 15 para todos los ciclos y en el día 22 para los ciclos 1 a 9 solamente. El uso simultáneo de tromboprofilaxis fue opcional, se recomendó la profilaxis con un agente antiviral y se requirió la profilaxis con un inhibidor de la bomba de protones. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Las características demográficas y basales se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Demografía y características basales en A.R.R.O.W. (Terapia de combinación para el mieloma múltiple en recaída y refractario)

Características

Brazo: Kd 20/70 mg/m2 una vez

por semana

(N = 240)

Brazo: Kd 20/27 mg/m2 dos veces por semana

(N = 238)

Edad, Años

Mediana (min, max)

66 (39, 85)

66 (35, 83)

< 65, n (%)

104 (43.3)

104 (43.7)

65 a 74, n (%)

90 (37.5)

102 (42.9)

≥ 75, n (%)

46 (19.2)

32 (13.4)

Género, n (%)

Femenino

108 (45.0)

110 (46.2)

Masculino

132 (55.0)

128 (53.8)

Raza, n (%)

Blanca

200 (83.3)

202 (84.9)

Negra

3 (1.3)

2 (0.8)

Asiática

30 (12.5)

15 (6.3)

Otras o no reportada

7 (3.0)

19 (8.0)

Estado de Desempeño ECOG, n (%)

0

118 (49.2)

118 (49.6)

1

121 (50.4)

120 (50.4)

2

1 (0.4)

0 (0.0)

Depuración de creatinina (mL/min)

Mediana (min, max)

70.80 (27.6, 211.8)

73.20 (28.8, 181.2)

< 30, n (%)

2 (0.8)

1 (0.4)

30 a < 50, n (%)

48 (20.0)

34 (14.3)

50 a < 80, n (%)

91 (37.9)

111 (46.6)

≥ 80, n (%)

99 (41.3)

91 (38.2)

FISH, n (%)

Riesgo alto

34 (14.2)

47 (19.7)

Riesgo estándar

47 (19.6)

53 (22.3)

Riesgo desconocido

159 (66.3)

138 (58.0)

Etapa ISS al basal, n (%)

ISS I

94 (39.2)

99 (41.6)

ISS II

80 (33.3)

81 (34.0)

ISS III

63 (26.3)

54 (22.7)

Número de regímenes previos

2

116 (48.3)

125 (52.5)

3

124 (51.7)

112 (47.1)

> 3

0 (0.0)

1 (0.4)

Terapias previas, n (%)

Bortezomib

236 (98.3)

237 (99.6)

Trasplante

146 (60.8)

157 (66.0)

Talidomida

119 (49.6)

119 (50.0)

Lenalidomida

207 (86.3)

194 (81.5)

ECOG = Grupo Oncológico Cooperativo del Este; FISH = Hibridación in situ fluorescente; ISS = Sistema Internacional de Estadificación; Kd = KYPROLIS más dexametasona.

La eficacia de KYPROLIS se evaluó por la PFS utilizando los criterios de respuesta del IMWG. El estudio mostró una mediana de PFS de 11.2 meses en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 una vez a la semana frente a 7.6 meses en el brazo de Kd 20/27 mg/m2 dos veces por semana (consulte la Tabla 7 y la Figura 5).

Figura 5: Gráfico de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión en A.R.R.O.W.

IC = intervalo de confianza; HR = índice de riesgo; Kd = KYPROLIS y dexametasona; PFS = supervivencia libre de progresión.

Entre otros objetivos del estudio se incluyó la ORR. La ORR fue de 62.9% para los pacientes en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 una vez por semana y del 40.8% para los pacientes en el brazo de Kd 20/27 mg/m2 dos veces por semana (consulte la Tabla 7).

Tabla 7: Resumen de los resultados clave en A.R.R.O.W. (Población ITT)

Brazo: Kd 20/70 mg/m2 Una vez

por semana

(N = 240)

Brazo: Kd 20/27 mg/m2 Dos veces por semana

(N = 238)

PFS

Número de eventos, n (%)

126 (52.5)

148 (62.2)

Mediana, Meses (IC 95%)

11.2 (8.6, 13.0)

7.6 (5.8, 9.2)

Índice de riesgo (Una vez por semana Kd 20/70 mg/m2/Dos veces por semana Kd 20/27 mg/m2) (IC 95%)

0.69 (0.54, 0.88)

Valor-p (unilateral)

0.0014

Respuesta globala

N con Respuesta

151

97

ORR (%) (IC 95%)

62.9 (56.5, 69.0)

40.8 (34.5, 47.3)

Valor-p (unilateral)

< 0.0001

Categoría de respuesta, n (%)

sCR

4 (1.7)

0 (0.0)

CR

13 (5.4)

4 (1.7)

VGPR

65 (27.1)

28 (11.8)

PR

69 (28.8)

65 (27.3)

IC = intervalo de confianza; Kd = KYPROLIS/dexametasona; ORR = Tasa de respuesta global; sCR = respuesta completar estricta; CR = respuesta completa; VGPR = muy buena respuesta parcial; PR = respuesta parcial.

a La respuesta global se define como lograr la mejor respuesta global de PR, VGPR, CR o sCR.

La mediana de DOR en sujetos que alcanzaron PR o mejor fue de 15 meses (IC 95%: 12.2, no estimable) en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 y 13.8 meses (IC 95%: 9.5, no estimable) en el brazo de Kd 20/27 mg/m2. El tiempo medio de respuesta fue de 1.1 meses en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 y de 1.9 meses en el brazo de Kd 20/27 mg/m2.

Monoterapia para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario:

Estudio PX-171-007:

El estudio PX-171-007 fue un estudio multicéntrico, abierto, de escalamiento de dosis, de brazo único que evaluó la seguridad de la monoterapia con carfilzomib mediante una infusión de 30 minutos en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario después de 2 o más líneas de terapia. Los pacientes fueron excluidos si tenían una depuración de creatinina < 20 mL/min; ALT ≥ 3 x límite superior del normal (ULN); bilirrubina ≥ 1.5 x ULN; insuficiencia cardiaca congestiva de clases III o IV de la New York Heart Association, u otra condición cardiaca significativa. Un total de 24 sujetos con mieloma múltiple fueron enrolados en el nivel de dosis máxima tolerada de 20/56 mg/m2. Se administró carfilzomib dos veces semanalmente por 3 semanas consecutivas (Días 1, 2, 8, 9, 15 y 16) de un ciclo de 28 días. Del Ciclo 13 en adelante, las dosis de carfilzomib de los días 8 y 9 pudieron ser omitidas. Los pacientes recibieron carfilzomib en una dosis de arranque de 20 mg/m2 en los Días 1 y 2 del Ciclo 1, la cual se incrementó a 56 mg/m2 para todas las dosis subsecuentes. Se requirió dexametasona 8 mg oral o intravenoso antes de cada dosis de carfilzomib en el Ciclo 1 y fue opcional en ciclos subsecuentes. Se continuó el tratamiento hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La eficacia fue evaluada mediante ORR y DOR. La ORR por evaluación del investigador fue 50% (IC 95%: 29, 71) acorde a los criterios IMWG (ver Tabla 8). La mediana de DOR en sujetos que alcanzaron una PR o mejor fue 8.0 meses (Rango: 1.4, 32.5).

Tabla 8: Categorías de Respuesta en el Estudio PX-171-007 (Régimen de Monoterapia de 20/56 mg/m2)

Características

Pacientes del Estudioa

n (%)

Número de Pacientes (%)

24 (100)

Respuesta General b

12 (50)

IC 95% c

(29, 71)

Categoría de Respuesta

sCR

1 (4)

CR

0 (0)

VGPR

4 (17)

PR

7 (29)

sCR = respuesta completa estricta; VGPR = muy buena respuesta parcial.

a Pacientes elegibles tuvieron 2 o más líneas de terapia previas.

b Según evaluación del investigador.

c Intervalo de confianza exacto.

Estudio PX-171-003 A1:

El Estudio PX-171-003 A1, fue un estudio de un solo brazo, multicéntrico de monoterapia con KYPROLIS mediante infusión de hasta 10 minutos. Los pacientes elegibles fueron aquellos con mieloma múltiple en recaída y refractario que habían sido sometidos al menos a dos tratamientos previos (incluido el tratamiento con bortezomib y talidomida y/o lenalidomida) y tuvieron ≤ 25% de respuesta a la terapia más reciente o tuvieron progresión de la enfermedad durante o en un lapso de 60 días de la terapia más reciente. Los pacientes excluidos del ensayo fueron aquellos refractarios a las terapias anteriores o con bilirrubina total ≥ 2 x ULN; depuración de creatinina < 30 mL/min; insuficiencia cardiaca congestiva Clases III a IV conforme a la New York Heart Association (NYHA, por sus siglas en Inglés); isquemia cardiaca sintomática; infarto de miocardio dentro de los últimos 6 meses; neuropatía periférica Grado 3 o 4; o neuropatía periférica Grado 2 con dolor; infecciones activas que requerían tratamiento; o derrame pleural.

Se administró KYPROLIS por vía intravenosa hasta 10 minutos en dos días consecutivos a la semana por tres semanas, seguido de un periodo de descanso de 12 días (ciclo de tratamiento de 28 días), hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o por un máximo de 12 ciclos. Los pacientes recibieron 20 mg/m2 por dosis en el Ciclo 1, y 27 mg/m2 en los ciclos subsecuentes. Se administró dexametasona de 4 mg por vía oral o intravenosa antes de la administración de las dosis de KYPROLIS en el primer y segundo ciclo.

Un total de 266 pacientes fueron enrolados. Las características basales de los pacientes y de la enfermedad se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9: Demografía y Características Basales en el Estudio PX-171-003 A1 (Régimen de Monoterapia de 20/27 mg/m2 para Mieloma Múltiple en Recaída y Refractario)

Características

Número de Pacientes (%)

Características del Paciente

Pacientes enrolados

266 (100)

Mediana de edad, años (rango)

63 (37, 87)

Grupo de edad, < 65/≥ 65 (años)

146 (55)/120 (45)

Género (masculino/femenino)

155 (58)/111 (42)

Raza (Blanca/Negra/Asiática/Otra)

190 (71)/53 (20)/6 (2)/17 (6)

Características de la Enfermedad

Número de Regímenes Previos (mediana)

5a

Trasplante Previo

198 (74)

Estado de refractariedad a Terapia Más Recienteb

Refractario: Progresión durante la terapia más reciente

198 (74)

Refractario: Progresión en el lapso de 60 días después de completar la terapia más reciente

38 (14)

Refractario: ≤ 25% de respuesta al tratamiento

16 (6)

En recaída: Progresión después de 60 días post-tratamiento

14 (5)

Años desde diagnóstico, mediana (rango)

5.4 (0.5, 22.3)

Involucramiento de célula plasmática

(< 50%/≥ 50%/desconocido)

143 (54)/106 (40)/17 (6)

Etapa ISS en Línea Basal del Estudio

I

76 (29)

II

102 (38)

III

81 (31)

Desconocido

7 (3)

Citogenética o Análisis FISH

Normal/Favorable

159 (60)

Prognosis Pobre

75 (28)

Desconocido

32 (12)

Depuración de creatinina < 30 mL/min

6 (2)

FISH = Hibridación fluorescente in situ; ISS = Sistema Internacional de Estadificación.

a Rango: 1, 20.

b Categorías para Estado de refractariedad se derivan mediante evaluación programática usando los datos de laboratorio disponibles.

La eficacia fue evaluada mediante ORR acorde a lo determinado por la evaluación del IRC usando los criterios del IMWG. La mediana del número de ciclos iniciados fue cuatro. La ORR (PR o mejor) fue del 23% (IC 95%: 18, 28) (ver Tabla 10). La mediana de la DOR fue de 7.8 meses (IC 95%: 5.6, 9.2).

Tabla 10: Categorías de Respuesta en el Estudio PX-171-003 A1 (Régimen de Monoterapia de 20/27 mg/m2)

Característica

Pacientes en el Estudioa

n (%)

Número de Pacientes (%)

266 (100)

Respuesta Globalb

61 (23)

IC 95%c

(18, 28)

Categoría de respuesta

CR

1 (< 1)

VGPR

13 (5)

PR

47 (18)

CR = respuesta completa; VGPR = muy buena respuesta parcial.

a Los pacientes elegibles tuvieron 2 o más líneas de terapia previas y fueron refractarios al último régimen.

b Determinados por parte de un Comité de Revisión Independiente.

c Intervalo de confianza exacto.

Estudio PX-171-004 Parte 2:

El estudio PX-171-004 Parte 2 fue un estudio clínico de un solo brazo, multicéntrico de monoterapia con KYPROLIS mediante infusión de hasta 10 minutos. Los pacientes elegibles fueron aquellos con mieloma múltiple en recaída o refractario que no tuvieron tratamientos previos con bortezomib, habían recibido de una a tres líneas de terapia previas y tuvieron ≤ 25% de respuesta o progresión durante la terapia o progresión en el lapso de 60 días después del término de la terapia. Los pacientes fueron excluidos del estudio si eran refractarios a la terapia estándar de primera línea o tenían bilirrubina total ≥ 2 × ULN; depuración de creatinina < 30 mL/min; falla cardiaca congestiva Clases III o IV conforme a la New York Heart Association; isquemia cardiaca sintomática; infarto al miocardio dentro de los últimos 6 meses; infecciones activas que requieren tratamiento; o derrame pleural.

Se administró KYPROLIS intravenosamente hasta 10 minutos en dos días consecutivos cada semana por tres semanas, seguido por un periodo de descanso de 12 días (ciclo de tratamiento de 28 días), hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o por un máximo de 12 ciclos. Los pacientes recibieron 20 mg/m2 en cada dosis en el Ciclo 1, y 27 mg/m2 en ciclos subsecuentes. Se administró dexametasona 4 mg oral o intravenosa antes de las dosis de KYPROLIS en el primero y segundo ciclo.

Se trataron un total de 70 pacientes con este régimen de 20/27 mg/m2. Las características basales del paciente y de la enfermedad se resumen en la Tabla 11.

Tabla 11: Demografía y Características Basales en el Estudio PX-171-004 Parte 2 (Régimen de Monoterapia de 20/27 mg/m2 para Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario)

Características

Número de Pacientes (%)

Características de Paciente

Pacientes enrolados

70 (100)

Mediana de edad, años (rango)

66 (45, 85)

Grupo de edad, < 65/≥ 65 (años)

31 (44)/39 (56)

Género (masculino/femenino)

44 (63)/26 (37)

Raza (Blanca/Negra/Asiática/Hispana/Otra)

52 (74)/12 (17)/3 (4)/2 (3)/1 (1)

Características de la Enfermedad

Número de Regímenes Previos (mediana)

2a

Trasplante Previo

47 (67)

Estado de refractariedad a la Terapia Más Recienteb

Refractario: Progresión durante la terapia más reciente

28 (40)

Refractario: Progresión dentro de los 60 días después del término de la terapia más reciente

7 (10)

Refractario: ≤ 25% de respuesta al tratamiento

10 (14)

En recaída: Progresión después de 60 días post-tratamiento

23 (33)

Sin Signos de Progresión

2 (3)

Años desde el diagnóstico, mediana (rango)

3.6 (0.7, 12.2)

Participación de célula plasmática

(< 50%/≥ 50%/desconocido)

54 (77)/14 (20)/1 (1)

Etapa ISS en Línea Basal del Estudio, n (%)

I

28 (40)

II

25 (36)

III

16 (23)

Desconocido

1 (1)

Citogenética o Análisis FISH

Normal/Favorable

57 (81)

Prognosis Pobre

10 (14)

Desconocida

3 (4)

Depuración de Creatinina < 30 mL/min

1 (1)

FISH = Hibridación fluorescente in situ; ISS = Sistema Internacional de Estadificación.

a Rango: 1, 4.

b Categorías para estado de refractariedad se derivan mediante evaluación programática usando los datos de laboratorio disponibles.

Se evaluó la eficacia mediante ORR acorde a lo determinado por evaluación del IRC usando los criterios del IMWG. La mediana del número de ciclos iniciados fue siete. La ORR (PR o mejor) fue 50% (IC 95%: 38, 62) (ver Tabla 12). No se alcanzó la mediana de la DOR.

Tabla 12: Categorías de Respuesta en el Estudio PX-171-004 Parte 2 (Régimen de Monoterapia de 20/27 mg/m2)

Características

Pacientes del Estudio a

n (%)

Número de Pacientes (%)

70 (100)

Respuesta Globalb

35 (50)

IC 95%c

(38-62)

Categoría de Respuesta

CR

1 (1)

VGPR

18 (26)

PR

16 (23)

CR = respuesta completa; VGPR = muy buena respuesta parcial.

a Los pacientes elegibles tuvieron de 1 a 3 líneas de terapia previas y fueron refractarios al último régimen.

b Determinado por parte de un Comité de Revisión Independiente.

c Intervalo de confianza exacto.

CONTRAINDICACIONES: KYPROLIS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a carfilzomib o sus derivados, o cualquier excipiente en la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Resumen del Riesgo:


KYPROLIS puede causar daño fetal en base a los hallazgos en estudios con animales (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis, y sobre la fertilidad) y al mecanismo de acción del medicamento (ver Mecanismo de acción). No hay estudios con el uso de KYPROLIS en mujeres embarazadas para informar los riesgos asociados con los medicamentos de desarrollar resultados adversos. KYPROLIS causó letalidad fetal embrionaria en conejos a dosis más bajas que la dosis clínica. Aconseje a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se desconoce el riesgo estimado de fondo de defectos mayores al nacimiento y de abortos espontáneos para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida y otros resultados adversos. En la población general de EUA, el riesgo estimado de fondo de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos clínicamente reconocidos es de 2% a 4% y de 15% a 20%, respectivamente. Lactancia:

Resumen de Riesgo:


No hay información en relación con la presencia de KYPROLIS en la leche materna humana, los efectos sobre el niño en lactancia, o los efectos sobre la producción de leche. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y se desconoce la posibilidad de reacciones adversas graves de KYPROLIS en un niño amamantado, se aconseja a las mujeres lactantes que no amamanten durante el tratamiento con KYPROLIS y durante las 2 semanas posteriores al tratamiento.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo:

Basándose en su mecanismo de acción y los hallazgos en animales, KYPROLIS puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

Pruebas de embarazo:

Realice pruebas de embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con KYPROLIS.

Anticoncepción:

Mujeres:

Informar a las mujeres con potencial reproductivo evitar el embarazo y que deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con KYPROLIS y durante al menos 6 meses después de la dosis final.

Hombres:

Advertir a los hombres con parejas sexuales femeninas con potencial reproductivo, que deben usar un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con KYPROLIS y durante al menos 3 meses después de la dosis final.

Infertilidad:

Con base en el mecanismo de acción, KYPROLIS puede tener un efecto sobre la fertilidad del hombre o la mujer (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis, y sobre la fertilidad). No hay datos sobre el efecto de KYPROLIS sobre la fertilidad en humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en la sección Precauciones generales de la información para prescribir:

• Toxicidades Cardiacas.

• Falla Renal Aguda.

• Síndrome de Lisis Tumoral.

• Toxicidad Pulmonar.

• Hipertensión Pulmonar.

• Disnea.

• Hipertensión.

• Trombosis Venosa.

• Reacciones a la Infusión.

• Hemorragia.

• Trombocitopenia.

• Toxicidad Hepática y Falla Hepática.

• Microangiopatía Trombótica.

• Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible.

• Incremento en las Toxicidades Fatales y Graves en Combinación con Melfalán y Prednisona en Pacientes Recientemente Diagnosticados No elegibles para Trasplante.

Experiencia de Estudios Clínicos:

Dado que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, los índices de eventos adversos observados en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparados con índices en los estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar los índices observados en la práctica médica. Experiencia de Seguridad con KYPROLIS en Combinación con Lenalidomida y Dexametasona en Pacientes con Mieloma Múltiple:

La seguridad de KYPROLIS en combinación con lenalidomida y dexametasona (KRd) fue evaluada en un estudio abierto y aleatorizado en pacientes con mieloma múltiple en recaída. Los detalles del tratamiento de estudio son descritos en la sección de Estudios clínicos. La mediana del número de ciclos iniciados fue 22 ciclos para el brazo KRd y 14 ciclos para el brazo Rd.

Ocurrieron muertes debidas a reacciones adversas dentro de los 30 días desde la última dosis de cualquier terapia en el brazo KRd en 45/392 (12%) pacientes comparado con 42/389 (11%) pacientes que murieron debido a eventos adversos dentro de los 30 días desde la última dosis de cualquier terapia Rd. La causa más común de muerte en pacientes (%) en los dos brazos (KRd versus Rd) incluyó infección 12 (3%) versus 11 (3%), cardiaca 10 (3%) versus 9 (2%), y otras reacciones adversas 23 (6%) versus 22 (6%). Se reportaron reacciones adversas graves en 65% de los pacientes en el brazo de KRd y 57% de los pacientes en el brazo de Rd. Las reacciones adversas graves más comunes reportadas en el brazo de KRd en comparación con el brazo de Rd fueron neumonía (17% versus 13%), infección del tracto respiratorio (4% versus 2%), pirexia (4% versus 3%), y embolismo pulmonar (3% versus 2%). En los pacientes tratados con KYPROLIS, el 47% tenía 65 años o más y el 11% tenía 75 años o más. La incidencia de eventos adversos graves fue del 57% en pacientes menores de 65 años, 73% en pacientes de 65 a 74 años y 81% en pacientes ≥ 75 años [ver Precauciones generales (toxicidad cardiaca) y uso en Poblaciones específicas (Uso geriátrico)]. La interrupción debida a cualquier reacción adversa ocurrió en el 33% en el brazo KRd versus el 30% en el brazo Rd. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de KYPROLIS ocurrieron en el 12% de los pacientes y las reacciones más comunes incluyeron neumonía (1%), infarto de miocardio (0.8%) e infección del tracto respiratorio superior (0.8%). La incidencia de eventos de insuficiencia cardiaca fue del 7% en el brazo KRd versus el 4% en el brazo Rd.

Reacciones Adversas Comunes (≥ 10%):

Las reacciones adversas en los primeros 12 ciclos de terapia que ocurrieron en una tasa de 10% o mayor en el brazo KRd son presentadas en la Tabla 13.

Tabla 13: Reacciones Adversas Más Comunes que ocurrieron en los Ciclos 1 a 12 ( 10% en el Brazo KRd) (Régimen de 20/27 mg/m2 en Combinación con Lenalidomida y Dexametasona)

Reacciones Adversas por Sistema Corporal

Brazo KRd

(N = 392)

n (%)

Brazo Rd

(N = 389)

n (%)

Cualquier Grado

Grado 3

Cualquier Grado

Grado 3

Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático

Anemia

138 (35)

53 (14)

127 (33)

47 (12)

Neutropenia

124 (32)

104 (27)

115 (30)

89 (23)

Trombocitopenia

100 (26)

58 (15)

75 (19)

39 (10)

Trastornos Gastrointestinales

Diarrea

119 (30)

8 (2)

106 (27)

12 (3)

Estreñimiento

68 (17)

0 (0)

55 (14)

1 (0)

Náuseas

63 (16)

1 (0)

43 (11)

3 (1)

Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración

Fatiga

113 (29)

23 (6)

107 (28)

20 (5)

Pirexia

93 (24)

5 (1)

64 (17)

1 (0)

Edema periférico

59 (15)

3 (1)

48 (12)

2 (1)

Astenia

54 (14)

11 (3)

49 (13)

7 (2)

Infecciones e Infestaciones

Infección del tracto respiratorio superior

87 (22)

7 (2)

54 (14)

4 (1)

Bronquitis

55 (14)

5 (1)

40 (10)

2 (1)

Infección viral del tracto respiratorio superior

55 (14)

0 (0)

44 (11)

0 (0)

Neumoníaa

54 (14)

35 (9)

43 (11)

27 (7)

Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición

Hipocalemia

78 (20)

22 (6)

35 (9)

12 (3)

Hipocalcemia

55 (14)

10 (3)

39 (10)

5 (1)

Hiperglucemia

43 (11)

18 (5)

33 (9)

15 (4)

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo

Espasmos musculares

92 (24)

3 (1)

75 (19)

3 (1)

Dolor de Espalda

41 (11)

4 (1)

54 (14)

6 (2)

Trastornos del Sistema Nervioso

Neuropatías periféricas b

43 (11)

7 (2)

39 (10)

4 (1)

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio

64 (16)

6 (2)

51 (13)

8 (2)

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos

Tosc

93 (24)

2 (1)

54 (14)

0 (0)

Disnead

71 (18)

8 (2)

61 (16)

6 (2)

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo

Erupción

45 (12)

5 (1)

54 (14)

5 (1)

Trastornos Vasculares

Eventos trombóticos y embólicose

49 (13)

16 (4)

23 (6)

9 (2)

Hipertensiónf

41 (11)

12 (3)

15 (4)

4 (1)

KRd = KYPROLIS, lenalidomida y dexametasona; Rd = lenalidomida y dexametasona.

a Neumonía incluye neumonía y bronconeumonía.

b Neuropatías periféricas incluye neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial y neuropatía periférica motora.

c Tos incluye tos y tos productiva.

d Disnea incluye disnea y disnea por esfuerzo.

e Eventos venosos, trombóticos y embólicos, incluyen trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, tromboflebitis superficial, tromboflebitis, trombosis venosa de extremidad, síndrome post-trombótico, trombosis venosa.

f Hipertensión incluye hipertensión, crisis hipertensiva.

Hubo 274 (70%) pacientes en el brazo KRd que recibieron tratamiento más allá del Ciclo 12. No hubo nuevas reacciones adversas clínicamente relevantes que emergieran en los ciclos de tratamiento posteriores.

Reacciones Adversas que ocurren a una Frecuencia de < 10%:

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: neutropenia febril, linfopenia.

• Trastornos cardiacos: paro cardiaco, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, isquemia de miocardio, efusión pericárdica.

• Trastornos del oído y laberínticos: sordera, tinnitus.

• Trastornos oculares: catarata, visión borrosa.

• Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, dolor abdominal superior, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dolor de muelas.

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: escalofríos, reacción en el sitio de infusión, falla orgánica múltiple, dolor.

• Infecciones e infestaciones: colitis por Clostridium difficiele, influenza, infección pulmonar, rinitis, septicemia, infección del tracto urinario, infección viral.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hiponatremia, síndrome de lisis tumoral.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: debilidad muscular, mialgia.

• Trastornos del sistema nervioso: hipoestesia, hemorragia intracraneal, parestesia.

• Trastornos psiquiátricos: ansiedad, delirio.

• Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, daño renal.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disfonia, epistaxis, dolor orofaríngeo, embolismo pulmonar, edema pulmonar, hemorragia pulmonar.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema, hiperhidrosis, prurito.

• Trastornos vasculares: trombosis de vena profunda, hemorragia, hipotensión.

Las reacciones adversas Grado 3 o mayor que ocurrieron durante los Ciclos 1 a 12 con una diferencia sustancial (≥ 2%) entre los dos brazos fueron neutropenia, trombocitopenia, hipocalemia e hipofosfatemia. Anormalidades de Laboratorio:

La Tabla 14 describe las anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4 reportadas en una tasa de ≥ 10% en el brazo KRd para pacientes que recibieron la terapia de combinación.

Tabla 14: Anormalidades de Laboratorio Grado 3 a 4 ( 10% en el brazo KRd) durante los Ciclos 1 a 12 (Régimen de 20/27 mg/m2 en Combinación con Lenalidomida y Dexametasona)

Anormalidad de Laboratorio

KRd

(N = 392)

n (%)

Rd

(N = 389)

n (%)

Disminución de linfocitos

182 (46)

119 (31)

Disminución de la cuenta absoluta de neutrófilos

152 (39)

141 (36)

Disminución de fósforo

122 (31)

106 (27)

Disminución de plaquetas

101 (26)

59 (15)

Disminución de la cuenta total de glóbulos blancos

97 (25)

71 (18)

Disminución de hemoglobina

58 (15)

68 (18)

Aumento de glucosa

53 (14)

30 (8)

Disminución de potasio

41 (11)

23 (6)

KRd = KYPROLIS, lenalidomida y dexametasona; Rd = lenalidomida y dexametasona.

Experiencia de Seguridad con KYPROLIS en Combinación con Dexametasona en Pacientes con Mieloma Múltiple:

La seguridad de KYPROLIS en combinación con dexametasona fue evaluada en dos estudios abiertos, aleatorizados (ENDEAVOR y A.R.R.O.W.) (ver En Combinación con Dexametasona para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario).

ENDEAVOR evaluó a pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. El tratamiento del estudio se describe en la sección En Combinación con Dexametasona para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario. Los pacientes recibieron tratamiento durante una mediana de 48 semanas en el grupo de 20/56 mg/m2 KYPROLIS/dexametasona (Kd) dos veces por semana y 27 semanas en el brazo de bortezomib/dexametasona (Vd).

Ocurrieron muertes debidas a reacciones adversas dentro de los 30 días del último tratamiento de estudio en 32/463 (7%) pacientes en el brazo de Kd y 21/456 (5%) pacientes en el brazo de Vd. Las causas de muerte que ocurrieron en pacientes (%) en los dos brazos (Kd versus Vd) incluyeron cardiaca 4 (1%) versus 5 (1%), infecciones 8 (2%) versus 8 (2%), progresión de la enfermedad 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonar 3 (1%) versus 2 (< 1%), renal 1 (< 1%) versus 0 (0%), y otros eventos adversos 9 (2%) versus 2 (< 1%). Se reportaron reacciones adversas graves en 59% de los pacientes en el brazo de Kd y 40% de los pacientes en el brazo de Vd. En ambos brazos de tratamiento, la neumonía fue la reacción adversa grave más comúnmente reportada (8% versus 9%). Entre los pacientes tratados con KYPROLIS, el 52% tenía 65 años o más y el 17% tenía 75 y más. La incidencia de eventos adversos graves fue del 54% en pacientes menores de 65 años, 60% en pacientes de 65 a 74 años y 69% en pacientes ≥ 75 años [ver Precauciones generales y Uso en poblaciones específicas (Uso geriátrico)]. La descontinuación debida a cualquier reacción adversa ocurrió en 29% en el brazo de Kd versus 26% en el brazo de Vd. La reacción más común que llevó a la descontinuación fue insuficiencia cardiaca en el brazo de Kd (n = 8, 2%) y neuropatía periférica en el brazo de Vd (n = 22, 5%). La incidencia de eventos de falla cardiaca fue de 11% en el brazo Kd versus 3% en el brazo Vd.

Reacciones Adversas Comunes (≥ 10%):

Las reacciones adversas en los primeros 6 meses de la terapia que ocurrieron en una tasa de 10% o más en el brazo Kd se presentan en la Tabla 15.

Tabla 15: Reacciones Adversas Más Comunes (≥ 10% en el Brazo Kd) Ocurriendo en los Meses 1 a 6 (Régimen de 20/56 mg/m2 en Combinación con Dexametasona)

Reacción Adversa por Sistema Corporal

Kd

(N = 463)

n (%)

Vd

(N = 456)

n (%)

Cualquier Grado

Grado 3

Cualquier Grado

Grado 3

Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático

Anemia

161 (35)

57 (12)

112 (25)

43 (9)

Trombocitopeniaa

125 (27)

45 (10)

112 (25)

64 (14)

Trastornos Gastrointestinales

Diarrea

117 (25)

14 (3)

149 (33)

27 (6)

Náuseas

70 (15)

4 (1)

68 (15)

3 (1)

Constipación

60 (13)

1 (0)

113 (25)

6 (1)

Vómito

45 (10)

5 (1)

33 (7)

3 (1)

Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración

Fatiga

116 (25)

14 (3)

126 (28)

25 (6)

Pirexia

102 (22)

9 (2)

52 (11)

3 (1)

Astenia

73 (16)

9 (2)

65 (14)

13 (3)

Edema periférico

62 (13)

3 (1)

62 (14)

3 (1)

Infecciones e Infestaciones

Infección del tracto respiratorio superior

67 (15)

4 (1)

55 (12)

3 (1)

Bronquitis

54 (12)

5 (1)

25 (6)

2 (0)

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo

Espasmos musculares

70 (15)

1 (0)

23 (5)

3 (1)

Dolor de espalda

64 (14)

8 (2)

61 (13)

10 (2)

Trastornos del Sistema Nervioso

Dolor de cabeza

67 (15)

4 (1)

39 (9)

2 (0)

Neuropatías periféricasb,c

56 (12)

7 (2)

170 (37)

23 (5)

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio

105 (23)

5 (1)

116 (25)

10 (2)

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos

Disnead

128 (28)

23 (5)

69 (15)

8 (2)

Tose

97 (21)

0 (0)

61 (13)

2 (0)

Trastornos Vasculares

Hipertensiónf

83 (18)

30 (7)

33 (7)

12 (3)

Kd = KYPROLIS y dexametasona; Vd = bortezomib y dexametasona.

a La trombocitopenia incluye disminución de cuenta de plaquetas y trombocitopenia.

b Neuropatías periféricas incluyen neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica motora.

c Ver Estudios Clínicos, En combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractaria.

d Disnea incluye disnea y disnea por esfuerzo.

e Tos incluye tos y tos productiva.

f Hipertensión incluye hipertensión, crisis hipertensiva y emergencia hipertensiva.

La tasa de evento de neuropatía periférica ≥ Grado 2 en el brazo de Kd fue de 7% (IC 95%: 5, 9) versus 35% (IC 95%: 31, 39) en el brazo Vd.

Reacciones Adversas que Ocurren a una Frecuencia de < 10%:

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia febril, leucopenia, linfopenia, neutropenia, microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica.

• Trastornos cardiacos: Fibrilación atrial, paro cardiaco, falla cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, isquemia de miocardio, palpitaciones, taquicardia.

• Trastornos del oído y laberínticos: Tinnitus.

• Trastornos oculares: Catarata, visión borrosa.

• Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, dolor abdominal superior, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dolor de muelas.

• Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: Dolor de pecho, escalofríos, enfermedad parecida a la influenza, reacciones en el sitio de infusión (incluyendo inflamación, dolor y eritema), malestar, dolor.

• Trastornos hepatobiliares: Colestasis, insuficiencia hepática, hiperbilirrubinemia.

• Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad al fármaco.

• Infecciones e infestaciones: Bronconeumonía, gastroenteritis, influenza, infección pulmonar, nasofaringitis, neumonía, rinitis, septicemia, infección del tracto urinario, infección viral.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Disminución de apetito, deshidratación, hipercalcemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, síndrome de lisis tumoral.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Debilidad muscular, dolor musculoesquelético de pecho, dolor musculoesquelético, mialgia.

• Trastornos del sistema nervioso: Accidente cerebrovascular, mareo, hipoestesia, parestesia, síndrome de encefalopatía posterior reversible.

• Trastornos psiquiátricos: Ansiedad.

• Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, daño renal.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Síndrome de dificultad respiratoria aguda, disfonia, epistaxis, enfermedad pulmonar intersticial, dolor orofaríngeo, neumonitis, embolismo pulmonar, edema pulmonar, hipertensión pulmonar, sibilancias.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema, hiperhidrosis, prurito, erupciones.

• Trastornos vasculares: Trombosis venosa profunda, enrojecimiento, hipotensión.

Anormalidades de Laboratorio:

La Tabla 16 describe anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4 reportadas en una tasa de ≥ 10% en el brazo Kd.

Tabla 16: Anormalidades de Laboratorio Grado 3 a 4 (10%) en los Meses 1 a 6 (Régimen de 20/56 mg/m2 en Combinación con Dexametasona)

Anormalidad de Laboratorio

Kd

(N = 463)

n (%)

Vd

(N = 456)

n (%)

Disminución de linfocitos

249 (54)

180 (40)

Incremento del ácido úrico

244 (53)

198 (43)

Disminución de hemoglobina

79 (17)

68 (15)

Disminución de plaquetas

85 (18)

77 (17)

Disminución de fósforo

74 (16)

61 (13)

Disminución en la depuración de creatininaa

65 (14)

49 (11)

Incremento de potasio

55 (12)

21 (5)

Kd = KYPROLIS y dexametasona; Vd = bortezomib y dexametasona

a Calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault.

A.R.R.O.W. evaluó pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario. El tratamiento del estudio se describe en la sección En Combinación con Dexametasona para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario. Los pacientes de A.R.R.O.W. recibieron tratamiento durante una mediana de 38 semanas en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 una vez a la semana y de 29.1 semanas dos veces por semana Kd 20/27 mg/m2 en el brazo de A.R.R.O.W. El perfil de seguridad para el régimen de Kd 20/70 mg/m2 una vez a la semana fue similar al de Kd 20/27 mg/m2 dos veces a la semana.

Las muertes debidas a reacciones adversas dentro de los 30 días posteriores al último tratamiento del estudio ocurrieron en 22/238 (9%) pacientes en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 y en 18/235 (8%) pacientes en el brazo Kd 20/27 mg/m2. Las reacciones adversas fatales más frecuentes que ocurren en pacientes (%) en los dos brazos (una vez por semana Kd 20/70 mg/m2 versus dos veces por semana Kd 20/27 mg/m2) fueron sepsis 2 (< 1%) versus 2 (< 1 %), shock séptico 2 (< 1%) versus 1 (< 1%) e infección 2 (< 1%) versus 0 (0%). Se notificaron reacciones adversas graves en el 43% de los pacientes en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 y en el 41% de los pacientes en el brazo de Kd 20/27 mg/m2. En ambos grupos de tratamiento, la neumonía fue la reacción adversa grave más frecuente (8% versus 7%). En los pacientes tratados con Kd 20/70 mg/m2 una vez a la semana, el 57% tenía 65 años o más y el 19% tenía 75 años o más. La incidencia de eventos adversos graves fue del 37% en pacientes < 65 años, 50% en pacientes de 65 a 74 años y 44% en pacientes ≥ 75 años [ver Precauciones generales y Uso en poblaciones específicas (Uso geriátrico)]. La interrupción debida a cualquier reacción adversa ocurrió en el 13% en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 frente al 12% en el brazo de Kd 20/27 mg/m2. La reacción más común que llevó a la interrupción fue la lesión renal aguda (2% versus 2%). La incidencia de eventos de falla cardiaca fue del 3.8% en el brazo de Kd 20/70 mg/m2 una vez a la semana versus el 5.1% en el brazo de Kd 20/27 mg/m2 dos veces a la semana.

Reacciones adversas comunes (≥ 10%):

Las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa del 10% o más en cualquiera de los brazos Kd se presentan en la Tabla 17.

Tabla 17: Reacciones adversas más comunes ( 10% en cualquier brazo Kd)

Reacción Adversa por Sistema Corporal

Una vez por semana

Kd 20/70 mg/m2

(N = 238)

n (%)

Dos veces por semana

Kd 20/27 mg/m2

(N = 235)

n (%)

Cualquier grado

≥ Grado 3

Cualquier grado

≥ Grado 3

Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático

Anemiaa

64 (26.9)

42 (17.6)

76 (32.3)

42 (17.9)

Trombocitopeniab

53 (22.3)

26 (10.9)

41 (17.4)

27 (11.5)

Neutropeniac

30 (12.6)

21 (8.8)

27 (11.5)

17 (7.2)

Trastornos Gastrointestinales

Diarrea

44 (18.5)

2 (0.8)

47 (20.0)

3 (1.3)

Náuseas

34 (14.3)

1 (0.4)

26 (11.1)

2 (0.9)

Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración

Pirexia

55 (23.1)

2 (0.8)

38 (16.2)

4 (1.7)

Fatiga

48 (20.2)

11 (4.6)

47 (20.0)

5 (2.1)

Astenia

24 (10.1)

3 (1.3)

25 (10.6)

2 (0.9)

Edema periférico

18 (7.6)

0 (0.0)

25 (10.6)

2 (0.9)

Infecciones e Infestaciones

Infección del tracto respiratoriod

70 (29.4)

7 (2.9)

79 (33.6)

7 (3.0)

Neumonia

28 (11.8)

24 (10.1)

20 (8.5)

16 (6.8)

Bronquitis

27 (11.3)

2 (0.8)

25 (10.6)

5 (2.1)

Trastornos musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo

Dolor de espalda

28 (11.8)

2 (0.8)

28 (11.9)

4 (1.7)

Trastornos del Sistema Nervioso

Dolor de cabeza

25 (10.5)

1 (0.4)

23 (9.8)

1 (0.4)

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio

35 (14.7)

2 (0.8)

47 (20.0)

0 (0.0)

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos

Tose

37 (15.5)

2 (0.8)

31 (13.2)

0 (0.0)

Disneaf

28 (11.8)

1 (0.4)

26 (11.1)

2 (0.9)

Trastornos Vasculares

Hipertensióng

51 (21.4)

13 (5.5)

48 (20.4)

12 (5.1)

Kd = KYPROLIS y dexametasona.

a La anemia incluye anemia, disminución del hematócrito y disminución de la hemoglobina.

b La trombocitopenia incluye disminución del recuento de plaquetas y trombocitopenia.

c La neutropenia incluye el recuento de neutrófilos disminuido y neutropenia.

d La infección del tracto respiratorio incluye infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio inferior, infección del tracto respiratorio superior e infección del tracto respiratorio superior viral.

e La tos incluye tos y tos productiva.

f La disnea incluye disnea y disnea de esfuerzo.

g La hipertensión incluye hipertensión y crisis hipertensiva.

Reacciones adversas que ocurren a una frecuencia de < 10%.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Neutropenia febril, leucopenia, linfopenia, neutropenia, microangiopatía trombótica.

Trastornos cardiacos: Fibrilación auricular, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, palpitaciones, derrame pericárdico, taquicardia.

Trastornos del oído y laberínticos: Tinnitus.

Trastornos oculares: Cataratas, visión borrosa.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, dolor abdominal superior, estreñimiento, dispepsia, dolor de muelas, vómito.

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración: Dolor en el pecho, escalofríos, enfermedades similares a la influenza, reacciones en el lugar de la infusión (incluida inflamación, dolor y eritema), malestar general, dolor.

Trastornos hepatobiliares: Colestasis, insuficiencia hepática, hiperbilirrubinemia.

Infecciones e infestaciones: Colitis por Clostridium difficile, gastroenteritis, influenza, infección pulmonar, nasofaringitis, rinitis, sepsis, shock séptico, infección del tracto urinario, infección viral.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Disminución del apetito, deshidratación, hipercalcemia, hiperglucemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, síndrome de lisis tumoral.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Espasmos musculares, debilidad muscular, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, mialgia.

Trastornos del sistema nervioso: Accidente cerebrovascular, mareos, parestesia, neuropatía periférica.

Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, delirio.

Trastornos renales y urinarios: Lesión renal aguda, insuficiencia renal, daño renal.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Síndrome de dificultad respiratoria aguda, disfonía, epistaxis, enfermedad pulmonar intersticial, dolor orofaríngeo, neumonitis, hemorragia pulmonar, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, edema pulmonar, sibilancias.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema, hiperhidrosis, prurito, erupción cutánea.

Trastornos vasculares: Trombosis venosa profunda, sofocos, hipotensión.

Experiencia de Seguridad con KYPROLIS en Pacientes con Mieloma Múltiple que Recibieron Monoterapia:

La seguridad de KYPROLIS, dosificado a 20/27 mg/m2 mediante una infusión de hasta 10 minutos, fue evaluada en estudios clínicos en los que 598 pacientes con mieloma en recaída y/o refractario recibieron monoterapia de KYPROLIS iniciando con una dosis de 20 mg/m2 en el Ciclo 1, Día 1 y escalando a 27 mg/m2 en el Ciclo 1, Día 8 o Ciclo 2, Día 1. Se requirió pre-medicar dexametasona 4 mg antes de cada dosis en el Ciclo 1 y fue opcional para subsecuentes ciclos. La mediana de edad fue 64 años (rango 32 a 87), y aproximadamente 57% fueron hombres. Los pacientes recibieron una mediana de 5 (rango 1 a 20) regímenes previos. La mediana del número de ciclos iniciados fue 4 (rango 1 a 35).

Se reportaron reacciones adversas graves, sin importar la causalidad, en 50% de los pacientes en los estudios agrupados de monoterapia con KYPROLIS (N = 598). Las reacciones adversas graves más comunes fueron: neumonía (8%), insuficiencia renal aguda (5%), progresión de la enfermedad (4%), pirexia (3%), hipercalcemia (3%), insuficiencia cardiaca congestiva (3%), mieloma múltiple (3%), anemia (2%), y disnea (2%). En pacientes tratados con KYPROLIS, 49% fueron de 65 años o más, de los cuales el 16% fueron de 75 años o más. La incidencia de eventos adversas graves fue 44% en pacientes < 65 años de edad, 55% en pacientes de 65 a 74 años de edad, y 56% en pacientes ≥ 75 años de edad [ver Precauciones generales y Uso en poblaciones específicas].

Ocurrieron muertes debidas a reacciones adversas dentro de los 30 días desde la última dosis de KYPROLIS en 30/598 (5%) pacientes que recibieron monoterapia con KYPROLIS. Estas reacciones adversas estuvieron relacionadas a trastornos cardiacos en 10 (2%) pacientes, infecciones en 8 (1%) pacientes, trastornos renales en 4 (< 1%) pacientes, y otras reacciones adversas en 8 (1%) pacientes. En un estudio aleatorizado que comparó KYPROLIS como agente único versus corticoides con ciclofosfamida oral opcional para pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, la mortalidad fue mayor en los pacientes tratados con KYPROLIS en comparación al brazo de control en el subgrupo de 48 pacientes de ≥ 75 años de edad. La causa más común de discontinuación debida a una reacción adversa fue insuficiencia renal aguda (2%). La seguridad de la monoterapia con KYPROLIS dosificado a 20/56 mg/m2 mediante una infusión de 30 minutos fue evaluada en un estudio multicéntrico y abierto en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario. El tratamiento de estudio está descrito en la sección Monoterapia para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple en Recaída o Refractario. Los pacientes recibieron una mediana de 4 (rango 1 a 10) regímenes previos.

Las reacciones adversas comunes que ocurren a una tasa de 20% o mayor con la monoterapia con KYPROLIS se presentan en la Tabla 18.

Tabla 18: Reacciones Adversas Más Comunes ( 20%) con Monoterapia de KYPROLIS

Reacción Adversa

20/56 mg/m2 mediante infusión de 30 minutos

(N = 24)

20/27 mg/m2 mediante infusión de 2-10 minutos

(N = 598)

Cualquier Grado

n (%)

Grados 3 a 5

n (%)

Cualquier Grado

n (%)

Grados 3 a 5

n (%)

Fatiga

14 (58)

2 (8)

238 (40)

25 (4)

Disneaa

14 (58)

2 (8)

202 (34)

21 (4)

Pirexia

14 (58)

0

177 (30)

11 (2)

Trombocitopenia

13 (54)

13 (54)

220 (37)

152 (25)

Náuseas

13 (54)

0

211 (35)

7 (1)

Anemia

10 (42)

7 (29)

291 (49)

141 (24)

Hipertensiónb

10 (42)

3 (13)

90 (15)

22 (4)

Escalofrío

9 (38)

0

73 (12)

1 (< 1)

Cefalea

8 (33)

0

141 (24)

7 (1)

Tosc

8 (33)

0

134 (22)

2 (< 1)

Vómito

8 (33)

0

104 (17)

4 (1)

Linfopenia

8 (33)

8 (33)

85 (14)

73 (12)

Insomnio

7 (29)

0

75 (13)

0

Mareo

7 (29)

0

64 (11)

5 (1)

Diarrea

6 (25)

1 (4)

160 (27)

8 (1)

Incremento de creatinina en sangre

6 (25)

1 (4)

103 (17)

15 (3)

Edema periférico

5 (21)

0

118 (20)

1 (< 1)

Dolor de espalda

5 (21)

1 (4)

115 (19)

19 (3)

Infección del tracto respiratorio superior

5 (21)

1 (4)

112 (19)

15 (3)

Disminución de apetito

5 (21)

0

89 (15)

2 (< 1)

Espasmos musculares

5 (21)

0

62 (10)

2 (< 1)

Dolor de pecho

5 (21)

0

20 (3)

1 (< 1)

a Disnea incluye disnea y disnea por esfuerzo.

b Hipertensión incluye hipertensión, crisis hipertensiva y emergencia hipertensiva.

c Tos incluye tos y tos productiva.

Reacciones Adversas que Ocurren a una Frecuencia de < 20%

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia febril, leucopenia, neutropenia.

• Trastornos cardiacos: Paro cardiaco, falla cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, isquemia de miocardio.

• Trastornos del oído y laberínticos: Tinnitus.

• Trastornos oculares: Catarata, visión borrosa.

• Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, dolor abdominal superior, estreñimiento, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dolor de muelas.

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia, reacción en el sitio de infusión, falla orgánica múltiple, dolor.

• Trastornos hepatobiliares: Falla hepática.

• Infecciones e infestaciones: Bronquitis, bronconeumonía, influenza, infección pulmonar, neumonía, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio, rinitis, septicemia, infección del tracto urinario.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipercalcemia, hiperglucemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, síndrome de lisis tumoral.

• Trastornos musculoesqueléticos y de tejido conjuntivo: Artralgia, dolor musculoesquelético, dolor musculoesquelético de pecho, mialgia, dolor en extremidades.

• Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, hemorragia intracraneal, parestesia, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial.

• Trastornos psiquiátricos: Ansiedad.

• Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, daño renal.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disfonia, epistaxis, dolor orofaríngeo, edema pulmonar, hemorragia pulmonar.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema, hiperhidrosis, prurito, erupción.

• Trastornos vasculares: Eventos embólicos y trombóticos, venosos (incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar), hemorragia, hipotensión.

Reacciones adversas Grado 3 o mayor ocurriendo con una incidencia de > 1% incluyen neutropenia febril, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor, sepsis, infección del tracto urinario, hiperglucemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, daño renal, edema pulmonar e hipotensión.

Anormalidades de Laboratorio:

La Tabla 19 describe las anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4 reportadas en una tasa de > 10% para pacientes que recibieron monoterapia de KYPROLIS.

Tabla 19: Anormalidades de Laboratorio Grado 3 a 4 (> 10%) con Monoterapia de KYPROLIS

Anormalidad de Laboratorio

KYPROLIS

20/56 mg/m2

(N = 24)

KYPROLIS

20/27 mg/m2

(N = 598)

Disminución de linfocitos

15 (63)

151 (25)

Disminución de plaquetas

11 (46)

184 (31)

Disminución de hemoglobina

7 (29)

132 (22)

Disminución de la cuenta total de glóbulos blancos

3 (13)

71 (12)

Disminución de sodio

2 (8)

69 (12)

Disminución de la cuenta absoluta de neutrófilos

2 (8)

67 (11)

Experiencia Post-comercialización:

Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron reportadas en la experiencia post-comercialización con KYPROLIS. Dado que estas reacciones son reportadas de forma voluntaria en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: síndrome hemolítico urémico (HUS, por sus siglas en inglés), perforación gastrointestinal, pericarditis.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Uso Pediátrico:

La seguridad y efectividad de KYPROLIS en pacientes pediátricos no ha sido establecida.

Uso Geriátrico:

De los 1691 pacientes en estudios clínicos de KYPROLIS, el 50.4% tenía 65 años o más, mientras que el 15.4% tenía 75 años o más. La incidencia de eventos adversos graves en pacientes mayores de 65 años fue mayor que en pacientes más jóvenes. No se observaron diferencias generales en la efectividad entre los pacientes mayores y los más jóvenes.

Daño Hepático:

Reducir la dosis de KYPROLIS en un 25% en pacientes con daño hepático leve (bilirrubina total 1 a 1.5 × ULN o cualquier AST o bilirrubina total ≤ ULN y AST > ULN) o moderada (bilirrubina total > 1.5 a 3 × ULN y cualquier AST). No se puede recomendar una dosis para pacientes con función hepática severa (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética).

La incidencia de eventos adversos graves fue mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave combinados (22/35 o 63%) que en pacientes con función hepática normal (3/11 o 27%) (ver Precauciones generales y Farmacocinética).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, Mutagénesis, y Daño a la Fertilidad:

No se realizaron estudios de carcinogénesis con carfilzomib.

Carfilzomib fue clastogénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de sangre periférica. Carfilzomib no fue mutagénico en la prueba in vitro de mutación inversa en bacterias (prueba de Ames) y no fue clastogénico en la prueba in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratón.

No se han conducido estudios de fertilidad con carfilzomib. No se observaron efectos sobre los tejidos del sistema reproductor durante los estudios de toxicidad de dosis repetidas de 28 días en ratas y monos o en estudios de toxicidad crónica de 6 meses en ratas y 9 meses en monos.

Toxicología y/o Farmacología Animal:

Toxicidad cardiovascular:
Los monos a los cuales se les administró una dosis única por bolo intravenoso de carfilzomib a 3 mg/kg (aproximadamente 1.3 veces la dosis recomendada en humanos de 27 mg/m2 con base al área de la superficie corporal) presentaron hipotensión, frecuencia cardiaca elevada y niveles séricos de troponina T elevados.

Administración crónica: La administración repetida de carfilzomib por bolo intravenoso de ≥ 2 mg/kg/dosis en ratas y 2 mg/kg/dosis en monos utilizando esquemas de dosificación similares a aquellos utilizados clínicamente resultó en muerte a causa de toxicidad en el sistema cardiovascular (insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, acumulación de líquido pericárdico, hemorragia/degeneración cardiaca), gastrointestinal (necrosis/hemorragia), renal (glomerulopatía, necrosis tubular, disfunción) y pulmonar (hemorragia/inflamación). La dosis de 2 mg/kg/dosis en ratas es aproximadamente la mitad de la dosis recomendada en humanos de 27 mg/m2 con base en el área de la superficie corporal. La dosis de 2 mg/kg/dosis en monos es aproximadamente equivalente a la dosis recomendada en humanos con base al área de superficie corporal.

Toxicidad embrio-fetal:

Según el mecanismo de acción y los hallazgos en animales, KYPROLIS puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Carfilzomib administrado por vía intravenosa a conejas embarazadas durante la organogénesis a una dosis de aproximadamente el 40% de la dosis clínica de 27 mg/m2 basada en el área de superficie corporal causó pérdida post-implantación y una disminución en el peso fetal (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Carfilzomib administrado por vía intravenosa a ratas preñadas y conejas durante el periodo de organogénesis no fue teratogénico en dosis de hasta 2 mg/kg/día en ratas y 0.8 mg/kg/día en conejos. En conejos, hubo un aumento en la pérdida previa al implante a ≥ 0.4 mg/kg/día y un aumento en las reabsorciones tempranas y la pérdida posterior al implante y una disminución en el peso fetal a la dosis materna tóxica de 0.8 mg/kg/día. Las dosis de 0.4 mg/kg/día y 0.8 mg/kg/día en conejos son aproximadamente 20% y 40%, respectivamente, de la dosis recomendada en humanos de 27 mg/m2 según el área de superficie corporal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Carfilzomib es metabolizado principalmente a través de la actividad de las peptidasas y epóxido hidrolasas y, como resultado, es poco probable que el perfil farmacocinético de carfilzomib se vea afectado por la administración concomitante de inhibidores e inductores del citocromo P450. No se espera que carfilzomib pueda influenciar la exposición a otros fármacos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna.

PRECAUCIONES GENERALES:

Toxicidades Cardiacas:

Se han producido nuevos casos o empeoramiento de insuficiencia cardiaca pre-existente (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar, disminución en la fracción de eyección), cardiomiopatía restrictiva, isquemia e infarto al miocardio incluyendo fatalidades, posteriores a la administración de KYPROLIS. Algunos eventos ocurrieron en pacientes con función ventricular basal normal. En estudios clínicos con KYPROLIS, estos eventos ocurrieron durante el curso de la terapia con KYPROLIS. Ha ocurrido muerte por paro cardiaco a un día de la administración de KYPROLIS. En estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos para terapias de combinación, la incidencia de eventos por falla cardiaca fue 8% (ver Reacciones secundarias y adversas). Monitorizar a los pacientes para detectar signos o síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca o isquemia cardiaca. Evaluar inmediatamente si se sospecha de toxicidad cardiaca. Interrumpir el tratamiento con KYPROLIS en caso de eventos adversos cardiacos Grado 3 o 4, hasta que se alcance la recuperación y evaluar si reiniciar el tratamiento con KYPROLIS con una reducción de dosis con base en una evaluación de beneficio/riesgo (ver Dosis y vía de administración).

Mientras que por un lado se requiere hidratación adecuada previa a cada dosificación en el Ciclo 1, por otro lado, todos los pacientes también deberán ser monitoreados para detectar evidencia de sobrecarga de volumen, especialmente pacientes en riesgo de insuficiencia cardiaca. Ajustar la ingesta total de fluidos según sea lo apropiado clínicamente, en pacientes con insuficiencia cardiaca basal o quienes estén en riesgo de insuficiencia cardiaca (ver Dosis y vía de administración).

El riesgo de falla cardiaca se incrementa en pacientes ≥ 75 años de edad en comparación con los pacientes < 75 años de edad. El riesgo de falla cardiaca también aumenta en pacientes asiáticos.

En los ensayos clínicos no participaron pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III y IV conforme a la NYHA, infarto al miocardio reciente, y aquellos con alteraciones en la conducción, angina o arritmias no controladas con fármacos. Estos pacientes pueden estar en mayor riesgo de complicaciones cardiacas por lo que deben ser sometidos a evaluación médica integral (incluyendo el control de la presión sanguínea y el manejo de líquidos) antes de empezar el tratamiento con KYPROLIS o bien permanecer bajo un seguimiento cercano [ver Uso en poblaciones específicas (Uso geriátrico)].

Falla Renal Aguda:

Se han producido casos de falla renal aguda en pacientes que recibieron KYPROLIS. Algunos de estos eventos han sido fatales. Los eventos adversos de insuficiencia renal (incluyendo falla renal) han ocurrido en aproximadamente 11% de los pacientes tratados con KYPROLIS. La falla renal aguda fue reportada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple avanzado en recaída y refractario que recibieron monoterapia con KYPROLIS. El riesgo de falla renal fatal fue mayor en pacientes con una depuración de creatinina estimada basal reducida (calculada utilizado la ecuación de Cockcroft y Gault). Monitorizar la función renal con mediciones regulares de creatinina sérica y/o estimado de depuración de creatinina. Reducir o interrumpir la dosis según sea apropiado (ver Dosis y vía de administración).

Síndrome de Lisis Tumoral:

Se han reportado casos de síndrome de lisis tumoral (TLS por sus siglas en inglés), incluyendo resultados fatales, en pacientes que recibieron KYPROLIS. Pacientes con mieloma múltiple y elevada carga tumoral deben ser considerados con mayor riesgo de TLS. Asegurarse que los pacientes se encuentren bien hidratados antes de la administración de KYPROLIS en el Ciclo 1 y en los ciclos subsecuentes según se requiera (ver Dosis y vía de administración). Considerar el uso de fármacos para reducir el ácido úrico en pacientes con alto riesgo para TLS. Monitorizar manifestaciones de TLS durante el tratamiento y de presentarse resolverlo de inmediato incluyendo la interrupción del tratamiento con KYPROLIS hasta la resolución del TLS (ver Dosis y vía de administración).

Toxicidad Pulmonar:

Han ocurrido casos de Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS, por sus siglas en Inglés), insuficiencia respiratoria aguda, y enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda tal como neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial en aproximadamente el 1% de los pacientes que reciben KYPROLIS. Algunos eventos han sido fatales. En la eventualidad de toxicidad pulmonar inducida por fármaco, discontinuar KYPROLIS (ver Dosis y vía de administración).

Hipertensión Pulmonar:

Se reportó hipertensión arterial pulmonar en aproximadamente 1% de los pacientes tratados con KYPROLIS y fue Grado 3 o mayor en menos del 1% de los pacientes. Evaluar con escaneo cardiaco y/u otras pruebas según lo indicado. Interrumpir el uso de KYPROLIS en caso de hipertensión pulmonar hasta que esta condición se haya resuelto o haya regresado a condiciones basales y considerar si se reinicia KYPROLIS con base a una valoración de beneficio/riesgo (ver Dosis y vía de administración).

Disnea:

La disnea fue reportada en el 28% de los pacientes tratados con KYPROLIS y fue Grado 3 o mayor en el 4% de los pacientes. Evaluar los casos de disnea para excluir condiciones cardiopulmonares incluyendo falla cardiaca y síndromes pulmonares. Interrumpir el uso de KYPROLIS en los casos de disnea Grado 3 y 4 hasta que se resuelvan o hayan regresado a condiciones basales. Considerar si se reinicia KYPROLIS con base a una valoración del riesgo/beneficio [ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas (Experiencia en estudios clínicos)].

Hipertensión:

La hipertensión, incluyendo crisis y emergencia hipertensiva, ha sido observada con KYPROLIS. En un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, que evaluó KRd versus Rd, la incidencia de eventos de hipertensión fue del 17% en el brazo KRd versus 9% en el brazo Rd. En un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Kd versus Vd, la incidencia de eventos de hipertensión fue 34% en el brazo Kd versus 11% en el brazo Vd. Algunos de estos eventos han sido fatales. Se recomienda el control de hipertensión antes de iniciar con KYPROLIS. Monitorizar la presión sanguínea regularmente en todos los pacientes en tratamiento con KYPROLIS. Si la hipertensión no puede ser controlada adecuadamente, se deberá interrumpir KYPROLIS y evaluar. Considerar si se reinicia KYPROLIS con base en evaluación de beneficio/riesgo (ver Dosis y vía de administración).

Trombosis Venosa:

Eventos tromboembólicos venosos (incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar) han sido observados con KYPROLIS. En un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, evaluando KRd versus Rd (con tromboprofilaxis usada en ambos brazos), la incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los primeros 12 ciclos fue de 13% en el brazo KRd versus 6% en el brazo Rd. En un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Kd versus Vd, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los meses 1 a 6 fue de 9% en el brazo Kd versus 2% en el brazo Vd. Con la monoterapia de KYPROLIS, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos fue 2%. La tromboprofilaxis es recomendada para pacientes que están siendo tratados con la combinación de KYPROLIS con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona. El régimen de tromboprofilaxis debe estar basado en la evaluación de los riesgos subyacentes de los pacientes.

Los pacientes que usan anticonceptivos orales o un método hormonal de anticoncepción asociado con un riesgo de trombosis, deberán considerar un método alterno y efectivo de anticoncepción durante el tratamiento con KYPROLIS en combinación con dexametasona o lenalidomida más dexametasona (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

Reacciones a la Infusión:

Han ocurrido reacciones a la infusión incluyendo reacciones potencialmente mortales en pacientes recibiendo KYPROLIS. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, artralgia, mialgia, enrojecimiento facial, edema facial, vómito, debilidad, dificultad para respirar, hipotensión, síncope, dolor torácico o angina. Estas reacciones pueden ocurrir inmediatamente después o dentro de las 24 horas posteriores a la administración de KYPROLIS. Administrar dexametasona previo a la administración de KYPROLIS para reducir la incidencia e intensidad de las reacciones a la infusión (ver Dosis y vía de administración). Informar a los pacientes del riesgo y de los síntomas y que debe contactar a su médico inmediatamente si ocurren síntomas de reacción a la infusión.

Hemorragia:

Se han reportado casos de hemorragia grave o fatal en pacientes tratados con KYPROLIS. Los eventos hemorrágicos han incluido hemorragia gastrointestinal, pulmonar e intracraneal y epistaxis. El sangrado puede ser espontáneo, y la hemorragia intracraneal ha ocurrido sin trauma. Se ha reportado hemorragia en pacientes con recuentos plaquetarios bajos o normales. La hemorragia también se ha reportado en pacientes que no estaban en terapia antiplaquetaria o anticoagulación. Evaluar inmediatamente los signos y síntomas de pérdida de sangre. Reducir o suspender la dosis según sea apropiado (ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Trombocitopenia:

KYPROLIS causa trombocitopenia con nadir plaquetario que se observa entre el día 8 y el día 15 de cada ciclo de 28 días, con una recuperación en la cuenta de plaquetas a cifras basales que ocurre usualmente al inicio del ciclo subsecuente (ver Reacciones secundarias y adversas). Se reportó trombocitopenia en aproximadamente 32% de los pacientes en los estudios clínicos con KYPROLIS. Monitorear frecuentemente el recuento de plaquetas durante el tratamiento con KYPROLIS. Reducir o suspender la dosis según sea apropiado (ver Dosis y vía de administración). Puede ocurrir hemorragia (ver Reacciones secundarias y adversas).

Toxicidad Hepática y Falla Hepática:

Se han reportado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos mortales (< 1%) durante el tratamiento con KYPROLIS. KYPROLIS puede causar incremento en los niveles de transaminasas séricas. Monitorizar regularmente las enzimas hepáticas independientemente de los valores basales. Reducir o interrumpir la dosis según sea apropiado (ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Microangiopatía Trombótica:

Se han reportado casos de microangiopatía trombótica, incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome hemolítico urémico (TTP/HUS, por sus siglas en Inglés) en pacientes que han recibido KYPROLIS. Algunos de estos eventos han sido fatales. Monitorizar signos y síntomas de TTP/HUS. Si se sospechan estos diagnósticos, se deberá suspender KYPROLIS y evaluar . Si se excluye el diagnóstico de TTP/HUS, se puede reiniciar el tratamiento con KYPROLIS. Se desconoce la seguridad en pacientes con TTP/HUS al reiniciar la terapia con KYPROLIS (ver Dosis y vía de administración).

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible:

Se han reportado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES, por sus siglas en Inglés) en pacientes recibiendo KYPROLIS. PRES, previamente denominado Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS), es un trastorno neurológico, el cual puede presentarse con convulsiones, cefalea, letargia, confusión, ceguera, alteración de la conciencia, y otras alteraciones visuales y neurológicas, además de hipertensión, y el diagnóstico es confirmado por medio de imágenes neuro-radiológicas (MRI). Interrumpir KYPROLIS si se sospecha de PRES y evaluar. Se desconoce la seguridad al reiniciar la terapia con KYPROLIS en pacientes que previamente experimentaron PRES.

Incremento en las Toxicidades Fatales y Graves en Combinación con Melfalán y Prednisona en Pacientes Recientemente Diagnosticados No elegibles para Trasplante:

En un estudio clínico de 955 pacientes no elegibles para trasplante con mieloma múltiple de reciente diagnóstico aleatorizados a KYPROLIS (20/36 mg/m2 con infusión de 30 minutos dos veces a la semana por cuatro de cada ciclo de seis semanas), melfalán y prednisona (KMP) o bortezomib, melfalán y prednisona (VMP), se observó una mayor incidencia de reacciones adversas fatales (7% versus 4%) y reacciones adversas graves (50% versus 42%) en el brazo KMP comparado con los pacientes en el brazo VMP, respectivamente. Se observó que los pacientes en el brazo KMP tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas de cualquier grado incluyendo falla cardiaca (11% versus 4%), hipertensión (25% versus 8%), falla renal aguda (14% versus 6%) y disnea (18% versus 9%). Este estudio no alcanzó su medición primaria de superioridad en la supervivencia libre de progresión (PFS) para el brazo KMP. KYPROLIS, en combinación con melfalán y prednisona no está indicado para pacientes no elegibles para trasplante con mieloma múltiple de reciente diagnóstico.

Toxicidad Embrio-Fetal:

Según el mecanismo de acción y los hallazgos en animales, KYPROLIS puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar embarazarse mientras reciben tratamiento con KYPROLIS. Si se usa KYPROLIS durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con KYPROLIS, se debe informar al paciente sobre el riesgo potencial para el feto (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis, y sobre la fertilidad).

Efectos en la Habilidad para Manejar u Operar Maquinaria

No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos de carfilzomib sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Fatiga, mareo, desmayos y/o reducción de la presión arterial han sido observados en estudios clínicos. Por lo tanto, pacientes tratados con KYPROLIS deben de ser advertidos de no manejar ni operar maquinaria si presentan alguno de estos síntomas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Cálculo de Dosis:

Calcular la dosis de KYPROLIS usando el área de superficie corporal basal real del paciente. En pacientes con un área de superficie corporal mayor a 2.2 m2, calcular la dosis con base a un área de superficie corporal de 2.2 m2.

Dosis:

KYPROLIS en Combinación con dexametasona:

Para el régimen de combinación con dexametasona sola, administre KYPROLIS por vía intravenosa una vez a la semana o dos veces a la semana mediante una infusión de 30 minutos como se describe en la Tabla 20 y 21 a continuación.

Una vez por semana un régimen de 20/70 mg/m2 por infusión de 30 minutos:

KYPROLIS se administra por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos una vez a la semana durante tres semanas, seguido de un periodo de descanso de 13 días como se muestra en la Tabla 20. Cada periodo de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Administre KYPROLIS a una dosis inicial de 20 mg/m2 en el Ciclo 1 en el Día 1. Si se tolera, aumente la dosis a 70 mg/m2 en el Día 8 del Ciclo 1. La dexametasona de 40 mg se toma por vía oral o se administra por vía intravenosa los Días 1, 8 y 15 de todos los ciclos y el día 22 de los ciclos 1 a 9. Administre dexametasona 30 minutos a 4 horas antes de KYPROLIS.

Tabla 20: KYPROLIS una vez a la semana (infusión de 30 minutos) en combinación con dexametasona.

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Día 22

Día 23

Días 24 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

20

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

-

Ciclo 2 a Ciclo 9

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Día 22

Día 23

Días 24 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Ciclos 10 y posteriores a

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Día 22

Día 23

Días 24 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

-

-

-

El tratamiento puede continuarse hasta que avance la enfermedad o se produzca una toxicidad inaceptable. Consulte la información de prescripción de dexametasona para obtener otra información sobre ese producto.

Dos veces por semana 20/56 mg/m2 en infusión de 30 minutos:

KYPROLIS se administra por vía intravenosa mediante una infusión de 30 minutos en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas, seguido de un periodo de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 21. Cada periodo de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Administre KYPROLIS a una dosis inicial de 20 mg/m2 en el Ciclo 1 en los Días 1 y 2. Si se tolera, aumente la dosis a 56 mg/m2 en el Día 8 del Ciclo 1. Dexametasona 20 mg se toma por vía oral o se administra por vía intravenosa en los Días 1 , 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de cada ciclo de 28 días. Administrar dexametasona 30 minutos a 4 horas antes de KYPROLIS.

Tabla 21: KYPROLIS dos veces a la semana (infusión de 30 minutos) en combinación con dexametasona

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Día 22

Día 23

Días 24 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

20

20

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

Dexametasona (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

Ciclos 2 y posteriores

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Día 22

Día 23

Días 24 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

Dexametasona (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

El tratamiento puede continuarse hasta que avance la enfermedad o se produzca una toxicidad inaceptable. Consulte la información de prescripción de dexametasona para obtener otra información sobre ese producto.

KYPROLIS en Combinación con Lenalidomida y Dexametasona:

Para el régimen de combinación con lenalidomida y dexametasona, administrar KYPROLIS intravenosamente mediante una infusión de 10 minutos en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas, seguido de un periodo de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 22. Cada periodo de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. La dosis inicial recomendada de KYPROLIS es de 20 mg/m2 en el Ciclo 1 en los Días 1 y 2. De ser tolerado, la dosis deberá escalarse a 27 mg/m2 en el Día 8 del Ciclo 1. Desde el Ciclo 13, omitir las dosis de KYPROLIS del Día 8 y 9. Suspender KYPROLIS después del Ciclo 18. La lenalidomida 25 mg es administrada oralmente en los Días 1 a 21 y la dexametasona 40 mg oral o intravenosa en los Días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos de 28 días.

Tabla 22: KYPROLIS Dos veces por Semana (Infusión de 10 Minutos) en Combinación con Lenalidomida y Dexametasona

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Día 22

Días 23 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

20

20

-

27

27

-

27

27

-

-

-

Dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomida

25 mg diariamente en los Días 1 a 21

-

-

Ciclos 2 a 12

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Día 22

Días 23 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

27

27

-

27

27

-

27

27

-

-

-

Dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomida

25 mg diariamente en los Días 1 a 21

-

-

Ciclos 13 y posterioresa

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Día 22

Días 23 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

27

27

-

-

-

-

27

27

-

-

-

Dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomida

25 mg diariamente en los Días 1 a 21

-

-

a KYPROLIS es administrado hasta el Ciclo 18, la lenalidomida y la dexametasona continúan a partir de esa semana.

Continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produzca toxicidad inaceptable. Referir a la Información para Prescribir de lenalidomida y dexametasona para conocer otros medicamentos concomitantes, tales como el uso de profilaxis con anticoagulantes y antiácidos, que pueden ser requeridos con dichos agentes.

Monoterapia con KYPROLIS:

Para monoterapia, administrar KYPROLIS intravenosamente dos veces por semana mediante una infusión de 10 minutos o 30 minutos dependiendo del régimen acorde a lo descrito debajo.

Régimen de 20/27 mg/m2 dos veces por semana mediante infusión de 10 minutos:

Para monoterapia usando el régimen de 20/27 mg/m2, administrar KYPROLIS intravenosamente mediante una infusión de 10 minutos (ver Estudios clínicos, Monoterapia para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiples en recaida o refractario). En los Ciclos 1 hasta el 12, administrar KYPROLIS en dos días consecutivos, cada semana por tres semanas, seguido por un periodo de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 23. Cada periodo de 28 días es considerado un ciclo de tratamiento. A partir del Ciclo 13, omitir las dosis de KYPROLIS de los Días 8 y 9 (ver Tabla 23). Pre-medicar con dexametasona 4 mg oral o intravenoso 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de KYPROLIS en el Ciclo 1, posteriormente según se requiera para ayudar a prevenir las reacciones de la infusión. La dosis inicial recomendada de KYPROLIS es 20 mg/m2 en el Ciclo 1 en los Días 1 y 2. Si se tolera, escalar la dosis a 27 mg/m2 en el Día 8 del Ciclo 1. El tratamiento puede continuarse hasta que ocurra progresión de la enfermedad o la toxicidad sea inaceptable.

Tabla 23: Monoterapia con KYPROLIS 20/27 mg/m2 Dos veces por Semana (Infusión de 10 Minutos)

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Días 22 a 28

KYPROLIS (mg/m2)a

20

20

-

27

27

-

27

27

-

-

Ciclos 2 a 12

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Días 22 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

27

27

-

27

27

-

27

27

-

-

Ciclos 13 y posteriores

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Días 22 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

27

27

-

-

-

-

27

27

-

-

a Se requiere pre-medicación con dexametasona para cada dosis de KYPROLIS en el Ciclo 1.

Régimen de 20/56 mg/m2 dos veces por semana mediante infusión de 30 minutos:

Para monoterapia usando el régimen de 20/56 mg/m2, administrar KYPROLIS intravenosamente mediante una infusión de 30 minutos (ver Estudios clínicos, Monoterapia para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario). En los Ciclos 1 hasta el 12, administrar KYPROLIS en dos días consecutivos, cada semana por tres semanas, seguido por un periodo de descanso de 12 días como lo muestra la Tabla 24. Cada periodo de 28 días es considerado un ciclo de tratamiento. Desde el Ciclo 13, omitir la dosis de KYPROLIS del Día 8 y 9 (ver Tabla 24). Pre-medicar con dexametasona 8 mg oral o intravenosa 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de KYPROLIS en el Ciclo 1, posteriormente según se requiera para ayudar a prevenir las reacciones de la infusión. La dosis de arranque recomendada de KYPROLIS es 20 mg/m2 en el Ciclo 1 en los Días 1 y 2. Si se tolera, escalar la dosis a 56 mg/m2 en el Día 8 del Ciclo 1. El tratamiento puede continuar hasta que ocurra progresión de la enfermedad o la toxicidad sea inaceptable.

Tabla 24: Monoterapia con KYPROLIS 20/56 mg/m2 Dos veces por Semana (Infusión de 30 Minutos)

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Días 22 a 28

KYPROLIS (mg/m2)a

20

20

-

56

56

-

56

56

-

-

Ciclos 2 a 12

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Días 22 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

Ciclos 13 y posteriores

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Día 1

Día 2

Días 3 a 7

Día 8

Día 9

Días 10 a 14

Día 15

Día 16

Días 17 a 21

Días 22 a 28

KYPROLIS (mg/m2)

56

56

-

-

-

-

56

56

-

-

a Se requiere pre-medicación con dexametasona para cada dosis de KYPROLIS en el Ciclo 1.

Precauciones de administración:

Hidratación: Se requiere una hidratación adecuada antes de la dosificación en el Ciclo 1, especialmente en pacientes con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral o toxicidad renal. La hidratación recomendada incluye tanto líquidos orales (30 mL por kg por lo menos 48 horas antes del Ciclo 1, Día 1) como líquidos por vía intravenosa (250 mL a 500 mL de solución intravenosa apropiada antes de cada una de las dosis del Ciclo 1). Si se requiere, administre adicionalmente de 250 mL a 500 mL de solución por vía intravenosa después de la administración de KYPROLIS. Continuar con la hidratación por vía intravenosa y/o oral, según sea necesario en los ciclos posteriores. Monitorizar a los pacientes por evidencia de sobrecarga de volumen y ajustar la hidratación a las necesidades individuales del paciente, especialmente en pacientes con o en riesgo de insuficiencia cardiaca [consulte Precauciones generales (Toxicidades cardiacas, Síndrome de lisis tumoral)].

Monitorización de electrólitos: Durante el tratamiento con KYPROLIS se deberá monitorizar regularmente los niveles de potasio sérico.

Premedicaciones: Pre medicar con la dosis recomendada de dexametasona para monoterapia o con la dosis recomendada de dexametasona si está en terapia en combinación. Administrar dexametasona vía oral o intravenosa por lo menos 30 minutos, pero no más de 4 horas antes de todas las dosis de KYPROLIS durante el Ciclo 1 para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones a la infusión [ver Precauciones generales (Reacciones a la infusión)]. Reinicie la premedicación con dexametasona si se presentan estos síntomas durante los ciclos subsecuentes.

• Administración: KYPROLIS se puede administrar en una bolsa intravenosa de 50 mL o 100 mL de Dextrosa al 5% para Inyección. Infundir durante 10 o 30 minutos, dependiendo del régimen de dosis de KYPROLIS. No administrar como un bolo. Purgue la vía de administración intravenosa con solución salina normal o con Dextrosa al 5%, inmediatamente antes y después de la administración de KYPROLIS. No mezcle KYPROLIS ni lo administre mediante una infusión con otros medicamentos.

• Cálculo de la dosis: Calcule la dosis de KYPROLIS utilizando el área de superficie corporal real del paciente al inicio del estudio. En pacientes con una superficie corporal mayor de 2.2 m2, calcule la dosis en función de una superficie corporal de 2.2 m2.

• Tromboprofilaxis: Se recomienda la tromboprofilaxis para los pacientes tratados con la combinación de KYPROLIS con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona. El régimen de tromboprofilaxis debe basarse en una evaluación de los riesgos subyacentes de los pacientes [ver Precauciones generales (Trombosis venosa)].

• Profilaxis de infección: Se debe considerar la profilaxis antiviral en pacientes que están siendo tratados con KYPROLIS para reducir el riesgo de reactivación del herpes zóster.

• Pacientes en hemodiálisis: Administrar KYPROLIS después del procedimiento de hemodiálisis.

Modificaciones de la Dosis Basadas en Toxicidad:

Modifique la dosis con base en la toxicidad. En la Tabla 25 se muestran las medidas y modificaciones de dosis recomendadas para KYPROLIS. Las reducciones en el nivel de dosis se presentan en la Tabla 26. Ver la Información para Prescribir de lenalidomida y dexametasona, respectivamente, para recomendaciones de dosificación.

Tabla 25: Modificaciones de la Dosis por Toxicidad Durante el Tratamiento con KYPROLIS

Toxicidad Hematológica

Medidas Recomendadas

• CAN menos de 0.5 x 109/L

• Detener la dosis

• Si se observa recuperación mayor o igual que 0.5 x 109/L continuar con el mismo nivel de dosis

• Para reducciones subsecuentes menor de 0.5 x 109/L, seguir las recomendaciones antes mencionadas y considerar 1 nivel en reducción de dosis al reiniciar con KYPROLISa

• Neutropenia febril

CAN menor de 0.5 x 109/L y temperatura oral mayor que

38.5°C o dos lecturas consecutivas mayor a 38.0°C por

2 horas

• Detener la dosis

• Si la CAN regresa a valores basales y la fiebre desaparece, reanudar en el mismo nivel de dosis

• Plaquetas menor a 10 x 109/L o evidencia de sangrado con

trombocitopenia (ver Precauciones generales)

• Detener la dosis

• Si hay recuperación a mayor o igual que 10 x 109/L y/o el sangrado está controlado, continuar con el mismo nivel de dosis

• En reducciones subsecuentes en plaquetas, menor que 10 x 109/L, seguir las mismas recomendaciones indicadas arriba y considerar 1 reducción en nivel de dosis cuando se reinicie KYPROLISa

Toxicidad Renal

Medidas Recomendadas

• Creatinina sérica igual o mayor a 2 veces la basal o

• Depuración de creatinina menor a 15 mL/min o disminuciones

en la depuración de creatinina menor o igual que 50% sobre el valor basal o necesidad de hemodiálisis (ver Precauciones generales)

• Detener la dosis y monitorizar continuamente la función renal (creatinina sérica o depuración de creatinina)

• Si es atribuible a KYPROLIS, reanudar cuando la función renal se haya recuperado al 25% de la capacidad basal, iniciando con 1 dosis reducida en un nivela

• Si no es atribuible a KYPROLIS, la dosis puede ser reanudada a discreción del médico

• Para pacientes en hemodiálisis recibiendo KYPROLIS, la dosis se administrará después del procedimiento de hemodiálisis

Otra Toxicidad No-hematológica

Medida Recomendada

• Para cualquier otro tipo de toxicidad no hematológica, severas o que ponen en riesgo la vidab

• Detener la dosis hasta su resolución o hasta que se retome a la situación basal.

• Considere la posibilidad de reiniciar el siguiente tratamiento programado a una reducción en el nivel de dosisa

CAN = cuenta absoluta de neutrófilos.

a Ver Tabla 26 para reducciones del nivel de la dosis.

b CTCAE Grados 3 y 4.

Tabla 26: Reducciones del Nivel de la Dosis para la toxicidad de KYPROLIS

Régimen

Dosis

Primera Reducción de la Dosis

Segunda Reducción de la Dosis

Tercera Reducción de la Dosis

KYPROLIS y Dexametasona (una vez por semana)

70 mg/m2

56 mg/m2

45 mg/m2a

36 mg/m2a

KYPROLIS y Dexametasona o Monoterapia (dos veces por semana)

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2a

Kyprolis, Lenalidomida y Dexametasona o Monoterapia (dos veces por semana)

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2a

Nota: Los tiempos de infusión permanecen sin cambio durante la(s) reducción(es) en la dosis.

a Si la toxicidad persiste, descontinuar el tratamiento con KYPROLIS.

Modificación de Dosis para Uso en Daño Hepático:

Para pacientes con daño hepático leve o moderado, reduzca la dosis de KYPROLIS en 25%. La recomendación de dosis no se puede hacer en pacientes con daño hepático severo [ver Uso en poblaciones específicas (Daño hepático) y Farmacocinética].

Dosificación en Pacientes con Enfermedad Renal en Etapa Terminal:

Para pacientes con enfermedad renal en etapa final quienes están en hemodiálisis, administrar KYPROLIS después del procedimiento de hemodiálisis.

Reconstitución y Preparación para Administración Intravenosa:

Los frascos ámpula de KYPROLIS no contienen conservadores antimicrobianos y están previstos para un solo uso. Los viales sin abrir de KYPROLIS son estables hasta la fecha indicada en el paquete cuando se almacenan en el empaque original entre 2°C y 8°C (36°F a 46°F). La solución reconstituida contiene carfilzomib a una concentración de 2 mg/mL.

Lea las instrucciones de preparación completas antes de la reconstitución. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permita.

Reconstitución/Pasos de Preparación:

1. Retirar el frasco ámpula del refrigerador justo antes de usarse.

2. Calcule la dosis (mg/m2) y el número de frascos ámpula de KYPROLIS requeridos utilizando el área de la superficie corporal del paciente (BSA) basal. Los pacientes con BSA mayor a 2.2 m2 deben recibir una dosis con base en un BSA de 2.2 m2. No se necesita hacer ajustes de dosis para cambios de peso menor o iguales al 20%.

3. Utilice una aguja de calibre 21 o mayor (aguja con diámetro externo de 0.8 mm o menor) para reconstituir de manera aséptica cada frasco ámpula inyectando lentamente 29 mL (para un frasco ámpula de 60 mg) de Agua Estéril para Inyección, a través del tapón y dirigiendo la solución HACIA LA PARED INTERIOR DEL FRASCO ÁMPULA para minimizar la formación de espuma. (No reconstituir KYPROLIS con solución salina normal). No hay datos que respalden el uso de dispositivos de transferencia de sistema cerrado con KYPROLIS.

4. Gire y/o invierta suavemente el frasco ámpula despacio por cerca de 1 minuto, o hasta la disolución completa. NO AGITE para evitar generar espuma. Si se ve espuma, permita que la solución se asiente en el frasco ámpula hasta que la espuma desaparezca (aproximadamente 5 minutos) y la solución este clara.

5. Inspeccione visualmente para detección de partículas o cualquier cambio de color previo a la administración. El producto reconstituido debe ser una solución clara e incolora, y no debe administrarse si se observa cualquier cambio de coloración o partículas.

6. Deseche cualquier porción no utilizada que quede en el frasco ámpula. NO combine las porciones no utilizadas de los frascos ámpula. NO administre más de una dosis del frasco ámpula.

7. KYPROLIS puede ser administrado directamente por infusión intravenosa o de manera opcional, ser administrado en una bolsa intravenosa de 50 mL o 100 mL con Dextrosa al 5% Inyectable. No debe ser administrado como bolo intravenoso.

8. Cuando se administre en una bolsa intravenosa, utilice una aguja de calibre 21 o mayor (aguja con diámetro externo de 0.8 mm o menor) para retirar del frasco ámpula la dosis calculada y diluya en una bolsa intravenosa de 50 mL o 100 mL con Dextrosa al 5% Inyectable (con base en la dosis total calculada y el tiempo de infusión). No diluya KYPROLIS con solución salina normal.

Las estabilidades de KYPROLIS reconstituido bajo varias condiciones de temperatura y contenedor se muestran en la Tabla 27.

Tabla 27: Estabilidad de KYPROLIS Reconstituido

Condiciones de Almacenaje de KYPROLIS Reconstituido

Estabilidadª por Contenedor

Vial

Jeringa

Bolsa

Intravenosa (D5Wb)

Refrigerado (2°C a 8°C; 36°F a 46°F)

24 horas

24 horas

24 horas

Temperatura Ambiente (15°C a 30°C; 59°F a 86°F)

4 horas

4 horas

4 horas

a Tiempo total desde la reconstitución a la administración no debe exceder 24 horas.

b 5% Dextrosa Inyectable.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Posterior a una dosis de 200 mg de KYPROLIS administrada por error, se ha reportado inicio agudo de escalofríos, hipotensión, insuficiencia renal, trombocitopenia y linfopenia.

Se desconoce el antídoto específico para la sobredosificación con carfilzomib. En caso de sobredosificación, el paciente debe ser monitoreado, específicamente por los efectos y/o reacciones adversas enlistadas en Reacciones secundarias y adversas.

PRESENTACIÓN:

Para inyección: 60 mg polvo liofilizado en un frasco ámpula de una sola dosis para reconstitución.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: KYPROLIS

Los frascos ámpula no abiertos deberán mantenerse en refrigeración (2°C a 8°C). Conserve el frasco ámpula en su caja para protegerlo de la luz.

Solución reconstituida:

El tiempo transcurrido desde la reconstitución a la administración no debe exceder 24 horas. Almacene la solución reconstituida en el frasco ámpula, jeringa o bolsa de infusión en refrigeración (2°C a 8°C) hasta por 24 horas o a temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante un máximo de 4 horas.

Los frascos ámpula de KYPROLIS no contienen conservantes antimicrobianos y están destinados a un solo uso. Se deben observar las medidas asépticas apropiadas.

Cualquier producto no usado o material de desperdicio deberá ser desechado de acuerdo con los requerimientos o normas locales.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas en oncología y hematología. Manténgase fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y lactancia. No se administre a menores de 18 años. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx. o

farmacovigilanciamx@amgen.com.

Titular del Medicamento Huérfano en México:

Amgen Inc.,

One Amgen Center Drive,

Thousand Oaks, CA 91320-1799, USA

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO S.A. de C.V.

Carretera Lago de Guadalupe Km 27.5 Lote 2-D y 2-E,

Col. San Pedro Barrientos (Rancho el Cerrito),

C.P. 54010, Tlalnepantla de Baz, México, México.

®Marca Registrada