FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene: Citrato de Sildenafil 50 mg
Excipiente cbp 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El Sildenafil está indicado en el tratamiento de la disfunción eréctil.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El Sildenafil es rápidamente absorbido después de la administración oral en ayunas, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de una hora después de la administración (30 a 120 minutos). Los alimentos grasos retrasan la absorción. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 40%. El volumen de distribución es de 105 L. Tanto el Sildenafil como su metabolito principal N-desmetil circulan casi completamente (96%) unidos a las proteínas plasmáticas. El Sildenafil es eliminado principalmente por metabolismo hepático (principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y secundariamente por la isoenzima 2C9) y es convertido en un metabolito activo al que se considera responsable alrededor del 20% de los efectos farmacológicos. La vida media terminal del Sildenafil y de su metabolito principal es de alrededor de 4 horas. La excreción es principalmente en las heces (80% de la dosis administrada) bajo la forma de metabolitos y en menor proporción (13%) en la orina. En los pacientes de 65 años o mayores se observó una disminución del clearance de Sildenafil y concentraciones plasmáticas más elevadas que en los individuos más jóvenes. En individuos con insuficiencia renal leve a moderada no se observó alteración de la farmacocinética del Sildenafil luego de la administración de una dosis oral única de 50 mg. En individuos con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/minuto) se informó una disminución del clearance de Sildenafil y la duplicación de la AUC y la concentración plasmática máxima (Cmáx). También se informó disminución del clearance de Sildenafil, aumento de la AUC (84%) y de la Cmáx (47%) en individuos con cirrosis hepática. La unión a proteínas por parte del Sildenafil y el metabolito UK103, 320 es alta (95% ligada) y es independiente de las concentraciones en el rango de concentraciones clínicamente significativas.

Farmacodinamia: La erección del pene se produce como resultado del influjo de sangre a los cuerpos cavernosos. Este influjo de sangre es la consecuencia de la relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos, producida por el aumento de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) inducido a su vez por la liberación de óxido nítrico (NO), activador de la enzima guanilato ciclasa, durante la estimulación sexual. El Sildenafil es un inhibidor potente y específico de la fosfodiesterasa 5 (FD5), enzima responsable de la degradación del GMPc en los cuerpos cavernosos. De esta manera el Sildenafil aumenta los efectos de NO y favorece la erección y su mantenimiento en el tiempo. El Sildenafil no actúa en ausencia de estimulación sexual. El Sildenafil se caracteriza por su elevada especificidad por la FD5, presentando efectos débiles (80 a 4000 veces menores) sobre otras FD conocidas (FD1, FD2, FD3, FD4), siendo la única excepción la FD6.

El Sildenafil disminuye la presión arterial. Este efecto no está relacionado con la dosis y es mayor en pacientes en tratamiento con nitratos (ver Contraindicaciones).

CONTRAINDICACIONES: Sildenafil está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del comprimido. Debido a los efectos del Sildenafil sobre la vía del óxido nítrico/GMPc y a que ha mostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, Sildenafil está contraindicado en pacientes en tratamiento continuo o intermitente con nitratos orgánicos en cualquier forma (incluso nitroprusiato). No se ha establecido el intervalo de seguridad para la administración de nitratos en caso de necesidad luego de la ingesta de Sildenafil. Teniendo en cuenta el perfil farmacocinético y que los niveles plasmáticos de Sildenafil son 3 a 8 veces mayores que en los voluntarios sanos a las 24 horas de la administración de la dosis, se recomienda especial precaución en los siguientes casos: edad mayor de 65 años, insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis), insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/minuto), tratamiento concomitante con medicamentos inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (eritromicina, ketoconazol, itraconazol). En fenilcetonuria no debe administrarse por contener aspartame.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El Sildenafil no está indicado en mujeres. No se observaron evidencias de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en los estudios experimentales en animales. No existen estudios apropiados y bien controlados con Sildenafil en mujeres embarazadas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas observadas con la administración de Sildenafil son generalmente transitorias y de naturaleza leve a moderada.

En estudios clínicos con mayor frecuencia con Sildenafil que con placebo, en 2% o más de los pacientes, fueron: cefalea, rubor facial, dispepsia, congestión nasal, infección urinaria, visión anormal, diarrea, vértigo y rash.

Sildenafil inhibe la FD6, una enzima localizada en la retina. Aunque sobre esta última el Sildenafil ejerce un efecto inhibidor 10 veces menor que sobre la FD5, esta baja selectividad explica los trastornos relacionados con la visión de colores informados cuando se emplean las dosis más altas o cuando se alcanzan concentraciones plasmáticas elevadas.

La visión anormal fue generalmente leve y transitoria, consistió predominantemente en tinción de color (azul/verde), pero también en sensibilidad aumentada a la luz o visión borrosa.

Otras reacciones adversas ocurrieron con una incidencia > 2%, pero fueron igualmente comunes con el placebo: Infección del tracto respiratorio, dolor lumbar, síndrome gripal y artralgia. La dispepsia y la visión anormal fueron más comunes con 100 mg que con dosis menores. Con dosis superiores al rango de dosis recomendado, los eventos adversos fueron de naturaleza similar, pero comunicados con mayor frecuencia.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción de hipersensibilidad (incluida erupción cutánea).

Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones, recurrencias de cuadros convulsivos.

Trastornos cardiacos: Taquicardia.

Trastornos vasculares: Hipotensión, síncope, epistaxis. Trastornos gastrointestinales: Vómito.

Trastornos oculares: Dolor ocular, ojos rojos.

Trastornos del sistema reproductor: Erección prolongada y priapismo.

En la fase de comercialización internacional del Sildenafil se han informado reacciones adversas cardiovasculares serias asociadas temporalmente con su administración, incluyendo: infarto de miocardio, muerte súbita de origen cardiaco, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, isquemia transitoria e hipertensión. La mayoría de los pacientes, pero no todos, presentaban factores de riesgo cardiovascular. Muchas de estas reacciones ocurrieron durante o poco después de la actividad sexual y unas pocas luego de tomar Sildenafil y sin desarrollar actividad sexual. Otras ocurrieron horas o días después de tomar Sildenafil y de la actividad sexual. No es posible determinar si estas reacciones están relacionadas con el Sildenafil, con la actividad sexual, con una enfermedad cardiovascular subyacente, con una combinación de estos factores o con otros factores.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se revelaron evidencias de carcinogenicidad relacionada con el fármaco en un estudio de 24 meses de duración en ratas en dosis hasta 42 veces la máxima dosis humana recomendada (MRHD) en mg/kg (cerca de cinco veces la MHRD en mg/m2) y en un estudio de 18-21 meses en ratones con dosis hasta 21 veces la MHRD en mg/kg (cerca de dos veces la MHRD en mg/m2). No hubo efecto sobre la motilidad o la morfología de los espermatozoides después de una dosis oral única de 100 mg de Sildenafil en voluntarios sanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo del Sildenafil es mediado principalmente por el citocromo P450 (CYP) isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía menor). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir la depuración de Sildenafil y los inductores de las isoenzimas pueden aumentar la depuración del Sildenafil.

La cimetidina, un inhibidor no específico del CYP causó un aumento de las concentraciones plasmáticas de Sildenafil. La eritromicina, un inhibidor específico del CYP3A4, produjo aumento pronunciado de la AUC del Sildenafil. Se sospecha que los inhibidores más potentes del CYP3A4, como el ketoconazol y el itraconazol puedan ejercer efectos todavía mayores. Algunos datos de ensayos clínicos indican una reducción de la depuración de Sildenafil cuando se asocian estos fármacos. Se recomienda administrar Sildenafil con precaución y comenzar el tratamiento con las dosis menores (25 mg) en pacientes que se encuentren en tratamiento con estos fármacos.

Es posible que la administración de inductores del CYP3A4, como la rifampicina, disminuyan las concentraciones plasmáticas de Sildenafil.

Los diuréticos del asa y ahorradores de potasio y los betabloqueantes no específicos aumentan la AUC del metabolito activo N-desmetil sildenafil; sin embargo se considera que este efecto no tiene consecuencias clínicas significativas.

El Sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 (CI50 > 150 μM). Dadas las concentraciones plasmáticas máximas de Sildenafil (aproximadamente 1 μM) obtenidas después de las dosis recomendadas, es improbable que Sildenafil pueda alterar el clearance de los sustratos de estas isoenzimas.

Se ha informado un descenso adicional de la presión arterial en pacientes hipertensos tratados concomitantemente con Amlodipina (5 o 10 mg) y Sildenafil 100 mg.

El Sildenafil no potenció el aumento del tiempo de sangría causado por la aspirina, ni el efecto hipotensor del alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El Sildenafil no tiene efecto sobre el tiempo de sangría cuando se lo toma solo o una aspirina. Ciertos estudios in vitro indican que el Sildenafil potencia el efecto antiagregante plaquetario del nitroprusiato de sodio (un donante de óxido nítrico).

PRECAUCIONES GENERALES: El médico deberá considerar el estado cardiovascular de sus pacientes antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, pues existe un grado de riesgo cardiaco asociado con la actividad sexual. Sildenafil no debe ser empleado en pacientes en los cuales no es recomendable la actividad sexual por presentar enfermedad cardiovascular subyacente.

El Sildenafil tiene efecto vasodilatador sistémico que produce disminución transitoria de la presión arterial. Este efecto, de escasas consecuencias en la mayoría de los pacientes en condiciones normales, puede afectar adversamente a pacientes con enfermedades cardiovasculares, más aún si la vasodilatación provocada se combina con actividad sexual.

No existen datos de ensayos clínicos controlados que indiquen la seguridad o eficacia del Sildenafil en los siguientes grupos de pacientes, por lo que en caso de ser prescripto debe serlo con extrema precaución: a) Pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia severa en los últimos 6 meses. b) Pacientes con hipotensión (presión arterial < 90/50 mm Hg) o hipertensión arterial (presión arterial > 170/100). c) Pacientes con insuficiencia cardiaca o enfermedad coronaria con angina inestable. d) Pacientes con retinitis pigmentosa (una pequeña proporción de estos pacientes presenta alteraciones genéticas de las fosfodiesterasas de la retina).

Se ha informado un descenso adicional de la presión arterial en pacientes hipertensos tratados concomitantemente con amlodipina (5 o 10 mg) y Sildenafil 100 mg. No se han realizado estudios de interacción con otros antihipertensivos.

Como sucede con todos los medicamentos destinados al tratamiento de la disfunción eréctil, se recomienda administrarlo con precaución a pacientes con deformaciones anatómicas del pene (angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) y a aquellos que presentan condiciones que pueden predisponer al priapismo (anemia microdrepanocítica, mieloma múltiple o leucemia).

Raramente se han informado erecciones prolongadas de más de cuatro horas de duración y priapismo (erecciones dolorosas de más de seis horas de duración) con el uso de Sildenafil. En caso de producirse una erección con duración mayor a 4 horas debe efectuarse una consulta médica inmediata. Si esta situación no es tratada inmediatamente puede sobrevenir daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia sexual.

No existe información sobre la seguridad de la administración de Sildenafil a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa; por lo tanto, Sildenafil debe ser administrado con precaución a estos pacientes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Sildenafil debe administrarse exclusivamente cuando resulte necesario. La dosis recomendada es de 50 mg, tomados aproximadamente 1 hora antes de la actividad sexual. Sin embargo, Sildenafil puede ser tomado en cualquier momento desde las 4 horas hasta media hora antes de la actividad sexual. Teniendo en cuenta la eficacia y la tolerabilidad, la dosis puede ser aumentada hasta la dosis máxima recomendada de 100 mg o disminuida a 25 mg.

Sildenafil no debe administrase más de 1 vez por día.

En los siguientes casos: Se recomienda una dosis inicial de 25 mg. Insuficiencia hepática, insuficiencia renal severa, tratamiento concomitante con medicamentos inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (eritromicina, ketoconazol, itraconazol) (ver Farmacocinética y farmacodinamia e Interacciones medicamentosas).

Sildenafil está contraindicado en pacientes en tratamiento con nitratos u otros medicamentos donantes de óxido nítrico.

Uso en ancianos: No es necesario hacer ajustes en la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: Con el objeto de estudiar la cinética, la seguridad y la tolerancia del Sildenafil en pacientes con insuficiencia renal se realizó un ensayo abierto en grupos paralelos, en el que se administró Sildenafil en dosis única de un comprimido de 50 mg.

La farmacocinética del Sildenafil y su metabolito activo se alteraron significativamente en sujetos con deterioro renal severo (Clcr < 30 ml/min). Tanto la exposición sistémica al Sildenafil y su metabolito como las concentraciones plasmáticas máximas fueron casi el doble en esta población en comparación con los voluntarios sanos. El área bajo la curva de la droga madre fue de 1519 ng• h/ml, en comparación con 756 ng• h/ml, y la Cmáx fue de 464 ng/ml, en comparación con 246 ng/ml para los voluntarios sanos. Estos hallazgos estuvieron acompañados de un aumento de la variabilidad entre sujetos en los pacientes con deterioro severo. No hubo diferencias significativas a través de los diversos grupos en cuanto a la unión a proteínas (el rango de fracción libre varía del 2 al 2.7%). Por otra parte, hubo buena correlación entre la Cmáx., el área bajo la curva o el clearance oral aparente y el grado de deterioro renal. El aumento de la exposición se atribuye a una reducción del clearance oral aparente, el cual se relaciona directamente con los efectos del deterioro renal o con los efectos del deterioro renal sobre la función hepática o el flujo sanguíneo hepático. No se han investigado los efectos de la hemodiálisis sobre la farmacocinética del Sildenafil y su metabolito principal.

Sobre la base de los resultados mencionados con anterioridad, se deberá considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento de los pacientes con deterioro renal severo con una dosis de 25 mg y titular en forma ascendente según lo indicado.

Uso en pacientes con Insuficiencia hepática: Se llevó a cabo en pacientes con insuficiencia hepática un ensayo con el objeto de estudiar la farmacocinética, seguridad y tolerancia del Sildenafil en este grupo de pacientes, con tal fin se les administró una dosis oral, única de Sildenafil a pacientes con diagnóstico de cirrosis hepática estable, crónica, los datos se compararon con sujetos con función hepática normal.

En el estudio se evidenció que la cirrosis hepática estable crónica altera la farmacocinética del Sildenafil. El clearance aparente de los sujetos con cirrosis fue 46% menor, lo cual produjo un aumento del 85% en la exposición (el área bajo la curva aumentó de 664 a 1226 ng• h/ml, y la Cmáx aumentó de 155 a 228 ng/ml después de la administración de una dosis única de 50 mg). Estos resultados se confirmaron a través del análisis farmacocinético de la población llevado a cabo.

Se halló una relación estadísticamente significativa entre los niveles TGO (AST) y los niveles de Sildenafil y su metabolito. Hubo disminuciones del 6% y 9% en el CL/F por cada aumento de 10 unidades de AST, para el Sildenafil y el metabolito UK-103, 320, respectivamente. Sobre la base de los resultados mencionados con anterioridad, se deberá considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento de los pacientes con deterioro de la función hepática con una dosis de 25 mg y titular en forma ascendente según lo indicado.

Uso en pacientes con Diabetes mellitus: La diabetes no afectó la farmacocinética del Sildenafil ni la de su metabolito UK-103, 320.14.

El Sildenafil ha probado ser eficaz en el tratamiento de la disfunción eréctil asociada con diabetes. En una revisión se analizaron 11 estudios que comprendían a 974 pacientes, 152 con diabetes tipo 1 y 822 con diabetes tipo 2.

El 59% de los pacientes con tipo 1 y el 63% de los pacientes con el tipo 2 de la enfermedad mostraron mejorías según una evaluación de la eficacia global. Todos los pacientes manifestaron una mejoría de la capacidad para alcanzar y mantener la erección. Según el Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF)la pregunta, "alcanzan la erección" tenía un valor basal de 1.8 en los diabéticos tipo 1 y 1.6 en los diabéticos tipo 2, luego de 3 a 6 meses de tratamiento mejoró a 3.2 en ambos grupos.

"Mantener la erección" mejoró de 1.5 a 3 también en los dos grupos.

Este análisis permite extraer una primera conclusión y es que la eficacia de Sildenafil es similar en los diabéticos tipo 1 y tipo 2.

La tolerabilidad en diabéticos no es diferente a la de pacientes no diabéticos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En los estudios en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis menores, pero con una incidencia mayor. Luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valoración del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad de tóxicos ingeridos y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: lavado gástrico, administración de carbón activado. Control clínico y tratamiento de soporte. La hemodiálisis carecería de valor porque el Sildenafil y su metabolito activo se encuentran unidos a las proteínas plasmáticas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano.

PRESENTACIONES: Caja con 1, 2, 4 y 10 comprimidos masticables de 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en el empaque bien cerrado a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre a menores de 18 años. Contiene aspartamo. No está indicado en mujeres.

En caso de presentar alguna sospecha de reacción adversa al medicamento, favor de reportarla a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@weserpharma.com.mx o al teléfono

01 800 WESER 00 (01 800 937 3700)

Siegfried Rhein, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30, Fracc. Ind. Benito Juárez,

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México.

Distribuido por:

WESER PHARMA, S.A. de C.V.

Autopista México-Querétaro Km 34.5 Nave 6,

Interior 2A, Colonia Rancho San Isidro,

C.P. 54740, Cuautitlán Izcalli, México, México.

Reg. Núm. 265M2011, SSA IV

183300416T0095