FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Danazol 100 mg, 200 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la endometriosis y mastopatía fibroquística.

LADOGAL® está indicado en:

Endometriosis: Para tratar los síntomas asociados a la endometriosis y/o para reducir la extensión del foco endometriósico. LADOGAL® puede ser utilizado en conjunto con la cirugía o como monoterapia hormonal, en pacientes que no responden a otros tratamientos.

Mastopatía fibroquística benigna: Para el alivio sintomático del dolor severo y de la inflamación. LADOGAL® debe ser utilizado sólo en pacientes que no responden a otras medidas terapéuticas o en los que tales medidas no son aconsejables.

Angioedema hereditario.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Las propiedades farmacológicas de LADOGAL® incluyen: afinidad importante por los receptores de andrógenos, menos afinidad por los receptores de progesterona y la menor afinidad por los receptores de estrógenos.

LADOGAL® es un andrógeno débil, pero también se han observado acciones antiandrogénicas, progestogénicas, antiprogestogénicas, estrogénicas y antiestrogénicas. Interfiere con la síntesis de esteroides gonadales, posiblemente por inhibición de la enzima separadora de la cadena lateral de colesterol y de otras enzimas de la esteroidogénesis.

LADOGAL® puede también inhibir la acumulación del AMP cíclico en las células de las capas granulosa y lútea, en respuesta a las hormonas gonadotrópicas. Se ha observado inhibición en la mitad del ciclo, donde se genera la producción de hormona de folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH); y una reducción en la secreción de LH. En el periodo postmenopausia, LADOGAL® puede disminuir los niveles medios plasmáticos de estas gonadotropinas.

Dentro del amplio rango de acción de LADOGAL® sobre las proteínas plasmáticas se encuentran: incremento de protrombina, plasminógeno, antitrombina III, alfa-2-macroglobulina, inhibidor de estearasa C1 eritropoyetina, así como disminución de fibrinógeno, globulinas unidas a tiroides y unidas a hormonas sexuales. LADOGAL® aumenta la proporción y concentración de testosterona libre (no unida a proteínas) en plasma.

Los efectos supresores de LADOGAL® sobre el eje Hipotálamo-Hipófisis-Ganada son reversibles, la actividad cíclica se restablece normalmente dentro de los 60 a 90 días siguientes a la suspensión del tratamiento.

En el tratamiento de la endometriosis, LADOGAL® transforma el endometrio en inactivo y atrófico, causando también regresión del tejido endometrial ectópico. Como se ha comprobado por la endoscopia, se produce desaparición completa de las lesiones endometriales en la mayoría de los casos. Los cambios en la citología vaginal y en el moco cervical reflejan el efecto supresor de LADOGAL® sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

Después de instituir el tratamiento con LADOGAL®, las pacientes pueden tener uno o dos periodos menstruales adicionales, dependiendo de la dosis empleada y el estado del ciclo en el momento de comenzar el tratamiento. Posteriormente, se presentan ciclos anovulatorios y amenorrea, con pequeñas pérdidas sanguíneas ocasionalmente durante el tratamiento. El dolor pélvico se alivia generalmente durante las primeras semanas de iniciado el tratamiento y la dispareunia e induración del fondo del saco posterior desaparecen poco después.

La acción de LADOGAL® es generalmente reversible. La ovulación y menstruación retornan dentro de los 60 a 90 días después de suspenderse el tratamiento.

Posterior a su administración oral en adultos sanos femeninos, LADOGAL® es absorbido del tracto gastrointestinal y metabolizado en el hígado. Muestra una absorción dosis dependiente, la cual alcanza linealidad sobre el rango de dosis de 100 a 400 mg dos veces al día en dosificación múltiple. Se detectan niveles séricos del fármaco transcurridos 30 minutos posteriores a su administración. La absorción se ve afectada por el estado prandial, siendo aproximadamente del doble si LADOGAL® se administra inmediatamente después de una comida, comparado con 2 horas antes de dicha comida. La vida media es de 4.5 horas. Los principales metabolitos son 17-hidroximetiletisterona, la etisterona y 2-hidroximetiletisterona; los dos últimos se pueden detectar en la orina. La vida media de eliminación es de alrededor de 24 horas.

CONTRAINDICACIONES:

• Embarazo.

• Lactancia.

• Alteración marcada en la función hepática, renal o cardiaca.

• Porfiria.

• Tumor dependiente de andrógenos.

• Sangrado transvaginal anormal, cuya causa no ha sido identificada.

• Trombosis activa o enfermedad tromboembólica y antecedentes de tales eventos.

• Hipersensibilidad a Danazol.

• Administración concomitante con simvastatina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Categoría X de la FDA.

Embarazo: Debido a que LADOGAL® está contrain­dicado en embarazo, por el riesgo que corre el feto femenino de virilización, las mujeres en edad de procrear deben tomar medidas apropiadas para evitar la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento. LADOGAL® debe iniciarse durante la menstruación. Debe utilizarse un método anticonceptivo efectivo, no hormonal. Si una paciente se embaraza durante el tratamiento, se debe discontinuar la terapia con Danazol.

Lactancia: LADOGAL® teóricamente tiene un potencial efecto androgénico en lactantes alimentados al seno materno y, por consiguiente, debe discontinuarse la terapéutica con LADOGAL® o la alimentación por seno materno.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se utiliza la siguiente frecuencia CIOMS (del inglés, Council for lnternational Organizations of Medica/Sciences), cuando aplica: Muy comunes: ≥ 10%; Comunes ≥ 1 y < 10%; No comunes ≥ 0.1 y < 1%; Raros ≥ 0.01 y < 0.1%; Muy Raros < 0.01, no conocidos (no pueden ser estimados con base en los datos disponibles).

Los eventos del sistema reproductor y mamario incluyen:

Comunes: alteración del ciclo menstrual, sangrado intermenstrual, amenorrea, sequedad vaginal, irritación vaginal.

No comunes: disminución del tamaño de las mamas.

Raros: hipertrofia de clítoris.

Muy raros: disminución de espermatogénesis.

Los eventos de tipo general incluyen:

Raros: fatiga.

Los eventos metabólicos y del estado nutricional incluyen:

Comunes: incremento de apetito, incremento de la resistencia a la insulina y tolerancia anormal a la glucosa.

Raro: retención de líquidos.

Los eventos dermatológicos incluyen:

Comunes: exantemas que pueden ser maculopapulares, petequiales o purpúricos y pueden estar acompañados de fiebre. También se han reportado edema facial y fotosensibilidad. Acné, seborrea, hirsutismo, caída de cabello.

No comunes: urticaria.

Muy raros: nódulos inflamatorios eritematosos, alteración en la pigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa y eritema multiforme.

Los eventos musculoesqueléticos y del tejido conectivo incluyen:

Comunes: dolor de espalda, calambres musculares, en ocasiones con elevación de los niveles de creatininfosfocinasa, temblores musculares, fasciculaciones, dolor de extremidades, artralgias e inflamación de articulaciones.

Los eventos cardiacos incluyen:

Raros: palpitaciones, taquicardia. Se han reportado casos de infarto de Miocardio.

Los eventos vasculares incluyen:

Comunes: rubefacción.

Raros: hipertensión. También se han observado eventos trombóticos, incluso trombosis del seno sagital, trombosis cerebrovascular, así como trombosis arterial.

Los eventos respiratorios, torácicos y mediastinales incluyen:

Comunes: cambios en la voz.

Muy raros: neumonitis intersticial, dolor pleural.

Los eventos oftalmológicos incluyen:

Raros: alteraciones visuales tales como, visión borrosa, dificultades de enfoque, dificultad para enfocar, dificultad para el uso de lentes de contacto y trastornos de la refracción que requieren corrección.

Los eventos óticos y laberínticos incluyen:

Raros: vértigo.

Los eventos neurológicos incluyen:

Comunes: cefalea, temblores musculares, fasciculaciones.

Raros: mareo, hipertensión intracraneal benigna.

Muy raros: exacerbación de la epilepsia, provocación de migraña, síndrome del túnel del carpo.

Los eventos hematológicos incluyen:

Raros: policitemia, leucopenia y trombocitopenia.

Muy raros: eosinofilia, peliosis esplénica.

Los eventos gastrointestinales incluyen:

Comunes: náusea.

Raros: pancreatitis.

Muy raros: dolor epigástrico.

Los eventos hepatobiliares incluyen:

Raros: ictericia colestásica, adenoma hepático benigno.

Muy raros: tumor hepático maligno y peliosis hepática, ambos con el uso a largo plazo.

Frecuencia desconocida: daño hepatocelular, insuficiencia hepática, ictericia hepatocelular, hiperplasia hepatocelular nodular focal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Pacientes con tratamiento prolongado (de 1 a 7 años) pueden presentar adenocarcinoma hepático; pacientes con el antecedente de anemia de Fanconi tienen mayor predisposición a presentar esta neoplasia, en comparación con el resto de la población.

Los datos de dos estudios epidemiológicos de casos y controles se evaluaron en conjunto para examinar la relación entre endometriosis, tratamientos de endometriosis y cáncer ovárico. Los resultados preliminares sugieren que el uso de LADOGAL® podría aumentar el riesgo basal de cáncer de ovario en pacientes tratadas para la endometriosis.

En pacientes que resulten embarazadas durante el tratamiento con LADOGAL®, se debe suprimir la administración del medicamento. La continuación del tratamiento en estas condiciones puede resultar en efectos androgénicos en el feto femenino. Existen reportes de hipertrofia de clítoris y fusión de los labios genitales externos. LADOGAL® inhibe la liberación de gonadotropinas y disminuye la fertilidad durante el tiempo de tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

• Anticonvulsivos: LADOGAL® puede aumentar el nivel plasmático de la carbamazepina y puede afectar la respuesta a este agente y a la fenitoína. Puede esperarse una interacción similar con el fenobarbital.

• Antidiabéticos: LADOGAL® puede causar resistencia a la insulina.

• Anticoagulantes orales: LADOGAL® puede potenciar la acción de la warfarina.

• Antihipertensivos: LADOGAL® puede disminuir la efectividad de agentes antihipertensivos.

• Ciclosporina y tacrolimus: LADOGAL® puede incrementar los niveles plasmáticos de ciclosporina y tacrolimus, ocasionando un aumento en la toxicidad renal de estos medicamentos.

• Esteroides concomitantes: es probable que puedan presentarse interacciones entre LADOGAL® y la terapia con esteroides gonadales.

• Otras interacciones: LADOGAL® puede incrementar la respuesta calcémica al alfa calcidol en pacientes con hipoparatiroidismo primario.

• Puede interferir en las pruebas de laboratorio: el tratamiento con Danazol puede interferir con la determinación de testosterona o de proteínas plasmáticas (ver Reacciones secundarias y adversas).

• El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con estatinas metabolizadas por la CYP3A 4, tales como la simvastatina, atorvastatina y lovastatina.

• La administración concomitante de danazol con simvastatina está contraindicada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento pueden haber anormalidades en las siguientes pruebas de laboratorio: CPK, tolerancia a la glucosa, globulina tiroidea, globulina de las hormonas sexuales, lípidos, lipoproteínas plasmáticas. Otras alteraciones significativas son incremento del hematócrito y de la concentración sérica de las bilirrubinas. Durante el tratamiento con LADOGAL® se ha reportado una alteración transitoria de las lipoproteínas, que consiste en disminución de las HDL y posiblemente aumento de las LDL.

LADOGAL® puede interferir con la determinación sérica de testosterona o de proteínas plasmáticas.

PRECAUCIONES GENERALES: La administración de LADOGAL® debe suspenderse si se presenta cualquiera de los eventos adversos clínicamente significativos y en particular si existe evidencia de:

• Virilización (si no se suspende LADOGAL®, aumenta el riesgo de efectos androgénicos irreversibles).

• Papiledema, cefalea, alteraciones visuales u otros signos y síntomas de aumento de la presión intracraneal.

• Ictericia o alguna otra manifestación de alteración hepática significativa.

• Trombosis o tromboembolismo.

Un curso de terapia puede necesitar ser repetido, pero debe tenerse cuidado ya que no se dispone de datos suficientes con relación a cursos de tratamiento repetidos a lo largo del tiempo. El riesgo de exposición prolongada a esteroides 17-alquilados, incluyendo adenoma hepático benigno, hiperplasia hepatocelular nodular focal, peliosis hepática y carcinoma hepático, debe ser tomado en cuenta cuando se utiliza LADOGAL®, el cual está químicamente relacionado con estos compuestos.

Los datos derivados de dos estudios epidemiológicos de casos y controles se agruparon para examinar la relación entre endometriosis, tratamientos de endometriosis y el cáncer de ovario. Estos resultados preliminares sugieren que el uso del Danazol puede aumentar el riesgo inicial de aparición de cáncer de ovario en pacientes tratadas por endometriosis.

Precauciones: Tomando en cuenta la farmacología, las interacciones conocidas y los efectos colaterales, debe tenerse particular cuidado al utilizar LADOGAL® en aquellos pacientes con:

• Enfermedad hepática o renal.

• Hipertensión u otras enfermedades cardiovasculares.

• Cualquier estado que pueda ser exacerbado por retención de líquidos.

• Diabetes mellitus.

• Policitemia.

• Epilepsia.

• Alteraciones de lipoproteínas.

• Historia de marcada reacción androgénica a tratamiento previo con esteroides gonadales.

• Migraña.

Es aconsejable un monitoreo clínico estrecho en todos los pacientes.

Para tratamientos prolongados (> 6 meses) o cursos de tratamiento repetidos, se recomienda realizar ultrasonografía hepática bianual. También debe considerarse monitoreo de laboratorio, incluyendo medición periódica del funcionamiento hepático y serie hemática.

Antes de iniciarse el tratamiento, debe excluirse la presencia de carcinoma hormono-dependiente, al menos con un examen clínico cuidadoso, así como vigilar si los nódulos en mama persisten o si su tamaño se incrementa durante el tratamiento con LADOGAL®.

LADOGAL® debe iniciarse durante la menstruación. Un método anticonceptivo efectivo, no hormonal, debería ser utilizado. Debe buscarse siempre la dosis mínima efectiva de LADOGAL®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: LADOGAL® sólo debe administrarse por vía oral.

Se recomiendan los siguientes regímenes posológicos, los cuales deben ajustarse de acuerdo con los procesos en tratamiento y la respuesta del paciente.

Endometriosis: De 200 a 800 mg diarios, en dosis divididas. Si la sintomatología no mejora en 30 a 60 días con la dosis menor de 200-400 mg diarios, aumentar la posología sin exceder de 800 mg al día. Un curso de tratamiento continuo dura normalmente de 3 a 6 meses.

Mastopatía fibroquística benigna: De 100 a 400 mg al día, en dosis divididas. Si los síntomas no mejoran en 30 a 60 días con la dosis menor, se aumentará la posología. Un curso de tratamiento continuo dura normalmente de 3 a 6 meses.

Angioedema hereditario: La dosis inicial promedio para adultos es de 400 a 600 mg diarios, dividida en dosis de 200 mg dos a tres veces al día. Después de una respuesta favorable a LADOGAL®, debe buscarse la dosis mínima efectiva de mantenimiento para un tratamiento preventivo continuo.

En todos los padecimientos antes mencionados, se recomienda la administración de LADOGAL® dos veces al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La evidencia disponible sugiere que la sobredosificación aguda es poco probable que dé lugar a reacciones serias inmediatas. Sin embargo, debe considerarse la reducción de la absorción del medicamento mediante carbón activado y el paciente debe ser mantenido en observación por la posibilidad de cualquier reacción tardía.

PRESENTACIONES:

Caja con 30, 50, 60 o 100 cápsulas de 100 mg en envase de burbuja.

Caja con 30, 50, 60 o 100 cápsulas de 200 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México

Reg. Núm. 421M79, SSA IV

Clave interna: MX-(IPPA_Ladogal)v4/(Danazol_CCDSv10LRC)

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