FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución:

Cada 100 ml de SOLUCIÓN contienen:

Loratadina 100 mg

Clorhidrato de ambroxol 600 mg

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

Tabletas:

Cada TABLETA contiene:

Loratadina 5 mg

Clorhidrato de ambroxol 30 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antihistamínico y mucolítico. LARITOL* EX está indicado para el alivio sintomático de los procesos alérgicos respiratorios asociados con tos productiva y presencia de moco en el tracto respiratorio. También está indicado para el tratamiento de pacientes con procesos broncopulmonares alérgicos que cursen con aumento de la viscosidad y adherencia del moco, en los que es necesario mantener libre de secreciones las vías respiratorias.

Sus principales indicaciones son: rinitis alérgica asociada con tos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Loratadina es un antihistamínico de acción prolongada. Se ha caracterizado como antagonista específico selectivo de los receptores H1 periféricos y se ha referido como antihistamínico de segunda generación relativamente “no sedativo”. La farmacología de loratadina se asemeja a la de otros antihistamínicos actualmente disponibles; sin embargo, el perfil farmacológico total de loratadina, se diferencia del de otras drogas. La evidencia experimental indica que la droga exhibe antagonismo competitivo, específico y selectivo de los receptores histamina H1. Aunque la naturaleza exacta de la interacción de loratadina en el H1-receptor es desconocida, la disposición de la droga sugiere que la naturaleza prolongada del antagonismo de la histamina por loratadina, pueda resultar de la disociación lenta de la droga en el H1-receptor o de la formación del metabolito activo, desloratadina.

Absorción: Loratadina se absorbe rápidamente en el aparato digestivo después de la administración oral; sin embargo, la biodisponibilidad oral en humanos no se sabe actualmente, aunque por lo menos 85% de una dosis oral administrada fue absorbida en animales. Loratadina se administró en adultos sanos como jarabe, tabletas convencionales, o tabletas de desintegración oral. Según se informa, los resultados en las concentraciones plasmáticas de la droga y de su metabolito desloratadina (descarboetoxiloratadina) son similares para las 3 formas de dosificación. La biodisponibilidad, dosis-independiente y la farmacocinética (lineares) de loratadina, ocurren con el aumento de las dosis de la droga. Cuando loratadina se administra en dosis únicas de 10, 20 ó 40 mg la concentración del plasma y el AUC máximos de la droga y de su metabolito activo desloratadina, son proporcionales a la dosis administrada.

La farmacocinética de loratadina y desloratadina, no parecen ser alterados sustancialmente por la duración de la administración; durante un estudio de individuos sanos que recibían 40 mg diarios de loratadina por 10 días, las concentraciones de estado estacionario del plasma y AUC de la droga y de su metabolito fueron alcanzadas el quinto día de administración y había poca acumulación de la droga sin cambios. Después de dosificar loratadina, sola o múltiple, las concentraciones máximas en plasma de la droga exceden generalmente las de su metabolito activo desloratadina, pero AUC de este metabolito exceden generalmente los de la droga paterna. La farmacocinética de loratadina en niños de 2-12 años es similar a la de los adultos; los niños de 8-12 años de edad que reciben una sola dosis de loratadina de 10 mg como jarabe, alcanzan concentraciones máximas y AUC del plasma similares a las alcanzadas en los adultos que reciben esta dosis como tabletas o jarabe, y los niños de 2-5 años de edad que reciben 5 mg de loratadina mientras que el jarabe alcanza concentraciones máximas y AUC del plasma similares a aquellas alcanzadas en adultos y niños de 8 años de edad y una recepción de 10 mg como tabletas orales o como jarabe.

En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones crecientes del plasma y AUC de loratadina sin cambios secundarios al metabolismo deteriorado de la droga pueden ocurrir. Las concentraciones del plasma y AUC de loratadina y desloratadina, se aumentan en adultos con función renal deteriorada y adultos geriátricos. En estudios clínicos las concentraciones máximas del plasma y AUC de loratadina fueron aumentadas cerca de 73% y los de desloratadina se aumentaron cerca de 120% en adultos con función renal deteriorada (depuración de creatinina de 30 ml/min o menos), comparada con aquellas en adultos con función renal normal; y las concentraciones pico plasmáticas y AUC de loratadina y de este metabolito fueron aumentados en 50% en adultos geriátricos (66-78 años de edad) comparados con adultos más jóvenes.

El alimento aumenta el grado de absorción de loratadina (puede aumentar concentraciones máximas del plasma y AUC de la droga) y retrasa la concentración del tiempo pico del fármaco en el plasma y de su metabolito por cerca de 1 hora. Aunque se indica que el alimento no afectó las concentraciones máximas del plasma de la droga o de su metabolito en un estudio de dosis única, el alimento aumentó las concentraciones máximas de loratadina en plasma en 80%. De otro estudio, la administración de una sola dosis de loratadina con el alimento, aumentó AUC de loratadina y desloratadina en cerca de 40 y 15%, respectivamente.

Después de la administración oral de una sola dosis de 10 mg de loratadina en adultos sanos, las concentraciones máximas medias del plasma, 4.7 y 4 ng/ml de la droga y de su metabolito activo, fueron logradas cerca de 1.5 y 3.7 horas, respectivamente. Cuando loratadina fue administrada en una sola dosis oral de 20 mg como cápsula a adultos sanos, las concentraciones máximas del plasma de 10.8 y 9.9 ng/ml de loratadina o desloratadina fueron logradas en 1 y 1.5 horas respectivamente. Después de la administración oral de una sola dosis de 40 mg de loratadina como cápsula en adultos sanos, las concentraciones máximas medias del plasma son de 26.1 y 16 ng/ml de la droga y su metabolito activo, fueron logradas cerca de 1.2 y 2 horas respectivamente y cuando loratadina fue administrada en la misma dosis oral como solución en adultos sanos, las concentraciones máximas en plasma son de 21 ng/ml, y fueron logradas en 1 hora. Las concentraciones de estado estacionario del plasma de la droga y de su metabolito activo se alcanzan por el quinto día de administración, y hay poca acumulación de la droga sin cambios. El AUC de loratadina es menor que el de desloratadina en estado constante; en un estudio, el AUC de la droga era cerca de 23% del de su metabolito en las concentraciones de estado estacionario que ocurrían del quinto al décimo día de administración. Después de la administración oral de las tabletas convencionales de loratadina en una dosificación de 10 mg diarios por 10 días en adultos sanos, loratadina plasmática y las concentraciones máximas de desloratadina, ocurren en 1.3 y 2.5 horas, respectivamente.

La magnitud y duración del efecto antihistamínico (según lo medido por la supresión de la respuesta inducida por la inyección intradérmica de la histamina) de loratadina parece aumentar con el incremento de la dosificación de la droga. Después de la administración oral de loratadina, el efecto antihistamínico es evidente en el plazo de 1-4 horas, y el inicio de acción antihistamínica parece correlacionar con la absorción rápida de loratadina y la formación de desloratadina. Cuando 10 mg del fármaco se administra como dosis únicas o múltiples, el efecto antihistamínico alcanza su máximo en el plazo de 8-12 horas; sin embargo, en un estudio de pacientes que recibían dosificaciones de 10, 20 ó 40 mg dos veces al día, la supresión era máxima en 4-6 horas después de la administración de la primera dosis. Cuando 10 mg se administran en dosis únicas o múltiples, el efecto antihistamínico persiste por 24 horas o más; sin embargo, la duración de la respuesta parece depender de la dosis y de la duración de administración.

En un estudio en individuos sanos que reciben loratadina oral 10, 20 ó 40 mg dos veces al día por 28 días, la histamina indujo supresión, y persistió por lo menos 12 horas después de la administración de la primera dosis, y por lo menos 32, 36 ó 48 horas después de la administración de la dosis pasada de 10, 20 ó 40 mg respectivamente. En otro estudio en adultos sanos que recibían dosis únicas de loratadina, la supresión de la respuesta a histamina-inducida, persistió por 12 horas después de la administración oral de una dosis de 10 mg y por 48 horas después de la dosis de 40 u 80 mg. Aunque una gama terapéutica para las concentraciones plasmáticas de loratadina no se ha establecido, el fabricante indica que la administración oral después de una dosis terapéutica de loratadina, la concentración prevista plasmática de la droga sin cambios es 2.5-100 ng/ml, y de desloratadina es 0.5-100 ng/ml.

Distribución: La distribución de loratadina y sus metabolitos en tejidos y líquidos del cuerpo humano, no ha sido determinada. Valores largos de depuración, después de la administración oral, sugieren una extensa distribución pre sistémica en el metabolismo y/o en tejidos de la droga en humanos. Ni loratadina ni sus metabolitos parecen cruzar la barrera hematoencefálica apreciable en animales. En concentraciones previstas plasmáticas de la droga y su metabolito, después de la administración de una dosis terapéutica en adultos sanos, loratadina y desloratadina se unen a proteínas 97-99 y 73-77% respectivamente. Loratadina y desloratadina se distribuyen en la leche materna en concentraciones que son equivalentes a las concentraciones del plasma. El AUC de la droga y su metabolito en leche materna, son cerca de 117 y 85%, respectivamente de plasma materno; sin embargo, la cantidad total de loratadina y su metabolito activo excretados en la leche materna es mínima. En un estudio, cerca de 0.03% (11.7 µg) de una sola dosis oral de 40 mg de loratadina, fueron excretados en la leche materna como loratadina y desloratadina durante 48 horas.

Eliminación: Las concentraciones plasmáticas de la eliminación de loratadina y desloratadina parecen declinar de una manera bifásica.

En adultos sanos que reciben cualquiera de las dosis 10, 20 ó 40 mg, o una dosificación diaria de 40 mg, el periodo medio de distribución de loratadina sin cambios era cerca de 1-2 horas, y el de eliminación era 8-15 horas; el periodo medio de distribución de desloratadina era 2-4 horas, y el de eliminación era cerca de 17-28 horas. La depuración plasmática de loratadina es alta después de su administración oral, probablemente secundaria al extenso metabolismo de primer paso y distribución tisular. Como el periodo de eliminación, y la vida media de loratadina no varía mucho con la dosis. Aparentemente la depuración después de una administración oral de una dosis de 20 ó 40 mg en adultos sanos, fue de 202 ó 142 ml/min/kg (12.1 ó 8.5 L/h/kg), respectivamente. Loratadina experimenta metabolismo de primer paso extenso, y es metabolizada en el hígado por el sistema microsomal de la enzima del citocromo P-450 (CYP), principalmente por la hidrólisis del carbamato a la mitad del metabolito activo desloratadina. Los resultados de los estudios in vitro que usan microsomas humanos del hígado, indican que el metabolismo de loratadina es mediado principalmente por isoenzima 3A4 (CYP3A4) y en un grado inferior por CYP2D6.

En presencia de un inhibidor CYP3A4 (ketoconazol), loratadina es principalmente metabolizada a desloratadina por la isoenzima CYP2D6. La administración concomitante de la droga con un inhibidor CYP3A4 (ketoconazol, eritromicina) o un inhibidor CYP3A4 y CYP2D6 (cimetidina) se asocia a concentraciones plasmáticas sustancialmente sin cambios en individuos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática, la vida media de loratadina y desloratadina puede ser prolongada. En pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, el periodo de eliminación de loratadina aumenta generalmente con el incremento de la severidad de la enfermedad del hígado, pero parece generalmente estar dentro del rango (3-20 y 9-92 horas, respectivamente) reportada para individuos sanos. En pacientes con función renal deteriorada, la vida media de la droga y su metabolito activo, no parecen ser prolongados comparados en individuos con función renal normal. Desloratadina es farmacológicamente activo, y también es metabolizado extensivamente por hidroxilación y experimenta conjugación. Hay evidencia limitada de estudios animales que indica que desloratadina puede tener cerca de 4 veces actividad antihistamínica de la droga paterna sobre una base mg por mg, pero los metabolitos conjugados de desloratadina, se asumen para tener actividad mínima.

Después de 10 días de administración diaria de loratadina, cerca de 80% de la droga se excreta como productos metabólicos distribuidos igualmente en orina y heces. Después de la administración de una sola dosis de 40 mg de 14C-loratadina como solución oral en individuos sanos, aproximadamente 40% de la dosis radioetiquetada fue recuperada en la orina por 7 días. El análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de la radiactividad de la orina, identificó sólo fracciones pequeñas de loratadina y de la radiactividad desloratadina-asociada, y una fracción más grande que fue identificada tentativamente como hidroxidesloratadina.

La mayoría de la radiactividad del plasma fue atribuida a las conjugaciones de los metabolitos de desloratadina, y la radiactividad del plasma despejada con un periodo de 46 horas, una tarifa similar a la excreción de la radiactividad en orina. La depuración plasmática de la droga se puede disminuir y prolongar su vida media en individuos geriátricos, pero las diferencias farmacocinéticas entre los adultos geriátricos y más jóvenes no parecen ser sustanciales, y algunos clínicos indican que estas diferencias son poco probables de ser clínicamente importantes. En los geriátricos sanos, el periodo medio de eliminación de loratadina, se aumenta a 18.2 horas (rango 6.7-37 horas), pero la de desloratadina se disminuye a 17.5 horas (rango 11-38 horas). En pacientes con función renal deteriorada, la depuración de creatinina es de 30 ml/min o menos, los periodos medios de eliminación de loratadina y de su metabolito activo desloratadina, parecen ser similares a aquellos en individuos con función renal normal. Ni loratadina ni desloratadina es removido sustancialmente por hemodiálisis.

El ambroxol es el metabolito VIII de la bromhexina, del grupo de las benzilaminas. En animales de experimentación y en humanos, el metabolismo de la sustancia es similar después de su administración oral e intravenosa. El producto de degradación hepática es un conjugado del ácido glucurónico que es eliminado en grandes cantidades por vía renal. Por vía intravenosa, tiene una biodisponibilidad absoluta de 60%, la vía oral en cualquier presentación tiene una disponibilidad relativa de 100%. En la rata, la vida media de eliminación es de 2 horas, en el hombre la vida media es de 22 horas y su vía de eliminación es predominantemente renal. En cerdos enanos, el ambroxol marcado con C4 atraviesa la membrana placentaria después de 15 minutos de aplicación, con actividad tres veces mayor en el plasma fetal que en el materno. Hay marcada acumulación de actividad en el hígado y pulmones, con valores máximos a los 90 minutos. Tiene elevada especificidad, interacción específica y reversibilidad en los receptores del pulmón, hígado, riñón y corazón, principalmente en el pulmón desde los tres minutos de administración intravenosa con nivelación a los otros órganos en 2 horas. Hasta el momento se han observado varios efectos farmacológicos tanto en animales de experimentación como en humanos y son estimulación de la liberación y síntesis del surfactante, efecto mucolítico, mucocinético y antitusígeno; además de un efecto de protección inmunológica y antioxidante. También se menciona su capacidad para potenciar antibióticos.

CONTRAINDICACIONES: LARITOL* EX está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, úlcera péptica, niños menores de 1 año.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad:

Embarazo: Una incidencia creciente de hipospadias en niños masculinos de mujeres que recibieron loratadina durante embarazo fueron reportadas en un estudio. Sin embargo, el análisis de datos del estudio nacional de prevención de los defectos de nacimiento (NBDPS) indicó que el uso de loratadina durante el embarazo temprano no fue asociado a un riesgo creciente del segundo o al tercer grado de hipospadias. Además, en 2 estudios anticipados que examinaron a mujeres embarazadas que entraron en contacto con un servicio informativo de teratología, uso de la cohorte de loratadina durante el primer trimestre del embarazo no fue asociada a anomalías congénitas importantes y no afectó el índice de nacidos vivos, edad gestacional en el nacimiento, y el nacimiento. A pesar de estos resultados, se debe observar que la interpretación de los resultados es limitada por las limitaciones estadísticas de los estudios (es decir, tamaño de muestra pequeño, energía inadecuada, confianza en memoria del paciente del uso de la droga, criterios exclusión). La cohorte anticipada de que los estudios fueron accionados para detectar la significación estadística solamente si (es decir), un aumento aproximadamente triple sustancial en el índice total de anomalías congénitas importantes fue observado; el estudio que confió en datos del NBDPS excluyó hipospadias de primer grado debido a la dificultad de detectar esta forma más leve de vigilancia rutinaria, haciéndola difícil de determinar con la relación entre loratadina y esta forma de hipospadia. Así, mientras que estos datos pueden ser útiles, el estudio adicional es necesario para eliminar totalmente el riesgo teratogénico de loratadina.

Porque no hay estudios adecuados y controlados hasta la fecha que usan loratadina en mujeres embarazadas, se debe utilizar durante el embarazo solamente cuando las ventajas potenciales justifican los posibles riesgos a los estudios de la reproducción en ratas y conejos que usan dosificaciones de loratadina hasta 75 y 150 veces respectivamente, el máximo de dosificación humana diaria sobre una base mg/m2 no ha revelado evidencia de daño al feto.

Fertilidad: La fertilidad disminuida (es decir, tasas de concepción femeninas más bajas), que era reversible descontinuando la droga, ocurrió en ratas masculinas en una dosificación oral de loratadina de 64 mg/kg (cerca de 50 veces la dosificación oral diaria recomendada máxima del humano sobre una base mg/m2).

Los estudios en ratas femeninas y masculinas que usaban dosificaciones de loratadina cerca de 24 mg/kg (20 veces el máximo recomendado de dosificación oral diaria en el humano sobre una base mg/m2) no han revelado evidencia de fertilidad o de reproducción deteriorada.

Lactancia: Loratadina y desloratadina se distribuyen fácilmente en la leche materna, alcanzando concentraciones que son equivalentes a aquéllas en el plasma (un radio de leche en plasma AUC de 1.17 y 0.85, respectivamente). Cerca de 0.03% de una sola dosis de 40 mg de loratadina, fueron distribuidos en la leche materna como loratadina y desloratadina en 48 horas.

Cuando loratadina se administra sola o en combinación fija con pseudoefedrina a una mujer lactando, el médico deberá evaluar los riesgos contra los beneficios considerando la importancia de la droga en la mujer. Ambroxol es excretado en la leche materna, por lo que debe evaluarse el costo beneficio de su administración.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas a loratadina no son frecuentes, son relativas a la dosis, y generalmente transitorias y leves en severidad. Durante ensayos clínicos controlados en pacientes adultos y mayores de 12 años de edad con tabletas convencionales, solución o tabletas de desintegración oral, la incidencia de efectos nocivos loratadina-inducidos era similar a aquel reportado con placebo. Los efectos nocivos en pacientes pediátricos de 6-12 años de edad eran similares en tipo y frecuencia a los observados en pacientes adultos que recibían loratadina. En niños de 2-5 años de edad que recibían 5 mg de loratadina oral una vez al día por 2 semanas en un ensayo clínico doble-ciego, placebo-controlado era constante con el perfil de seguridad de la droga y probables efectos nocivos en la población estudiada. Aunque el metabolismo de loratadina, como el de terfenadina, es inhibido por ciertas drogas (agentes antihongos azoles) que afectan las enzimas microsomales hepáticas, loratadina sin cambios, no parece compartir el potencial cardiotóxico de terfenadina sin cambios.

Efectos del SNC: Los efectos nocivos más frecuentes reportados con loratadina, son del sistema nervioso. Dolor de cabeza ocurrió en cerca de 12% de pacientes que recibían loratadina en ensayos clínicos. Sedación (somnolencia, fatiga) ocurrió en cerca de 12% (8 y 4%, respectivamente) de pacientes que recibían loratadina en ensayos clínicos. La incidencia de somnolencia, parece ser relativa a la dosis; aunque la incidencia de la somnolencia en pacientes que reciben 10 mg de loratadina no es mayor que en los pacientes que reciben placebo, la somnolencia relativa a la dosis llega a ser más prominente con las dosis de 20-40 mg. En niños de 6-12 años de edad que recibían 10 mg diarios o placebo, ocurrió nerviosismo en 4 (2%), fatiga en 3 (2%), hiperquinesia en 3 (1%), disfonía en 2 (1%). Malestar ocurrió en 2% de pacientes de 6-12 años de edad que recibían loratadina, pero no ocurrió en los que recibían placebo, ocurrió en por lo menos un adulto o paciente pediátrico en estudios de fatiga, en 2-3% de niños de 2-5 años de edad que recibían loratadina en ensayos clínicos controlados y con más frecuencia en pacientes que recibían loratadina que en aquellos que recibían placebo. Los efectos adversos del sistema nervioso que ocurren en por lo menos un pediátrico o adulto que recibe loratadina en ensayos clínicos incluyen hipoestesia, astenia, vértigos, disfonía, hipertonía, jaqueca, parestesia, temblor, vértigo, agitación, amnesia, ansiedad, confusión, libido disminuida, depresión, concentración deteriorada, irritabilidad y pesadillas. Crisis convulsivas fueron reportadas raramente durante la vigilancia posmarketing de la droga.

Efectos pulmonares: En pacientes de 6-12 años de edad que recibían loratadina en ensayos clínicos, han ocurrido periodos asmáticos en 4, 2% de los pacientes que recibían loratadina o placebo respectivamente, y de infecciones respiratorias superiores, ocurrieron en 2 o menos de 1%, respectivamente en esta edad. La bronquitis, broncospasmo, tos, disnea, hemoptisis e hipo ocurrieron en por lo menos un paciente pediátrico o adulto en ensayos clínicos con loratadina.

Efectos oronasofaríngeos: El efecto adverso más frecuente reportado con loratadina, era la boca seca, que ocurrió en cerca de 3% de pacientes; epistaxis y faringitis ocurren en 2-3% de niños 2-5 años de edad en ensayos clínicos controlados y con más frecuencia en pacientes que recibían loratadina que en aquellos que recibieron placebo. Los efectos oronasofaríngeos que ocurren en pacientes pediátricos y adultos que recibían loratadina incluyeron salivación alterada, gusto alterado, laringitis, sequedad nasal, sinusitis y estornudos repetidos. La aplicación repetida de loratadina vía oral en tabletas de desintegración a la mucosa bucal de animales no dio lugar a irritación local o de la lengua.

Efectos gastrointestinales: El dolor abdominal ocurrió en cerca de 2% de pacientes de 6-12 años de edad que recibían loratadina, pero no en aquellos que recibían placebo.

Diarrea, estomatitis y desórdenes dentales, ocurrieron en 2-3% de niños de 2-5 años de edad que recibían loratadina en ensayos clínicos controlados, y con más frecuencia en los pacientes que recibían loratadina que en aquellos que recibían placebo. La recepción de efectos adversos que ocurrían en por lo menos un paciente pediátrico y en adultos que recibían loratadina, incluyó anorexia, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis, apetito creciente, evacuaciones flojas, náusea y vómito.

Efectos oculares y óticos: La conjuntivitis ocurrió en 2% de pacientes de 6-12 años de edad que recibían loratadina en ensayos controlados, y en menos de 1% de pacientes que recibían placebo. Dolor de oído ocurrió en 2-3% de niños de 2-5 años de edad que recibían loratadina en ensayos clínicos controlados y con más frecuencia en pacientes que recibían loratadina que en aquellos que recibían placebo. Blefarospasmo, lacrimación alterada, visión borrosa, dolor ocular, otalgia y zumbidos, ocurrieron en por lo menos un paciente pediátrico o adulto que recibía loratadina.

Reacciones de sensibilidad: Erupción ocurrió en 2-3% de niños entre 2-5 años de edad que recibían loratadina en ensayos clínicos controlados y con más frecuencia en aquellos que recibían loratadina, que en los pacientes que recibían placebo. En ensayos clínicos de pacientes pediátricos y adultos que recibían loratadina, angioedema, reacciones de fotosensibilidad, prurito, púrpura y urticaria ocurrieron en por lo menos un paciente; anafilaxis y eritema multiforme, ocurrieron raramente en la vigilancia posmarketing de loratadina.

Efectos cardiovasculares: En ensayos clínicos de adultos y niños mayores de 6 años de edad y loratadina, ocurrió hipertensión, hipotensión, palpitaciones, taquiarritmias supraventriculares, síncope y taquicardia ocurrieron en por lo menos un paciente. El edema periférico ocurrió raramente en la vigilancia posmarketing de loratadina. El síncope se asoció al intervalo QT para la tarifa (QTc) y arritmias ventriculares fueron reportadas en el plazo de 24 horas después de agregar loratadina a un régimen existente en un paciente geriátrico. Sin embargo, el paciente tenía una historia de arritmias similares y recibía quinidina, y la vuelta al ritmo normal del sino ocurrió dentro de horas después de la discontinuación de quinidina y loratadina. El curso del tiempo de resolución es constante con concentraciones de quinidina plasmática que declinan rápidamente y contrario con el periodo largo de loratadina y de su metabolito activo. Además, loratadina no parecía aumentar la concentración de quinidina en el plasma del paciente, puesto que un espécimen obtenido a la hora del acontecimiento produjo resultados similares a aquellos obtenidos 5 semanas antes del acontecimiento, y la dosificación de quinidina era sin cambios. Aunque el bloqueo retrasado de los canales de potasio se ha demostrado para quinidina. Astemizol y terfenadina, son considerados por algunos clínicos para ser el mecanismo responsable de torsades de pointes, loratadina no bloquea este canal de potasio en concentraciones plasmáticas hasta 875 veces mayores que los obtenidos con la dosificación recomendada de la droga.

Por lo tanto, loratadina no parece tener efectos cardiotóxicos, incluso en dosificaciones sustancialmente mayores que la dosificación recomendada, y no parece ser responsable del efecto cardiaco adverso divulgado en este paciente. Aunque efectos cardiacos serios incluyendo fibrilación ventricular y muerte asociadas al intervalo prolongado y a la arritmia ventricular anormal (torsades de pointes) se han divulgado en pacientes que recibían otros antihistamínicos de “segunda generación” (astemizol, terfenadina), loratadina administrada solamente en adultos, 4 veces la dosificación diaria recomendada por 90 días no se ha asociado a prolongación del intervalo QTc. En un estudio clínico, la administración de loratadina en dosis únicas hasta de 160 mg (16 veces la dosificación diaria máxima) no fue asociada a prolongación del intervalo QTc. La administración concomitante de la droga con otras sabidas para inhibir las enzimas microsomales del citocromo P-450 (CYP) (ketoconazol, eritromicina, claritromicina, cimetidina) se asocia a concentraciones sustancialmente crecientes plasmáticas de loratadina y/o desloratadina en individuos sanos, pero ahí no hubo ningún cambio clínicamente relevante en los parámetros ECG (intervalos QTc) asociados a tal administración.

Efectos hepáticos: La función hepática anormal incluyendo ictericia, hepatitis y necrosis hepática, fueron reportadas raramente durante la vigilancia posmarketing de loratadina.

Otros efectos adversos: Síntomas como gripa e infecciones virales ocurrieron en 2-3% de niños de 2-5 años de edad que recibían loratadina en ensayos clínicos controlados y con más frecuencia en pacientes que recibían loratadina que en aquellos que recibían placebo.

Flujo nasal, sudoración, dermatitis, cabello seco, piel seca, sed, fiebre, aumento de peso, dolor de espalda, dolor de pecho, calambres de la pierna, sed, artralgias, mialgia, dolor de pecho, dismenorrea, menorragia, vaginitis, impotencia, alteraciones en la micción, decoloración urinaria, incontinencia y retención urinaria ocurrió en por lo menos un paciente en ensayos clínicos con loratadina.

Alopecia, trombocitopenia y ampliación del pecho ocurrieron raramente en la vigilancia posmarketing del loratadina.

Con ambroxol, en una revisión completa de efectos colaterales, se determinó una relación causal en un caso de 2,528 pacientes (0.04%).

En 0.4% se suspendió el medicamento por reacciones secundarias como vómito. En general, ambroxol no condiciona alteraciones en el paciente a dosis establecidas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se realizaron estudios de teratología en diferentes especies animales que demostraron que cada componente de la fórmula por separado no es teratógeno cuando se administró por vía oral durante el periodo de organogénesis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Drogas que afectan las enzimas microsomales hepáticas: Aunque las concentraciones crecientes del plasma (AUC 0-24 horas) de loratadina y de su metabolito activo desloratadina se han divulgado cuando la droga en forma concomitante fue administrada con dosificaciones terapéuticas de ketoconazol, eritromicina, claritromicina o cimetidina en farmacología clínica controlada que se estudia en individuos sanos, ningún cambio clínicamente importante en ECG o evaluaciones de laboratorio, signos vitales, o efectos nocivos fueron divulgados. Loratadina no parece ser cardiotóxico.

Otras drogas: Loratadina no afecta la unión de la proteína plasmática de warfarina o digoxina. Ningún aumento evidente en efectos nocivos ocurrió en individuos que recibían anticonceptivos orales en forma concomitante con loratadina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Debe suspenderse la administración de LARITOL* EX aproximadamente 48 horas antes de realizar procedimientos de pruebas cutáneas, ya que estos fármacos pueden impedir o disminuir las reacciones que de otro modo serían positivas a los indicadores de reactividad dérmica.

Con ambroxol en el humano, no se han encontrado alteraciones en las constantes bioquímicas sanguíneas que demuestren cambios en los diferentes órganos y sistemas.

PRECAUCIONES GENERALES: La incidencia de los efectos adversos asociados al uso de loratadina, parecen generalmente ser menores que los asociados al uso de antihistamínicos de primera generación (prototípico, o sedativo). Efectos similares han sido reportados, y el potencial para los efectos nocivos típicos inducidos por estos agentes se debe considerar durante la terapia con loratadina. Los estudios farmacológicos indican que loratadina no tiene efectos anticolinérgicos apreciables en las dosis que exceden a aquellas requeridas para la actividad antihistamínica, y anticolinérgica. Como los efectos (sequedad de nariz) no ocurrieron, u ocurrieron con una frecuencia similar al placebo en estudios clínicos. Los pacientes con insuficiencia hepática o renal (índice de filtrado glomerular menos de 30 ml/min) incluyendo pacientes geriátricos, han disminuido la depuración de la droga y deben ser administrados a una dosis inicial más baja de loratadina.

A los pacientes que reciben loratadina, se les debe recomendar tomar el fármaco cuando sea necesario y no exceder la dosis recomendada, porque puede causar somnolencia. Debe preguntársele a los pacientes sobre otras drogas (de prescripción y automedicadas) que estén recibiendo y deben ser advertidos contra el uso concurrente de preparaciones combinadas con loratadina, antihistamínicos (OTC) y descongestionantes contrarios.

Debe instruirse a los pacientes de almacenar la droga en un contenedor cerrado, en un lugar fresco, seco, lejos de calor o de la luz del sol y fuera del alcance de los niños.

Precauciones pediátricas: La seguridad de loratadina en niños de 2-5 y 6-12 años de edad se basa en ensayos clínicos en los cuales la droga fue administrada vía oral en dosificaciones de 5 y 10 mg diariamente, respectivamente por 2 semanas.

La seguridad y eficacia de loratadina en niños menores de 2 años no se han establecido.

Precauciones geriátricas: Aunque hay datos limitados de un estudio en pacientes de 66 a 78 años de edad, indican que la concentración plasmática y los AUC máximos de loratadina y desloratadina están aumentados en pacientes geriátricos; la seguridad y eficacia de la droga en pacientes geriátricos no se ha estudiado específicamente hasta la fecha. Porque los pacientes geriátricos han disminuido con frecuencia la función renal (filtración glomerular), se debe prestar atención particular a evaluar la función renal antes del inicio de loratadina y posteriormente a esta edad. Si existe evidencia de insuficiencia renal o se presenta, deben hacerse los ajustes apropiados.

No hay precauciones o advertencias especiales descritas para el ambroxol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Solución:

Niños de 2 a 5 años: 2.5 ml cada 12 horas.

Niños de 6 a 12 años: 2.5 ml cada 12 horas.

Adultos: 5 ml cada 12 horas.

Tabletas:

Adultos y niños con peso ? 30 kg: Administrar una tableta cada 12 horas.

Niños con peso < 30 kg mayores de 6 años: Administrar ½ tableta cada 12 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: LARITOL* EX es un producto combinado, por lo cual debe considerarse la toxicidad potencial de cada uno de sus componentes.

En casos de sobredosis se han reportado somnolencia, taquicardia y cefalea (40-160 mg). En niños, manifestaciones extrapiramidales y palpitaciones se han reportado con sobredosis (que exceden a 10 mg) de jarabe de loratadina. En caso necesario el tratamiento que debe iniciarse inmediatamente es sintomático y coadyuvante.

Tratamiento: Debe inducirse el vómito aun si ha ocurrido emesis espontáneamente. El vómito inducido farmacológicamente, por administración de jarabe de ipecacuana, es el método preferido.

Sin embargo, no se debe de inducir el vómito en pacientes con alteraciones del estado de despierto. La acción de la ipecacuana se facilita por la actividad física y administración de 240 a 360 ml de agua. Si no ocurre emesis dentro de los 15 minutos de haberse administrado ipecacuana, debe repetirse la dosis. Deben tomarse precauciones para evitar la broncoaspiración, especialmente en los niños.

Después de la emesis, se debe tratar de absorber cualquier resto de medicamento que quede en el estómago administrando carbón activado en forma de suspensión espesa en agua. Si no se puede inducir el vómito o está contraindicado, se debe de efectuar lavado gástrico. La solución salina fisiológica es el vehículo de elección para el lavado gástrico, especialmente en niños.

En adultos puede usarse agua corriente; sin embargo, antes de proceder a la siguiente instilación debe extraerse el mayor volumen posible de líquido administrado.

Los catárticos salinos atraen agua dentro del intestino por ósmosis y, por lo tanto, pueden ser valiosos por su rápida acción diluyente del contenido intestinal. La loratadina no se depura por hemodiálisis en grado alguno apreciable después de administrar tratamiento de urgencia, se debe mantener al paciente bajo vigilancia médica. El tratamiento de los signos y síntomas de la sobredosis es sintomático y de sostén. Mantener una ingestión adecuada de líquidos y vigilar los electrólitos séricos y urinarios, prestando particular atención al equilibrio de sodio y potasio. Si es necesario, tratar el desequilibrio electrolítico.

PRESENTACIONES:

Cajas con frascos con 30, 60 y 120 ml y medida dosificadora.

Cajas con 10, 20 y 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

PRODUCTOS MAVER, S. A. de C. V.

Laritol EX Solución:

Reg. Núm. 245M2002, SSA IV

Laritol EX Tabletas:

Reg. Núm. 566M2003, SSA IV

103300C1060351