FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Letrozol 2.5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LETZ (Letrozol) está indicado en el tratamiento de:

• Cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas:

o Temprano con receptores positivos de estrógenos.

o Temprano con antecedentes de tratamiento adyuvante estándar previo a base de tamoxifeno.

o Tratamiento de primera línea en cáncer avanzado hormonodependiente.

o Avanzado con antecedentes de tratamiento previo con antiestrógenos.

• También como tratamiento prequirúrgico en mujeres posmenopáusicas afectadas de cáncer de mama localizado con receptores positivos de estrógenos, con el objeto de facilitar la cirugía conservadora de la mama. El tratamiento posquirúrgico ulterior debe ser congruente con las normas asistenciales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: LETZ (Letrozol) es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); que es utilizado como antineoplásico.

Farmacodinamia: La eliminación de los efectos estimulantes mediados por los estrógenos es un requisito previo para lograr la remisión del tumor cuando el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen fundamentalmente por acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales, principalmente la androstenodiona y la testosterona, en estrona (E1) y estradiol (E2), la inhibición de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido canceroso puede lograrse, pues, mediante la inhibición específica en la enzima aromatasa.

El letrozol es un inhibidor no esteroide de la aromatasa, inhibe la enzima aromatasa uniéndose de forma competitiva al grupo hemos de la subunidad citocromo P450 de la enzima, lo cual conduce a una disminución de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En las mujeres posmenopáusicas sanas, la administración de dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol reduce las concentraciones plasmáticas de la estrona y del estradiol en 75 y 78%, respectivamente, respecto a los valores iniciales. La depresión máxima se observa en un plazo de 48 a 78 horas.

En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, la administración de dosis diarias de 0.1 a 5 mg reduce la concentración plasmática del estradiol, la estrona y el sulfato de estrona de 75 a 95%, respecto a los valores iniciales, en todas las pacientes tratadas. Con dosis iguales o superiores a los 0.5 mg, por lo general las cifras de estrona y de sulfato de estrona son inferiores a límite de detección analítica, lo cual indica que estas dosis logran una mayor depresión estrogénica. En todas estas pacientes la depresión estrogénica se mantuvo a lo largo de todo el tratamiento.

El letrozol inhibe de forma específica la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración de la esteroidogénesis suprarrenal. Tampoco se han apreciado cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas del cortisol, la aldosterona, el 11- desoxicortisol, la 17-hidroxiprogesterona y la ACTH, ni en la actividad de la renina plasmática en las pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de letrozol variables entre 0,1 y 5 mg. La prueba de estimulación con ACTH, practicada al cabo de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 y 5 mg, no indicó pérdida alguna de la producción de aldosterona ni de cortisol. En consecuencia, no se requieren suplementos de glucocorticoides ni tampoco de mineralocorticoides.

Las concentraciones plasmáticas de los andrógenos (androstenodiona y testosterona) no experimentan cambios en las mujeres posmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol, y tampoco lo hacen las concentraciones plasmáticas de la androstenodiona en las pacientes posmenopáusicas que reciben dosis diarias de 0.1 a 5 mg, lo cual indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no redunda en una acumulación de precursores androgénicos. El letrozol no modifica las concentraciones plasmáticas de LH y FSH en las pacientes, ni tampoco la función tiroidea, a juzgar por la captación de T3, T4 y TSH.

Farmacocinética:

Absorción: Es rápido y completamente absorbido en el tracto digestivo con una biodisponibilidad absoluta media de 99.9%. Los alimentos disminuyen un poco la velocidad de absorción (media de Tmax: 1 hora de ayuno vs. 2 horas con alimentos; y media de Cmax: 129 ± 20.3 nmol/lt., en ayuno vs. 98.7 ± 18.6 nmol/lt., con alimentos), pero no cambia el grado de absorción (ABC). El efecto menor sobre la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y, por lo tanto, letrozol puede administrarse sin tomar en cuenta el horario de alimentos.

Distribución: La unión de letrozol a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es de alrededor de 80% de la plasmática. Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C14, aproximadamente 82% de la radioactividad en el plasma fue encontrado como compuesto no modificado. La exposición sistemática a los metabolitos, por lo tanto, es escasa. Letrozol se distribuye rápida y extensamente en los tejidos. Su volumen de distribución aparente en estado estacionario es alrededor de 1.87 ± 0.47 lt/kg.

Metabolismo y eliminación: La depuración metabólica hasta un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo es la vía de eliminación principal de letrozol (CLm = 2.1 lt/h), pero es relativamente lenta cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (alrededor de 90 lt/h). Se descubrió que las isoenzimas del citocromo P450, 3A4 y 2A6 son capaces de convertir el letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directas tienen sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol. En las dos semanas siguientes de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C14 en voluntarias posmenopáusicas sanas, 88.2 ± 7.6% de la radioactividad fue recuperada en la orina y 3.8 ± 0.9% en la heces. Por lo menos 75% de la radioactividad recuperada en la orina en un lapso hasta de 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) fue atribuida al glucorónido del metabolito carbinol, alrededor de 9% a dos metabolitos no identificados y 6% a letrozol no modificado.

La vida media aparente de eliminación terminal en el plasma es de aproximadamente 2 días. Después de la administración diaria de 2.5 mg, los niveles en estado estable se alcanzan en 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estable son aproximadamente 7 veces más elevadas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más elevadas que los valores de estado estable pronosticados a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una ligera no-linealidad en la farmaocinetica de letrozol con la administración diaria de 2.5 mg. Como los niveles de estado estable se mantienen con el tiempo, puede concluirse que no ocurre una acumulación continua de letrozol.

La edad no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de letrozol.

Poblaciones especiales: En un estudio en el que participaron voluntarios con diversos grados de función renal (depuración de creatinina en 24 horas 9 a 116 mL/min), no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2.5 mg. En un estudio similar, en el que participaron sujetos con diversos grados de función hepática, las medias de los valores ABC de los voluntarios con alteración hepática moderada (Calificación B de Child-Pugh) fueron 37% más altos que en sujetos normales, pero aun dentro del rango observado en sujetos sin alteración de la función. En un estudio que comparó las farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos con cirrosis hepática y disfunción hepática severa (clasificación C de Child-Pugh), y en voluntarios sanos (n=8), el ABC y t1/2 aumentaron en 95 y 187%, respectivamente. Por lo tanto, se espera que las pacientes con cáncer mamario y disfunción hepática severa sean expuestas a niveles más altos de letrozol que aquellas pacientes sin disfunción hepática severa. Sin embargo, ya que en pacientes que recibieron dosis de 5 o 10 mg/día no se observó un aumento en toxicidad, una disminución de dosis en pacientes con disfunción hepática severa parece no ser requerida, aunque dichas pacientes deben mantenerse bajo una supervisión muy estrecha. Además en dos estudios bien controlados donde participaron 359 pacientes con cáncer de mama avanzado, no se observó efecto alguno debido a la disfunción renal (depuración calculada de creatinina: 20 a 50 mL/min) o hepática en la concentración de letrozol.

CONTRAINDICACIONES: LETZ (Letrozol) está contraindicado en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

• Mujeres en embarazo, lactancia o premenopáusico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: LETZ (Letrozol) está contraindicado durante el embarazo. Debido a que son evidentes las anormalidades en fetos humanos. Deben prevalecer los factores de riesgo sobre los pretendidos beneficios del fármaco a prescribir. LETZ (Letrozol) está contraindicado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes que se han detectado son rubefacción o bochornos, sin embargo, las reacciones adversas observadas son de naturaleza leve o moderada y la mayoría guarda relación con la privación de estrógenos:

Anorexia, aumento de apetito, Depresión, ansiedad (Nerviosismo e irritabilidad), cefalea, mareo, náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, diarrea, Alopecia, incremento de la sudación, exantema (Eritematosis, maculopapular, erupción psoriasiforme y vesicular), mialgia, dolor óseo, artralgia, artritis, fatiga (Astenia y malestar general), edema periférico y aumento de peso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo en especies animales convencionales, no se encontraron indicios de toxicidad sistemática o en órganos blanco.

Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2.000 mg/Kg. En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.

En ratas y perros, los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 12 meses de duración, los hallazgos principales pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin reacciones adversas fue 0.3 mg/Kg en ambas especies.

Las investigaciones tanto in vivo como in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no han revelado signos de genotoxicidad.

En un estudio de 104 semanas de duración sobre carcinogénesis en ratas, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembras, se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.

La administración oral de letrozol a ratas preñadas indujo un ligero aumento en la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embrago, no fue posible mostrar si ello es efecto indirecto de las propiedades farmacológicas del medicamento (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto del propio letrozol (ver Contraindicaciones y restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Las observaciones preclínicas efectuadas fueron limitadas a aquellas asociadas con la acción farmacológica reconocida, la cual es la única concerniente a la seguridad para uso humano derivada de los estudios animales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La interacción de letrozol con cimetidina y warfarina no es clínicamente significativa, ni tampoco con otros agentes antineoplásicos. Letrozol no interactúa con los medicamentos que son metabolizados por el sistema CYP2A6. Sin embargo, presenta interacción con:

• El letrozol inhibe in vitro las isoenzimas 2A6 del citocromo P450 y moderadamente la 2C19.

La enzima CYP2A6 no desempeña una función importante en el metabolismo del fármaco. En los experimentos in vitro, el letrozol no inhibió considerablemente el metabolismo del diazepam (un sustrato de la CYP2C19) en concentraciones que eran unas 100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas del estado estacionario. Así pues, es poco probable que ocurran interacciones de importancia clínica con la CTP2C19. No obstante, se ejercerá cautela a la hora de administrar conjuntamente fármacos cuya biotransformación dependa principalmente de estas isoenzimas y cuyos márgenes terapéuticos sean estrechos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No presenta alteraciones de pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia renal: LETZ (Letrozol) ha sido investigado en pacientes con depuración de creatinina < 10 mL/min. El potencial riesgo/beneficio en estas pacientes debe ser cuidadosamente considerado previo a la administración de letrozol.

Insuficiencia hepática: En pacientes con disfunción hepática severa (clasificación C de Child-Pugh), la exposición sistemática y la vida media terminal fueron de aproximadamente el doble en comparación a voluntarias sanas. Por lo tanto, dichas pacientes deben ser supervisadas muy cerca (ver Propiedades farmacocinéticas).

Efectos sobre el hueso: La osteoporosis y/o fracturas de hueso han sido reportadas con el uso de letrozol. Por lo tanto, se recomienda monitorear el estado total del hueso durante el tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas).

Efectos sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: Debe mantenerse precaución en el uso de manejar o usar maquinaria, ya que se ha observado fatiga y mareos con el uso de letrozol, así como somnolencia en casos poco comunes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Adultos y pacientes de edad avanzada: La dosis recomendada de LETZ (Letrozol) es de 2.5 mg una vez al día. En la indicación de adyuvante y adyuvante extendido, el tratamiento con LETZ (Letrozol) debe proseguir durante 5 años o hasta que se produzca la recidiva tumoral, en el caso de que ésta ocurra antes. En las pacientes con enfermedad metastásica, el tratamiento con letrozol debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente. No es necesario realizar ajustes posológicos en pacientes de edad avanzada.

No aplicable en niños.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No es necesario efectuar ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia hepática o renal (depuración o clearance de creatinina ≥ 10 mL/min). Sin embrago, las pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C del Child-Pugh) deben ser supervisadas de cerca (ver Propiedades farmacocinéticas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones de la sobredosis son las descritas en la sección de Reacciones secundarias y adversas, sólo que mucho más severas. Se desconocen tratamientos específicos en caso de sobredosificación, el tratamiento deberá ser sintomático y de apoyo.

PRESENTACIÓN:

LETZ (Letrozol) tiene la siguiente presentación:

Venta al público: Caja de cartón con 30 tabletas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

Farmabiot, S.A. de C.V.

Calle 2 Lote 11 Mz VI,

Parque Industrial Toluca 2000,

C.P. 50200, Toluca, México, México.

Distribuido por:

FARMABIOT, S.A. de C.V.

Calle 2 Lote 11 Mz VI,

Parque Industrial Toluca 2000,

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ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, interior 2,

Col. Aragón La Villa, C.P. 07000,

Alcaldía Gustavo A. Madero.

Ciudad de México, México.

Núm. Reg. 066M2013, SSA IV