FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene: Clonixinato de lisina 125 mg
Tramadol 25 mg
Excipientes cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

LEFLUNOX® (Tableta) está compuesto por una combinación de un analgésico antiinflamatorio no esteroide (AINE) Clonixinato de lisina (125 mg) y un analgésico opioide débil de tramadol (25 mg). Esta combinación se justifica, ya que con base en los resultados de Ios estudios preclínicos y clínicos, el Clonixinato de lisina al estar combinado con un opioide como el Tramadol puede ser indicado para proveer el alivio a dolores más intensos de lo que se puede indicar cuando se encuentra solo sin combinar, aun con la misma concentración y dosis. Por otro lado, el contenido de Clorhidrato de Tramadol en LEFLUNOX® es de 25 mg a diferencia de los 50 mg que se administran usalmente para las mismas indicaciones terapéuticas.

LEFLUNOX® está indicado en los cuadros en los que se prsente dolor agudo de moderado a severo, sea éste visceral o somático.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Estudio clínico:

Para conocer la biodisponibilidad relativa del Clonixinato de lisina/Tramadol en combinación, se realizó un estudio clínico de farmacocinética de LEFLUNOX® en su presentación de tableta (125 mg de Clonixinato de lisina + 25 mg de Tramadol), en un grupo de 12 voluntarios sanos mexicanos en un diseño cruzado de tres periodos. Se tomaron muestras sanguíneas en tiempos específicos durante 24 horas para caracterizar por lo menos el 80% del área bajo la curva (ABC) de cada fármaco. A partir de los cursos temporales individuales se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos; concentración máxima (Cmáx), tiempo al pico (Tmáx) y de eliminación (T½), volumen de distribución (Vd) y la depuración (CI); así como el indicador general de biodisponibilidad, área bajo la curva al último punto de muestreo y a infinito (ABC0-1 y ABC0-inf) para estimar la biodisponibilidad relativa de la combinación oral respecto a las formulaciones orales comerciales de los fármacos individuales.

Los resultados obtenidos mostraron que la nueva formulación sólida LEFLUNOX® para administración oral que combina Clonixinato de lisina (125 mg) + Clorhidrato de tramadol (25 mg) tiene los parámetros farmacológicos que se indican en la tabla 1.

Tabla 1. Promedio y D.E. de los parámetros farmacocinéticos para Clonixinato de lisina y Tramadol obtenidos después de la administración de LEFLUNOX® (Tableta)

Sujetos sanos en condiciones de ayuno (n = 12, 18- 46 años)

Se determinó la biodisponibilidad relativa del Clonixinato de lisina y Tramadol presentes al administrar LEFLUNOX®, los resultados mostraron que, de acuerdo con sus características farmacocinéticas, Cmáx, ABC0-1 y ABC0-α, la biodisponibilidad relativa de Clonixinato de lisina y Tramadol en LEFLUNOX®, es cercana a 100 (los valores oscilaron entre el 99.54 y el 109.44%) al usar como referencia cada uno e los medicamentos sin combinar en presentaciones comerciales.

Propiedades farmacodinámicas: El Clonixinato de lisina es un analgésico no narcótico que inhibe específicamente a la enzima prostaglandina sintetasa, responsable de la síntesis de prostaglandinas PGE2 y PGF2α, estimulantes directos de los neurorreceptores del dolor. Al bloquear su producción, evita la captación de la sensibilidad dolorosa, independientemente de la causa, intensidad y localización. También se ha demostrado que el Clonixinato de lisina inhibe a la bradiquinina y PGF2α ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. Cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el tiempo de sangrado.

El Tramadol es un analgésico opioide sintético que se une a los receptores mu(μ) del cerebro y de la médula espinal con una afinidad menor que la codeína y presenta un potencial adictivo relativamente bajo. El Tramadol genera un metabolito activo, el O-desmetiltramadol (M1) con mayor afinidad que el Tramadol a los receptores μ y cuyo poder analgésico es hasta 6 veces mayor que el Tramadol.

Aunque el mecanismo de acción del Tramadol no se conoce completamente, los estudios hechos en modelos animales han mostrado que existen al menos dos mecanismos de acción complementarios, ya que el antagonista de receptores μ naloxona, sólo bloquea parcialmente su efecto analgésico. Por otra parte, se ha demostrado que el Tramadol inhibe in vitro la recaptura de serotonina y norepinefrina tal como lo hacen otros analgésicos opioides.

Cuando se administra por vía oral, el Tramadol produce analgesia en el lapso de una hora después de su administración y alcanza un pico aproximadamente en dos o tres horas. El efecto de la combinación de Clonixinato de lisina con Tramadol presente en LEFLUNOX®, además de ser más potente, es significativamente más rápido que el tramadol solo.

Estudios preclínicos: Para evaluar el potencial analgésico de la combinación de Clonixinato de lisina con Tramadol, se demostró que la asociación de Tramadol con Clonixinato de lisina potencia el efecto analgésico 10 y 27 veces, respecto al tratamiento con ambos medicamentos administrados de forma individual en modelos experimentales de dolor visceral e inflamatorio, respectivamente. Se ha comparado la eficacia analgésica de la combinación Clonixinato de lisina/Tramadol (5:1) frente a dosis estándar de morfina y ketorolaco en modelos tail-flick y formalina.

Los resultados encontrados indican que la respuesta analgésica global (intensidad y duración) de la combinación Clonixinato de lisina/Tramadol (5:1) en una dosis total de 4.31 mg/kg i.p. (3.6 mg de Clonixinato de lisina + 0.71 mg de Tramadol) es equivalente a las dosis terapéuticamente equieficaces de morfina (0.44 mg/kg) y superior a la producida por ketorolaco (1 mg/kg) para el tratamiento del dolor agudo severo. Aunque no se conocen los mecanismos subyacentes al sinergismo observado en el efecto analgésico producido por esta combinación, la contribución del mecanismo dual del Tramadol, así como la respuesta antiinflamatoria del Clonixinato de lisina, a distintos niveles (local, espinal y supraespinal) podrían generar este efecto benéfico.

Estudio clínico:

Eficacia y seguridad: Para conocer la eficacia analgésica de LEFLUNOX® se realizó un estudio clínico prospectivo, doble ciego, controlado y aleatorizado en dosis múltiples en 40 pacientes mexicanos de ambos sexos, en los que se evaluó la eficacia analgésica en el modelo de dolor agudo moderado a severo por extracción de dos terceros molares impactados, usando como control una preparación comercial de Tramadol solo (50 mg p.o). La extracción quirúrgica de dos terceros molares inferiores causa un dolor postperatorio con una intensidad suficientemente elevada, tal que permite valorar el efecto de agentes analgésicos de mayor potencia, tales como el Tramadol u opioides, o combinaciones de estos con AINEs.

En el estudio se demostró que la combinación de Clonixinato de lisina 125 mg + Tramadol 25 mg presentes en LEFLUNOX®, administrada cada 8 horas durante 96 horas, proporciona una mejor y más rápida analgesia que 50 mg de Tramadol para el manejo del dolor agudo posoperatorio producido por la extracción de dos terceros molares impactados.

Fig.1. Curso temporal de la intensidad de dolor medida con la escala visual análoga (EVA. 0-100 mm) en los pacientes tratados con Tramadol (50 mg p.o.) o LEFLUNOX® (Clonixinato de lisina 125 mg + Tramadol 25 mg p.o.), después de la extracción de dos terceros molares. Ambos tratamientos se dieron entre las 3.5 y 4 horas después de la intervención quirúrgica. En la gráfica A se muestran los resultados en el intervalo de las 0 a las 96 horas del postoperatorio. En la gráfica B se muestran los resultados de las primeras 6 horas del postoperatorio. Los datos se presentan como el promedio ± e.e. de 20 pacientes en cada grupo. *Resultados con diferencia significativa (p < 0.05) respecto a Tramadol/solo, a/as 5 y 6 horas.

Como se puede apreciar en la gráfica, la respuesta analgésica de Clonixinato de lisina/Tramadol presente en LEFLUNOX® fue claramente superior a Tramadol. Esta diferencia fue más evidente en el periodo postoperatorio (4 a 24 horas). Más aún, cuando se preguntó a los pacientes su opinión respecto a eficacia global de la terapia, usando la EVA (escala visual análoga) de 0 a 4, la evaluación promedio de LEFLUNOX® fue de 3.4 respecto al 2.2 de Tramadol, en tanto que 50% de los pacientes con LEFLUNOX® opinaron que la analgesia fue excelente respecto al 10% registrado con Tramadol. Una evidencia más lo constituyó la tasa de falla terapéutica, entendida como el número de pacientes que a pesar de recibir la medicación (Tramadol o LEFLUNOX®) no alcanzaron un nivel de alivio significativo en el plazo de 6 h y que por tanto solicitaron medicación de rescate. En ese sentido, ninguno de los pacientes tratados con LEFLUNOX® tuvo falla, mientras que sí la experimentaron 4 de los 20 pacientes tratados con Tramadol solo.

Se demostró que el uso de la combinación Clonixinato de lisina/Tramadol presenta un perfil de toxicidad mucho más favorable que la de los fármacos individuales, aun cuando su eficacia farmacológica es significativamente mayor. A partir de Ios estudios de la letalidad de la combinación CLT, se pudo estimar que la dosis letal 50 de la combinación fue de 1833.5 mg/kg, lo que representa un valor de 400 veces mayor que la dosis contenida en LEFLUNOX® que produjo un buen efecto analgésico en el estudio clínico de eficacia, lo que sugiere que LEFLUNOX® tiene un índice terapéutico aceptable.

CONTRAINDICACIONES:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula; en pacientes con úlcera gastroduodenal activa, hemorragia digestiva o perforación gastroduodenal reciente; antecedentes de úlcera gastroduodenal o hemorragia digestiva y en pacientes con algún tipo de hepatopatía.

En cualquier situación en donde estén contraindicados los opioides, incluyendo intoxicación aguda con: alcohol, hipnóticos, narcóticos, analgésicos de acción central, opioides o psicotrópicos. El Tramadol puede empeorar la depresión respiratoria y del sistema nervioso central en estos pacientes.

En pacientes en estado convulsivo, con insuficiencia renal moderada o grave (creatinina sérica > 442 μmol/l) y pacientes con riesgo de insuficiencia renal por hipovolemia o deshidratación.

Pacientes con hemorragia cerebrovascular o en riesgo de cualquier tipo de hemorragia.

En pacientes que estén recibiendo otros AINEs debido al riesgo acumulado de eventos inducidos por este grupo terapéutico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se recomienda utilizar LEFLUNOX® en pacientes durante el embarazo ni durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

El contenido de Tramadol en el medicamento LEFLUNOX® tiene un potencial menor que otros opiáceos para inducir mareo, náuseas, estreñimiento, somnolencia, depresión respiratoria o dependencia; sin embargo, estos efectos adversos pueden tener lugar.

Aun cuando el perfil de eficacia farmacológica de la combinación Clonixinato de lisina/Tramadol era significativamente mayor que ambos medicamentos administrados de forma individual, la combinación presenta un perfil de toxicidad gastrointestinal y neurológica mucho más favorable que la de los fármacos individuales empleados a dosis elevadas.

En el ensayo de letalidad de la combinación, se pudo estimar que la dosis letal 50 de la combinación fue de 1833.5 mg/kg, lo que representa un valor 400 veces mayor que la dosis contenida en LEFLUNOX®.

En el estudio clínico de biodisponibilidad se reportaron:

• Somnolencia leve (2 casos).

• Cefalalgia leve (2 casos).

• Dolor epigástrico ardoroso, leve (un caso).

En el estudio clínico de eficacia y seguridad, postextracción de dos terceros molares impactados (tratamiento multidosis de LEFLUNOX®), el 15% de los pacientes evaluados presentaron efectos adversos típicos asociados al consumo de opioides débiles, tales como náuseas, vómito y/o mareo, los cuales fueron transitorios.

Cabe mencionar que la tasa de efectos adversos provocados por LEFLUNOX® fue menor que la observada en los pacientes que tomaron Tramadol 50 mg.

LEFLUNOX® está diseñado como una adecuada opción para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo con un perfil de toxicidad mucho más favorable que la de ambos medicamentos en la combinación administrados de forma individual.

En este estudio no se presentaron cambios en los parámetros bioquímicos indicadores de la función hepática, hematológica o renal en ninguno de los dos grupos.

En un estudio post-histerectomía, llevado a cabo en la Ciudad de México, en el Hospital de la Mujer, en el grupo (20 pacientes) que aleatoriamente tuvo el tratamiento con LEFLUNOX®, durante la etapa de administración del medicamento por la vía oral, se presentaron 3 casos de náuseas, los cuales, de acuerdo con el algoritmo utilizado, se calificaron como: probables.

Por otra parte, Romero R. y asociados, reportaron (en 2012), en una revisión de 1466 pacientes mexicanos, cuyo dolor se trató con LEFLUNOX®, en dosis de una cada 8 horas durante cinco días, además de una marcada eficacia, la presencia de los efectos adversos que a continuación se mencionan: náuseas 118 pacientes (7.7%), mareo 92 pacientes (6.0%), somnolencia 76 pacientes (5.0%), cefalea 17 pacientes (1.1%).

En menos del 1% de los pacientes se presentaron: molestias gástricas, vómito, boca seca, sudoración, vértigo, constipación, temblor, astenia, adinamia, inestabilidad a la marcha, nerviosismo, hipotensión, insomnio, disestesia de la mandíbula, reacciones alérgicas y regurgutación.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Con los conocimientos que hasta ahora se han reunido, el Tramadol se puede clasificar como no mutagénico.

EI Clonixinato de lisina no ha demostrado ser teratogénico, mutagénico ni carcinogénico.

Tampoco ha demostrado efectos nocivos sobre la fertilidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Al usarse simultáneamente LEFLUNOX® con otros medicamentos de acción central (tranquilizantes, somníferos, etc.), es posible un incremento del efecto depresor.

LEFLUNOX®, no debe combinarse con inhibidores de la MAO.

La administración concomitante de LEFLUNOX® con otras sustancias depresoras centrales, incluyendo el alcohol, puede intensificar los efectos sobre el SNC.

A la fecha, los resultados de estudios farmacocinéticos han demostrado que existen pocas probabilidades de que la administración concomitante o previa de cimetidina (inhibidor de enzimas) pueda dar lugar a interacciones clínicamente relevantes.

La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor de enzimas) puede reducir el efecto analgésico y acortar la duración de la acción de LEFLUNOX®.

Por contener Tramadol en su formulación, no es recomendable la combinación de agonistas/antagonistas opioides (por ejemplo, buprenorfina, nalbufina, pentazocina) y LEFLUNOX® puesto que el efecto analgésico de un agonista puro teóricamente puede reducirse en dichas circunstancias.

LEFLUNOX® puede inducir convulsiones e incrementar el potencial de inhibidores de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros fármacos que disminuyen el umbral para causar convulsiones.

Otros fármacos que se sabe inhiben CYP3A4, como ketoconazol y eritromicina, pueden inhibir el metabolismo (0-desmetilación) del Tramadol presente en LEFLUNOX® y, posiblemente, también el metabolismo del metabolito activo 0-desmetilado del Tramadol. No se ha estudiado la importancia clínica de dicha interacción.

El uso de otros AINEs puede incrementar la irritación gástrica que puede provocar el Clonixinato de lisina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El Clonixinato de lisina no altera el funcionamiento de los distintos órganos de la economía, ni ocasiona modificaciones histopatológicas ni bioquímicas. No se han detectado alteraciones de pruebas de laboratorio.

El uso de Tramadol no ha ocasionado alteración en las pruebas de laboratorio.

En el estudio clínico de eficacia analgésica postextracción de dos terceros molares impactados se encontró que LEFLUNOX® administrado cada 8 horas durante 96 horas, no provocó cambios en los parámetros bioquímicos indicadores de la función hepática, hematológica o renal.

PRECAUCIONES GENERALES:

Debe tenerse precaución cuando se administre LEFLUNOX® concomitantemente con antidepresivos tricíclicos, serotoninérgicos. LEFLUNOX® debe ser administrado con precaución en pacientes con antecedentes de dependencia o adicción a opioides.

LEFLUNOX® puede causar somnolencia y mareo; estos efectos pueden potenciarse por otros medicamentos de acción central o por el alcohol. Se debe advertir a los pacientes ambulatorios que no efectúen tareas potencialmente peligrosas como conducir automóviles u operar maquinaria.

LEFLUNOX® es eficaz en el dolor postoperatorio, pero se recomienda no utilizarlo como adyuvante de la anestesia debido a sus propiedades sedantes y a la alta incidencia de depresión respiratoria postoperatoria que pudiera presentarse, ya que se ha observado en algunos casos con el uso de tramadol.

Aunque el uso de LEFLUNOX® será utilizado por periodos cortos, de no más de diez días por tratamiento, se recomienda mantener vigilancia de los parámetros de la función hepática, ya que ambos fármacos tienen su metabolización en el hígado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis:

Mayores de 15 años y adultos: Una o dos tabletas de 125 mg/25 mg, una a dos tabletas cada 8 a 12 horas.

El periodo máximo de tratamiento será de 10 días.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se ha informado respecto a la presencia de casos de sobredosis con este producto, en algunos pacientes podría presentarse hipotensión, tinnitus, vértigo, mareo y síntomas de irritación gástrica por la presencia de Clonixinato de lisina en la formulación.

Por la presencia de Tramadol, se pueden esperar síntomas similares a los causados por otros analgésicos con acción central (opioides). Éstos incluyen, en particular, miosis, vómito, shock, desórdenes de la conciencia hasta coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta paro respiratorio.

Se recomienda la vigilancia estrecha del funcionamiento hepático, ya que ambos medicamentos se metabolizan a nivel hepático.

Tratamiento: Aplicar las medidas de emergencia generales. Mantener la función ventilatoria y cardiovascular dependiendo de los síntomas. Realizar vaciamiento gástrico si las condiciones lo permiten. El antídoto para depresión respiratoria causada por los opioides, es la naloxona.

En casos de convulsiones se debe administrar diazepm por vía intravenosa.

El Tramadol se elimina en cantidades mínimas a partir del suero por medio de hemodiálisis o hemofiltración.

Por lo tanto, el tratamiento de intoxicación aguda con Tramadol solo con hemodiálisis o hemofiltración no es apropiado para la desintoxicación.

PRESENTACIONES:

Caja con 14 o 30 tabletas de Clonixinato de lisina/Tramadol (125 mg/25 mg).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 15 años de dad. El periodo máximo de tratamiento será de 10 días. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre en pacientes con cuadros de epilepsia no controlados.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@weserpharma.com.mx

o al teléfono 800 93737 00.

WESER PHARMA, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30-A,

Fraccionamiento Industrial Benito Juárez,

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro

Reg. Núm. 131M2022 SSA IV

®Marca registrada