FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Leflunomida 20 mg, 100 mg
Excipiente c.b.p. 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La leflunomida es un agente antirreumático. Se utiliza para reducir los signos y síntomas, mejorar la función física, y retardar el daño estructural en pacientes con artritis reumatoide activa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de la administración de leflunomida por vía oral, el fármaco experimenta un metabolismo de primer paso a A77 1726 o M1 (teriflunomida), que es responsable de la mayor parte de la actividad in vivo. Después de la administración oral con o sin alimentos, la biodisponibilidad de la leflunomida fluctúa entre 82 y 95%. Las concentraciones plasmáticas máximas de M1 se alcanzan 6 a 12 horas después de la administración oral de la leflunomida.

A77 1726 (M1) presenta una semivida de eliminación de unas 2 semanas, se cree que es debido a la circulación enterohepática. La colestiramina o el carbón activado interrumpen la recirculación y, por esta razón, aceleran la eliminación del fármaco. No se elimina el fármaco mediante la diálisis.

A77 1726 (M1) se une en más de 99% a proteínas plasmáticas y tiene un volumen aparente de distribución de 0.13 L/kg. Se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado. Aproximadamente 43% de una dosis se elimina por la orina, principalmente en forma de glucurónidos, y 48% se elimina por las heces a través de la bilis.

Mecanismo de acción: La leflunomida es un derivado isoxazol con actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora. El mecanismo de acción del metabolito activo (A77 1726 o M1) en pacientes con artritis reumatoide es incierto, los datos in vitro indican que el medicamento inhibe la actividad de la dihidro-orotato deshidrogenasa DHODH (bloqueo de novo de la síntesis de pirimidina) y la actividad de la tirosina quinasa en células que se están dividiendo de forma activa. El metabolito activo es más potente que la leflunomida para inhibir la dihidro-orotato deshidrogenasa humana recombinante purificada [concentración del medicamento requerida para llegar a la mitad de la inhibición enzimática máxima (IC50)]. Adicionalmente, se ha reportado que A77 1726 (M1) posee otros efectos que pueden contribuir a la acción inmunomoduladora del medicamento.

La leflunomida ha demostrado in vitro que inhibe la proliferación de las células T y B en varias especies, y suprime la proliferación de células estimuladas por la activación del complejo de receptores T. Los efectos inmunomoduladores parecen estar directamente relacionados con el bloqueo de la proliferación de células inmunes.

Otros investigadores han sugerido que los efectos inhibitorios de la leflunomida sobre la proliferación de células T están relacionados con la inhibición de la respuesta a la interleucina 2 (IL-2).

La leflunomida inhibe la liberación de histamina de los mastocitos de peritoneo de rata y de los basófilos humanos aislados.

Los metabolitos activos del ácido araquidónico han sido inhibidos en varios grados por el metabolito activo de leflunomida. Se han reportado efectos antipiréticos leves en animales.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la leflunomida o cualquier componente del producto.

Embarazo y lactancia.

En mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método de anticoncepción confiable.

El uso de la leflunomida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios adecuados o bien controlados con la leflunomida en mujeres embarazadas por lo que la leflunomida está contraindicada durante el embarazo o cuando exista la posibilidad de uno. Es importante informar a las mujeres en edad fértil del riesgo para el feto si ocurriera un embarazo.

Lactancia: No se sabe si la leflunomida se excreta por la leche humana; sin embargo, existe el riesgo de eventos adversos serios en infantes lactantes por la leflunomida. Por lo tanto, debe tomarse la decisión de iniciar lactancia o iniciar leflunomida, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre. En estudios en ratas donde las ratas hembra fueron tratadas con leflunomida 1.25 mg/kg (aproximadamente la centésima parte del nivel de exposición en el humano) iniciando a los 14 días antes del apareamiento y se continuo hasta el final de la lactancia, se observó una disminución en la sobrevida posnatal mayor del 90% en las crías.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los principales efectos adversos observados con la leflunomida son hipertensión, trastornos digestivos, pérdida de peso, cefalea, mareo, astenia, parestesias, trastornos articulares y sinovitis, alopecia, eccema y piel seca.

El metabolito activo (M1), tiene una vida media de eliminación de 2 semanas aproximadamente. En consecuencia, los efectos adversos continúan aunque haya concluido el tratamiento. Cuando se desarrollan reacciones graves, se requiere realizar el procedimiento de eliminación del medicamento (Ver precauciones generales).

Efectos cardiovasculares: Angina, dolor torácico, palpitaciones, taquicardia, vasculitis, vasodilatación y vasodilatación.

Efectos dermatológicos: Eritema multiforme, eritroderma, vasculitis cutánea necrosante, rash y síndrome de Stevens-Johnson.

Efectos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, anorexia y úlceras en la boca.

Efectos hematológicos: Agranulocitosis, leucocitosis, pancitopenia, trombocitopenia o trombocitosis.

Efectos hepáticos: Cirrosis hepática, incremento de las enzimas hepáticas y falla hepática.

Efectos inmunológicos: Anafilaxia, aspergilosis, infección oportunista, neumonía por Pneumocystis, sepsis, lupus eritematoso cutáneo subagudo.

Efectos neurológicos: Neuropatía diabética.

Efectos oftálmicos: Edema macular cistoide.

Efectos respiratorios: Bronquitis, enfermedad pulmonar intersticial.

Otras: Fiebre.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se encontró evidencia de carcinogénesis y mutagénesis.

Estudios en animales han evidenciado que la leflunomida puede incrementar el riesgo de efectos teratogénicos y muerte fetal. En estudios en ratas y conejos, la leflunomida fue teratogénica a dosis orales de 15 mg/kg (aproximadamente una décima parte de la exposición en humanos basados en AUC) y 10 mg/kg (aproximadamente equivalente a la exposición humana máxima), respectivamente. Los efectos fetales incluyeron anoftalmia, microftalmia, hidrocefalia interna, peso corporal maternal disminuido, aumento de la embrioletalidad y un menor peso corporal fetal en los fetos sobrevivientes. El efecto fetal observado en los conejos fue la presencia de displasia y fusión del esternón.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Es importante evitar la utilización conjunta con otros fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos.

El uso concomitante de leflunomida y metrotexato puede resultar en un riesgo incrementado de hepatotoxicidad y toxicidad de la médula ósea.

La coadministración de leflunomida con warfarina puede incrementar el riesgo de sangrado.

La aplicación de vacunas vivas mientras el paciente esté en tratamiento con leflunomida puede originar interferencia con la respuesta inmune a la vacuna.

Existe riesgo de que se incrementen las concentraciones plasmáticas máximas de A77 1726 cuando la leflunomida se administra en pacientes que reciben dosis múltiples de rifampicina.

La leflunomida inhibe el citocromo P-450 2C9 in vitro e incrementa la fracción libre de diclofenaco, ibuprofeno y tolbutamida de 13 a 50%.

La administración conjunta de leflunomida y colestiramina o rifapentina puede disminuir la eficacia del antirreumático.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden presentarse elevación de los parámetros hepáticos. Se recomienda monitoreo de los niveles de ALT al menos cada mes por 6 meses posterior al inicio de tratamiento con leflunomida, y después cada 6 u 8 semanas. Si se presenta elevación en ALT mayor a 3 veces el nivel normal, se debe interrumpir la terapia con leflunomida mientras se investiga la probable causa mediante otras pruebas adicionales. Si se concluye que la elevación de ALT es debida a la leflunomida, se debe administrar colestiramina y vigilar las pruebas de funcionamiento hepático hasta que se normalicen. De lo contrario, si se piensa que la lesión hepática tiene otra etiología probable, puede considerarse la reanudación del tratamiento con leflunomida.

Las concentraciones de ácido úrico pueden disminuir debido al efecto glucosúrico de la leflunomida. Otros parámetros de laboratorio que también pueden presentarse son leve incremento de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como hipofosfatemia insignificante.

PRECAUCIONES GENERALES:

Embarazo: Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, la posibilidad de un embarazo debe excluirse. Así mismo, deben evitarse los embarazos durante el tratamiento y antes de que se haya eliminado el fármaco del organismo. Si hay algún retraso en la menstruación durante el tratamiento, o si se sospecha de embarazo, debe instruirse a las mujeres para que contacten inmediatamente a su médico. En el momento del primer retraso menstrual, la disminución rápida de los niveles plasmáticos del metabolito activo vía un procedimiento de eliminación de la leflunomida puede disminuir el riesgo al feto.

Hipertensión: Se ha observado hipertensión relacionada con el medicamento. Se debe de monitorear la presión sanguínea antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y posteriormente de forma periódica.

Hepatotoxicidad: Se ha reportado lesión hepática severa, incluyendo falla hepática fatal, en algunos pacientes tratados con leflunomida. Los pacientes con enfermedad hepática pre-existente aguda o crónica, o aquellos con Alanina aminotransferasa sérica (ALT) mayor a 2 veces los valores normales no deben ser tratados con este fármaco.

Además, se debe tener precaución cuando la leflunomida se administre con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. La función hepática se debe monitorear los primeros 6 meses de tratamiento (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Inmunosupresión: Debido al potencial de supresión de la médula ósea que tiene la leflunomida, se incrementa el riesgo de infecciones graves y fatales. No se recomienda su uso en pacientes con displasia de médula ósea, inmunodeficiencia severa o en pacientes con infecciones no controladas (infección por tuberculosis). Tampoco se recomienda la administración concomitante con vacunas de organismos vivos.

Hematotoxicidad: Aunque raramente, se ha reportado pancitopenia, agranulocitosis y trombocitopenia durante el curso del tratamiento con leflunomida, se recomienda el monitoreo mensual por 6 meses con biometría hemática completa, incluyendo cuentas de plaquetas y recuento diferencial de leucocitos. Después, el monitoreo puede realizarse cada 6 u 8 semanas.

Si se va a cambiar de terapia a otro agente antirreumático, para evitar el riesgo de toxicidad hematológica se debe eliminar la leflunomida con colestiramina o carbón activado.

Insuficiencia renal: Existe riesgo potencial de toxicidad por el medicamento en esta población.

Otros: Se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos fatales), reacciones serias en piel (síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) y neuropatía periférica que persiste después de suspender el medicamento. En estos casos, se debe suspender el tratamiento y realizar el procedimiento de eliminación de la leflunomida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La leflunomida se administra por vía oral, con o sin alimentos y con suficiente cantidad de líquidos.

La dosis inicial (dosis de carga) recomendada es 100 mg una vez al día por 3 días y continuar con dosis de mantenimiento de 20 mg/día. Dosis mayores de 20 mg no se recomiendan, ya que se pueden incrementar los efectos colaterales. En caso de que la dosis de mantenimiento no pueda tolerarse, esta puede reducirse a 10 mg/día.

Puede considerarse la eliminación de la dosis de carga para reducir el riesgo de eventos adversos, especialmente en pacientes con un riesgo incrementado de toxicidad hematológica o hepática (por ejemplo, tratamiento concomitante o reciente con metrotexato u otros agentes inmunosupresores).

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: Se desconoce la seguridad y eficacia de la leflunomida en niños.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajuste de dosis en esta población.

Pacientes con insuficiencia hepática: Su uso no se recomienda en este caso debido al riesgo aumentado de hepatotoxicidad (véase Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal: No se conoce la dosis específica para estos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Manifestaciones: Los síntomas que se pueden presentar son diarrea, náuseas, dolor abdominal y vómito. Se han reportado casos de lesión hepática grave (elevación de las enzimas hepáticas) y supresión de la médula ósea (leucopenia y trombocitopenia significativa) (ver Reacciones secundarias y adversas).

Manejo: En caso de toxicidad se recomienda administrar por vía oral 8 g de colestiramina tres veces al día o 50 g de carbón activado cuatro veces al día. El tratamiento se continúa durante 11 días y debe repetirse hasta que las concentraciones plasmáticas del metabolito principal A77 1726 sean inferiores a 20 ng/ml.

La leflunomida no es dializable.

Procedimiento de eliminación del medicamento:

a) Este procedimiento se recomienda para pacientes que experimentan toxicidad grave (incluyendo hipersensibilidad) debido a la vida media extremadamente larga del metabolito activo (M1) de la leflunomida. También para mujeres y hombres que suspendieron el tratamiento y desean concebir un hijo.

b) El procedimiento recomendado para la eliminación del medicamento es la administración de colestiramina 8 g vía oral, 3 veces al día por 11 días. A menos de que haya necesidad de disminuir el nivel plasmático rápidamente (por ejemplo, en casos de toxicidad), los 11 días pueden no ser consecutivos. Si los niveles plasmáticos exceden 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) después de 2 pruebas separadas con al menos 14 días, debe considerarse un tratamiento adicional con colestiramina.

c) En casos de que se sospeche una reacción de hipersensibilidad, puede requerirse una terapia más prolongada con colestiramina (basados en el estado clínico del paciente), o administración de carbón activado. Se administra carbón activado 50 g vía oral, o por medio de una sonda nasogástrica, cada 6 horas por 24 horas ha demostrado una disminución en la concentración plasmática del nivel del metabolito activo leflunomida M1 de 37% en 24 horas y 48% en 48 horas. El procedimiento de eliminación de medicamentos puede repetirse si es necesario.

PRESENTACIÓN:

Caja con 30 comprimidos de 20 mg.

Caja con 3 comprimidos de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30°C en lugar seco

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, en mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo confiable, en la lactancia ni en menores de 18 años. El uso de este medicamento debe ser supervisado estrechamente por el médico tratante.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@penipot.com.mx

Distribuido por:

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Reg. Núm. 254M2014 SSA IV