FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la disfunción eréctil (incapacidad para alcanzar o mantener una erección peneana adecuada para producir un desempeño sexual satisfactorio).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Vardenafil se absorbe rápidamente en el tubo gastrointestinal, y alcanza concentraciones máximas en plasma 0.5 a 2 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad oral promedio absoluta es de 15% (rango: 8.1 a 25.2%). No existe interacción clínicamente relevante con alimentos. Cuando vardenafil se administra junto con una comida rica en grasas, el rango de absorción se reduce, con un promedio de retardo en la Tmáx de 1 hora y una reducción promedio en la Cmáx de 20%. Vardenafil se metaboliza predominantemente por enzimas hepáticas, vía CYP3A4, con alguna contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C9.

Después de la administración oral, vardenafil se excreta en forma de metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente 91-95% de la dosis administrada) y en menor grado en orina (aproximadamente 2-6% de la dosis administrada) con una vida media terminal de aproximadamente 4 a 5 horas. En humanos se forma un metabolito mayor circulante (M1) que muestra un perfil de selectividad para fosfodiesterasa-5 similar a vardenafil y una potencia inhibidora in vitro para fosfodiesterasa-5 de aproximadamente 28% comparada con vardenafil, resultando en una contribución para la eficacia de cerca de 7%. El metabolito está sujeto a otro proceso metabólico, con una vida media terminal de aproximadamente 4-5 horas.

La eliminación hepática de vardenafil no se reduce significativamente en los pacientes adultos mayores. La farmacocinética de vardenafil no cambia significativamente en casos de insuficiencia renal (incluyendo depuración de creatinina < 30 ml/min; insuficiencia renal severa). En pacientes con insuficiencia hepática, clasificación de Child-Pugh A y B; la eliminación de vardenafil se reduce en proporción al grado de disfunción hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A).

En los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), el ABC y la Cmáx de vardenafil aumentaron 1.2 veces, ABC 17% y Cmáx 22%, en comparación con los controles de sujetos sanos.

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), el ABC de vardenafil aumentó 2.6 veces (160%) y la Cmáx aumentó 2.3 veces (130%), en comparación con los controles de sujetos sanos.

No se ha estudiado la farmacocinética de vardenafil en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C).

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Producto medicinal usado para la disfunción eréctil.

La erección del pene es un proceso hemodinámico basado en la relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos y sus arteriolas. Durante la estimulación sexual, desde las terminaciones nerviosas en los cuerpos cavernosos se libera óxido nítrico (ON), que activa la enzima guanilatociclasa, que incrementa los niveles de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) en los cuerpos cavernosos. Esto, a su vez, provoca relajación del músculo liso vascular, aumentando la entrada de sangre a los vasos del pene. El nivel de GMPc se regula por el índice de síntesis vía guanilatociclasa por un lado, y por el índice de degradación vía hidrólisis mediante fosfodiesterasas (PDEs), por el otro.

La PDE predominante en los cuerpos cavernosos humanos es la fosfodiesterasa tipo 5, PDE-5, específica para GMPc.

A través de la inhibición de la PDE-5, enzima responsable de la degradación del GMPc en los cuerpos cavernosos, vardenafil aumenta de forma importante el efecto del ON endógeno que se libera localmente en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. La inhibición de la PDE-5 por vardenafil conlleva un incremento de los niveles de GMPc en los cuerpos cavernosos y sus arterias, dando como resultado la relajación del músculo liso y concomitantemente una mayor entrada de sangre hacia los cuerpos cavernosos. De esta forma, vardenafil potencia la respuesta natural a la estimulación sexual.

Estudios clínicos: Vardenafil demostró mejoría clínica y estadísticamente significativa de la función eréctil, en comparación con el placebo, en todos los principales estudios de eficacia, incluyendo las poblaciones especiales.

En todos los estudios clínicos mundiales se ha administrado vardenafil a más de 17,000 varones con disfunción eréctil, muchos de los cuales tenían otras múltiples afecciones. Más de 2,500 pacientes fueron tratados con vardenafil durante 6 meses o más. De éstos, 900 pacientes fueron tratados durante un año o más.

En un estudio aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo, con dosis fijas, basado en una pregunta de evaluación general (PEG), vardenafil, en dosis de 5, 10 y 20 mg, mejoró las erecciones de 65, 80 y 85% de los pacientes, respectivamente, a los 6 meses, en comparación con 28% del placebo.

En los datos combinados de los principales estudios de eficacia, incluidos los de poblaciones especiales, el porcentaje de pacientes que tuvo penetración satisfactoria con su primera dosis de tratamiento fue de 68% con 10 mg de vardenafil, 70% con 20 mg de vardenafil y 37% con placebo. Entre los pacientes que habían tenido una penetración satisfactoria con su primera dosis, los tratados con 10 y 20 mg de vardenafil respondieron satisfactoriamente en promedio en 86 y 90% respectivamente, de las tentativas posteriores, durante el periodo de estudio de 3 meses. Vardenafil fue eficaz en los pacientes, independientemente de la severidad inicial, etiología, orgánica, psicógena y mixta, duración de la DE, etnia y edad, como se determinó en los análisis de subgrupos.

Pacientes con DE secundaria a prostatectomía radical: En pacientes prostatectomizados, LEVITRA® demostró una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la función eréctil en un estudio prospectivo, con dosis fijas, controlado con placebo y doble-ciego. La puntuación del dominio de la función eréctil, la tasa de consecución de una erección suficiente para la penetración, la tasa de mantenimiento de una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria y la rigidez mejoraron significativamente con las dosis de LEVITRA® Tabletas 10 y 20 mg, en comparación con el placebo, en todos los tiempos medidos. Las tasas mejoradas de la respuesta de la función eréctil, basadas en la PEG, fueron 59% con LEVITRA® Tabletas 10 mg y 65% con las de 20 mg a los 3 meses, en comparación con 13% del placebo. Las tasas de respuesta del subgrupo de pacientes sometidos a prostatectomía radical con preservación nerviosa bilateral, basadas en la PEG en los pacientes que habían finalizado 3 meses, fueron 60% con LEVITRA® Tabletas 10 mg y 71% con las de 20 mg, en comparación con 12% del placebo.

Pacientes con DE y diabetes mellitus: En pacientes con diabetes mellitus, LEVITRA® demostró una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la función eréctil en un estudio prospectivo, con dosis fijas, controlado con placebo y doble-ciego. Se demostraron mejorías significativas en la puntuación del dominio de la función eréctil, la tasa de consecución de una erección suficiente para la penetración, la tasa de mantenimiento de una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria y la rigidez con las dosis examinadas de LEVITRA® Tabletas 10 y de 20 mg en comparación con el placebo, en todos los intervalos durante el tratamiento de 3 meses. En esta población, que habitualmente es más refractaria al tratamiento, las tasas de respuesta para la mejora de la erección, basadas en la PEG, fueron 57% con LEVITRA® Tabletas 10 mg y 72% con las de 20 mg, en comparación con 13% del placebo, en los pacientes que habían terminado 3 meses del estudio.

Los pacientes del grupo de tratamiento activo continuaron con un tratamiento activo ciego de LEVITRA® Tabletas durante un total de 6 meses. Estos pacientes tuvieron tasas de respuesta, según la PEG, de 66 y 74% con LEVITRA® Tabletas 10 y 20 mg, respectivamente.

En un estudio clínico, para la evaluación de la función visual de LEVITRA® Tabletas a dosis de 40 mg (dos veces la dosis diaria máxima recomendada), no se observaron efectos sobre la agudeza visual, los campos visuales, la presión intraocular, periodo de latencia palpebral y tampoco hubo hallazgos en el fondo del ojo ni durante la revisión con lámpara de hendidura. Se descubrió un subgrupo de pacientes con una alteración leve y transitoria para la discriminación de los colores en la gama de azul/verde y en la gama púrpura 1 hora después de la administración. Estos cambios mejoraron a las 6 horas y habían desaparecido a las 24 horas. La mayoría de estos pacientes no presentaba síntomas visuales subjetivos.

En otros estudios, dosis diarias de LEVITRA® Tabletas a dosis de 10 a 40 mg, durante 31 días, no se asociaron a cambios en los rubros previamente descritos.

En otro estudio clínico doble-ciego y controlado con placebo se administraron como mínimo 15 dosis de LEVITRA® Tabletas de 20 mg durante 8 semanas y sus efectos se compararon con los de un placebo. La función retiniana se midió a través de electrorretinografía (ERG) y de la prueba FM-100 a las 2, a las 6 y a las 24 horas del tratamiento. Comparado con el placebo, LEVITRA® no produjo ningún efecto retiniano clínicamente significativo entre los varones sanos.

En estudios farmacológicos clínicos controlados con placebo y LEVITRA® Tabletas de 10 y 20 mg, las disminuciones promedio de las presiones sistólica y diastólica en posición supina fueron mínimas y no significativas al compararlas con las obtenidas con placebo. Únicamente se presentó un pequeño aumento compensatorio en la frecuencia cardiaca por minuto (cuando se compara con placebo, vardenafil produce reducciones de la presión arterial en promedio de 5.9 y 5.2 mm Hg para la presión arterial sistólica y diastólica, respectivamente).

En dos estudios clínicos que usaron LEVITRA® Tabletas, no se observaron cambios notables en los valores medios a partir de los valores iniciales a la semana 12 (análisis de la última observación realizada, LOCF por sus siglas en inglés) en la frecuencia cardiaca y la presión sistólica y diastólica.

Dosis orales únicas de LEVITRA® de hasta 80 mg, 4 veces la dosis diaria máxima recomendada, no produjeron efectos clínicos relevantes en los trazos electrocardiográficos de voluntarios sanos.

El efecto de LEVITRA® Tabletas en dosis de 10 y de 80 mg en el intervalo QT se evaluó en un estudio con dosis únicas, doble-ciego, aleatorio, controlado con placebo y con principio activo (400 mg de moxifloxacino) y cruzado con 59 varones sanos de 45 a 60 años. Sildenafil, un fármaco del mismo grupo, se administró en dosis terapéuticas casi equipotentes de 50 y 400 mg. El intervalo QT se midió 1 hora posadministración, que se aproxima al tiempo promedio de la concentración máxima de vardenafil. Se escogió la dosis de 80 mg de LEVITRA® Tabletas, el cuádruple de la dosis máxima recomendada, porque esta dosis produjo concentraciones plasmáticas similares a las observadas tras la coadministración de LEVITRA® Tabletas de 5 mg con 600 mg de ritonavir, dos veces al día. De los inhibidores del CYP3A4 estudiados, ritonavir ocasiona la interacción medicamentosa más significativa con vardenafil. En la tabla siguiente se resume el efecto en el intervalo QT medio no corregido y el QT medio corregido (QTc) con distintos métodos de corrección, Fridericia y un método de corrección lineal individual, 1 hora después de la administración. No se conoce ningún método de corrección que sea más válido que los otros.

Cambios medios de los intervalos QT y QTc en mseg (IC de 90%) desde el valor inicial con respecto al placebo, 1 hora después de la administración con metodologías diferentes para corregir el efecto de la frecuencia cardiaca.

Moxifloxacino produjo la prolongación esperada de 5-10 mseg, lo que indica que el estudio tenía la sensibilidad necesaria. Dosis terapéuticas y supraterapéuticas de vardenafil y sildenafil produjeron descensos parecidos del intervalo QT no corregido pero aumentos del QTc. Sin embargo, este estudio no se diseñó para hacer comparaciones estadísticas directas entre los fármacos o entre los niveles de dosis. Se desconoce el impacto clínico real de estos cambios.

Pacientes con lesión medular: LEVITRA® Tabletas mejora en forma clínicamente relevante y estadísticamente significativa la erección de pacientes con disfunción eréctil, secundaria a una lesión medular de origen traumático, en un estudio clínico controlado con placebo, doble-ciego y de dosis flexible.

En comparación con el placebo, se observó mejoría significativa en la puntuación del dominio “función eréctil”, la capacidad para obtener y mantener una erección suficientemente prolongada para un coito satisfactorio y la rigidez peneana. El número de pacientes que regresó a una puntuación normal del dominio IIFE ³ 26 representó 53% con LEVITRA® Tabletas, frente a 9% con el placebo. Las tasas de respuesta, referidas a la capacidad para obtener y mantener la erección, representaron 76 y 59% con LEVITRA® Tabletas, frente a 41 y 22% con placebo, entre los pacientes que habían terminado el tratamiento trimestral y habían obtenido una mejoría clínica y estadísticamente significativa (p > 0.001). Dentro de esta población, que suele mostrarse más resistente al tratamiento, las tasas de respuesta de mejoría en la erección, a juzgar por el cuestionario de evaluación global (GAQ, por sus siglas en inglés), representaron 83% con LEVITRA® Tabletas, frente a 26% con placebo, entre los pacientes que habían finalizado los 3 meses de duración del estudio.

Prolongación del intervalo QT: En un estudio independiente, posterior a la comercialización, se administraron a 44 voluntarios sanos dosis únicas de 10 mg de LEVITRA® Tabletas o de 50 mg de sildenafil junto con 400 mg de gatifloxacino, un fármaco con un efecto comparable sobre el intervalo QT. LEVITRA® Tabletas y sildenafil mostraron un efecto aditivo sobre el intervalo QTc evaluado por el método de Fridericia (vardenafil: 4 ms, sildenafil: 5 ms) en comparación con la administración de cada fármaco por separado. La repercusión clínica de estos cambios sobre el intervalo QT se desconoce.

Efectos sobre la motilidad o morfología de los espermatozoides: En un estudio clínico específico, la administración de dosis únicas de 20 mg de LEVITRA® Tabletas por vía oral no produjo ningún efecto sobre la motilidad o la morfología de los espermatozoides ni sobre diversos parámetros indicativos de la función reproductora masculina.

No hubo ningún efecto clínicamente relevante sobre la concentración, el recuento, la mortalidad y la morfología de los espermatozoides humanos en un estudio controlado con placebo, en el que se administró una dosis diaria de 20 mg de LEVITRA® Tabletas durante 6 meses. Además vardenafil no tuvo ningún efecto sobre los valores séricos de testosterona, hormona luteinizante y hormona folículoestimulante.

CONTRAINDICACIONES: LEVITRA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a vardenafil o cualquier componente de la formulación y en pacientes con neuropatía óptica isquémica.

Debido a los efectos inhibitorios de la PDE-5 sobre la vía óxido nítrico/GMPc, los inhibidores PDE-5 pueden potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. LEVITRA® está, por lo tanto, contraindicado en pacientes tratados con nitratos o donadores de óxido nítrico.

El uso concomitante de LEVITRA® con riociguat, un estimulador de guanilato ciclasa soluble está contraindicado.

El uso concomitante de LEVITRA® con inhibidores de proteasa del VIH, como el indinavir o ritonavir está contraindicado, ya que también son potentes inhibidores del CYP3A4.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: LEVITRA® está indicado exclusi­vamente en pacientes adultos mayores de 18 años de sexo masculino con disfunción eréctil.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios clínicos controlados con placebo, donde se tomaron las tabletas de LEVITRA® como se recomienda, se notificaron las siguientes reacciones farmacológicas adversas:

Reacciones farmacológicas adversas informadas por ≥ 1% de los pacientes tratados con tabletas de vardenafil y más frecuentemente en fármaco que en placebo en estudios clínicos controlados

Lista tabulada de las reacciones adversas (RA):

Todos los estudios clínicos (RA): La frecuencia de las RA informadas con LEVITRA® se resume en la tabla de abajo. Con cada agrupamiento de frecuencia, los efectos secundarios fueron presentados en orden de gravedad decreciente. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a < 1/100), infrecuentes (≥1/10,000 a < 1/1,000), muy infrecuentes (< 1/10,000).

Las RA identificadas solamente durante la vigilancia de poscomercialización y para los cuales no se pudo estimar una frecuencia se enumeran bajo "No se sabe".

Reacciones farmacológicas adversas informadas en pacientes en todos los estudios clínicos en el mundo que se informan como relacionadas con el fármaco en ≥0.1% de los pacientes o infrecuentes y considerados graves en su naturaleza (término esencial de acuerdo con la lista de términos esenciales BSP GPV).

Reacciones observadas después de la comercialización: Se ha reportado infarto de miocardio asociado con la administración de vardenafil y la actividad sexual, sin embargo, no se ha podido determinar si el infarto de miocardio está relacionado directamente con vardenafil, o con la actividad sexual, a la enfermedad cardiovascular de los pacientes, o a la combinación de estos factores.

Se ha reportado muy rara vez, una asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE-5 y neuropatía óptica isquémica no arterítica (NAION), que causa disminución de la visión permanente o transitoriamente.

La mayoría de los individuos afectados presentaron un factor de riesgo anatómico o vascular para el desarrollo de NAION, incluyendo: edad mayor a 50 años, diabetes, hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria, dislipidemia o tabaquismo.

No es posible determinar si estos eventos están directamente relacionados al uso de inhibidores de la PDE-5, al estado cardiovascular, factores de riesgo del paciente o defectos anatómicos, la combinación de estos factores u otros factores.

Raramente se han reportado problemas de la visión, incluyendo pérdida de la visión (temporal o permanente) en estudios posteriores a la comercialización en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE-5, incluyendo LEVITRA®. La mayoría de estos pacientes, pero no todos, tenía factores de riesgo anatómico o vascular subyacentes para el desarrollo de NAION, incluyendo: una relación excavación/papila baja, disco aglomerado, una edad superior a 50 años, diabetes, hipertensión, enfermedad arterial coronaria, dislipidemia y tabaquismo. No es posible determinar si estos eventos están directamente relacionados con el uso de inhibidores de la PDE-5, con los factores de riesgo vascular subyacente o defectos anatómicos del paciente, con una combinación de estos factores o con otros factores.

En estudios clínicos y después de la comercialización se ha reportado un pequeño número de casos de sordera repentina y pérdida de la audición con el uso de todos los inhibidores de la PDE-5 incluyendo LEVITRA®. No es posible determinar si estos eventos reportados están relacionados directamente al uso de LEVITRA® o a los factores de riesgo subyacente para la pérdida de audición, una combinación de estos factores, o a otros factores.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios preclínicos se ha demostrado que vardenafil no tiene potencial efecto carcinogénico, mutagénico, teratogénico ni sobre la fertilidad.

En los estudios de toxicidad aguda, la DL50 fue 190 mg/kg en la rata. Las investigaciones microscópicas ópticas, microscópicas electrónicas y oftalmológicas no han revelado efectos oculotóxicos. En los estudios de toxicidad crónica, el nivel en el que no se observó efecto (NOEL) fue 3 mg/kg/peso/día en las ratas macho y 3 mg/kg/peso/día en los perros. Las toxicidades observadas en los animales de experimentación revelaron efectos cardiovasculares como el hallazgo toxicológico importante conocido de los inhibidores de la PDE-5. Otros hallazgos toxicológicos, no observados en ratones o perros, en el páncreas, las glándulas exócrinas y el tiroides de las ratas podrían esperarse con base en las propiedades farmacológicas de un inhibidor de PDE.

Carcinogenicidad: Vardenafil no fue cancerígeno cuando se administró durante 24 meses en dosis diarias a 225 o 450 veces la dosis humana máxima recomendada de 20 mg, en ratas y ratones, respectivamente, en función de un varón de 60 kg de peso corporal. La exposición en términos del ABC conseguida en ratas y ratones machos fue > 360 veces y > 25 veces, respectivamente, la exposición de los varones tratados con la dosis humana máxima recomendada de 20 mg.

Toxicología en la reproducción: No se observaron efectos adversos relevantes con respecto a la fertilidad y el desarrollo embrionario en los estudios de reproducción en ratas y conejos después de la administración oral de vardenafil.

Mutagenicidad: No se apreció ningún indicio de actividad genotóxica/mutágena de vardenafil con las siguientes pruebas in vitro: Ames, HPRT, Cyt. in vitro e in vivo por prueba MNT.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores del CYP: Vardenafil se metaboliza predominantemente por enzimas hepáticas vía CYP3A4, con alguna contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C. Por lo tanto, los inhibidores de estas enzimas pueden reducir la depuración de vardenafil.

Cimetidina, 400 mg dos veces al día, un inhibidor no específico del P450, no tuvo efecto sobre el ABC y Cmáx de vardenafil cuando se coadministró con LEVITRA® Tabletas 20 mg a voluntarios sanos.

Eritromicina, 500 mg tres veces al día, un inhibidor del CYP3A4, provocó un aumento equivalente a 4 veces, 300%, en el ABC de vardenafil y tres veces, 200% de aumento en la Cmáx cuando se coadministró con LEVITRA® Tabletas 5 mg a voluntarios sanos.

Ketoconazol, 200 mg un potente inhibidor del CYP3A4, provocó un aumentó 10 veces, 900%, en el ABC de vardenafil y un aumento de 4 veces, 300% de aumento en la Cmáx cuando se coadministró con LEVITRA® Tabletas 5 mg a voluntarios sanos.

Indinavir, 800 mg tres veces al día, un inhibidor de proteasas del VIH, provocó un incrementó 16 veces, 1,500% en el ABC de vardenafil y un aumento de 7 veces, 600% en la Cmáx cuando se coadministró con tabletas de LEVITRA® 10 mg. Después de 24 horas de la coadministración, los niveles plasmáticos de vardenafil fueron aproximadamente de 4% del nivel plasmático máximo de vardenafil, la Cmáx.

Ritonavir, 600 mg dos veces al día, un inhibidor de la proteasa del VIH e inhibidor muy potente del CYP3A4, que también inhibe al CYP2C9, provocó un aumento de 49 veces en la ABC0-24 de vardenafil y un incremento de 13 veces la Cmáx cuando se coadministró con LEVITRA® Tabletas 5 mg. Ritonavir prolonga significativamente la vida media de vardenafil hasta 25.7 horas.

Con el uso concomitante de inhibidores moderados o potentes de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, indinavir o ritonavir se pueden esperar niveles plasmáticos de vardenafil marcadamente elevados. No se deberá exceder una dosis máxima de LEVITRA® Tabletas 5 mg en combinación con ketonazol o itraconazol de ≤ 200 mg. Las tabletas de LEVITRA® no se deben administrar con ketoconazol o itraconazol > 200 mg (véase Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se deberá exceder una dosis máxima de LEVITRA® Tabletas 5 mg en combinación con eritromicina o con claritromicina.

El uso concomitante de indinavir o ritonavir, que son dos potentes inhibidores del CYP3A4, está contraindicado (véase Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Nitratos, donadores de óxido nítrico: En un estudio con 18 pacientes varones sanos no se observó potenciación del efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg) cuando se administró LEVITRA® Tabletas 10 mg a intervalos variables de tiempo, que oscilaron entre 24 hasta 1 hora previo a la administración de nitroglicerina.

Se potenció el efecto reductor de la presión arterial con la administración de nitroglicerina sublingual 0.4 mg 1 y 4 horas después de la administración de LEVITRA® Tabletas 20 mg en pacientes sanos de mediana edad. Sin embargo, este efecto no se observó cuando LEVITRA® Tabletas 20 mg fue tomado 24 horas antes a la nitroglicerina.

Nicorandil es un híbrido de los fármacos que abren el canal de potasio y nitrato. Debido al componente de nitrato, tiene el potencial de presentar interacciones serias con vardenafil.

No hay información sobre los potenciales efectos hipotensores de vardenafil cuando se administra a pacientes en combinación con nitratos, por tanto, el uso concomitante está contraindicado (véase Contraindicaciones).

Otros: Se demostró ausencia de interacción farmacocinética cuando se coadministró LEVITRA® Tabletas 20 mg a pacientes que recibían 0.375 mg de digoxina en estado de equilibrio, en días alternos durante 14 días. No hay indicios de que la farmacocinética de vardenafil fuera alterada por la coadministración de digoxina.

Las dosis únicas de hidróxido de aluminio y magnesio no afectan la biodisponibilidad (ABC) o la concentración máxima (Cmáx) de vardenafil.

La biodisponibilidad de LEVITRA® Tabletas 20 mg no se afecta por la coadministración de los antagonistas H2 como ranitidina 150 mg dos veces al día.

LEVITRA® Tabletas 10 y 20 mg no influyeron en el tiempo de sangrado cuando se tomaron solos o en combinación con una dosis baja de ácido acetilsalicílico (2 comprimidos de 81 mg).

LEVITRA® Tabletas 20 mg no potenciaron los efectos hipotensores del alcohol, 0.5 g/kg de pc. La farmacocinética de vardenafil no se alteró.

Las investigaciones farmacocinéticas poblacionales de los datos de fase III no han revelado ningún efecto significativo del ácido acetilsalicílico, de los inhibidores de la ECA, beta-bloqueadores, inhibidores débiles del CYP3A4, diuréticos y antidiabéticos, sulfonilureas y metformina, en la farmacocinética de vardenafil

La administración concomitante de LEVITRA® Tabletas 20 mg con 3.5 mg de glibenclamida, gliburida, la biodisponibilidad relativa de glibenclamida no se afectó. No hubo evidencia de que se hubiera alterado la farmacocinética de vardenafil por la coadministración de glibenclamida

La administración concomitante de 25 mg de warfarina con LEVITRA® Tabletas 20 mg no mostró interacción farmacológica, por ejemplo, tiempo de protrombina y factores de coagulación II, VII y X. La farmacocinética de vardenafil no se afectó por la administración de warfarina.

No se observó interacción farmacodinámica ni farmacocinética relevante cuando se coadministra LEVITRA® Tabletas 20, 30 o 60 mg de nifedipino. En comparación con placebo, LEVITRA® Tabletas produjeron reducciones medias adicionales de la presión arterial de 5.9 mm Hg y menos de 5.2 mm Hg en las presiones sistólica y diastólica supinas, respectivamente.

Alfa-bloqueadores: Puesto que la monoterapia con alfa-bloqueadores puede causar una marcada disminución de la presión arterial, en especial hipotensión postural y síncope, se realizaron estudios de interacción con LEVITRA® Tabletas [en voluntarios normotensos después de un alfabloqueo corto y en pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) bajo tratamiento alfa-bloqueador estable].

Se reportó hipotensión en algunos casos sintomática en un número significativo de sujetos después de la administración concomitante de LEVITRA® Tabletas. A voluntarios sanos normotensos ajustados en forma forzada, a lo largo de un periodo de 14 días o menos, a dosis altas de los alfa-bloqueadores tamsulosina o terazosina.

Entre los sujetos tratados con terazosina, se observó más frecuentemente hipotensión, presión arterial sistólica en bipedestación < 85 mm Hg, cuando vardenafil y terazosina fueron administrados para alcanzar simultáneamente la Cmáx que cuando se administraron para separar las Cmáx por 6 horas.

Debido a que los estudios fueron conducidos en sujetos sanos después del ajuste de dosis forzada del alfa-bloqueador a dosis mayores (los sujetos no fueron estables a la terapia con el alfa-bloqueador) estos estudios pueden tener relevancia clínica limitada.

Se realizaron tres estudios de interacción con LEVITRA® Tabletas en pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) sobre el tratamiento alfa-bloqueador estable con alfuzosina, tamsulosina o terazosina.

Se administró LEVITRA® Tabletas, 5 o 10 mg, cuatro horas después de administrar alfuzosina. Se eligió el intervalo de dosificación de cuatro horas para lograr el mayor potencial de interacción. No se observó una reducción adicional máxima media clínicamente relevante en la presión arterial en el intervalo de 10 horas tras la dosificación con LEVITRA® Tabletas 4 horas después de alfuzosina. Dos pacientes, uno al que se administró LEVITRA® Tabletas 5 mg y el otro con LEVITRA® Tabletas 10 mg, sufrieron reducciones con respecto al valor inicial en la presión arterial sistólica en bipedestación > 30 mm Hg. No se observaron casos de presión arterial sistólica en bipedestación < 85 mm Hg durante este estudio. Cuatro pacientes, uno de los cuales recibió placebo, dos que recibieron LEVITRA® Tabletas, 5 mg y uno que recibió LEVITRA® Tabletas, 10 mg, informaron mareo. En función de estos resultados, no se requiere un intervalo de tiempo entre la administración de alfuzosina y LEVITRA®.

En un estudio posterior en pacientes con HPB, cuando se administraron simultáneamente LEVITRA® Tabletas 10 y 20 mg con 0.4 o 0.8 mg de tamsulosina, no se observaron casos de presión arterial sistólica en bipedestación < 85 mm Hg. En función de estos resultados, no se requiere un intervalo de tiempo entre la administración de tamsulosina y LEVITRA®.

Cuando LEVITRA® Tabletas se administró a dosis de 5, 10 o 20 mg en pacientes con terapia estable con tamsulosina, no se observó reducción adicional promedio en la presión arterial clínicamente relevante. Cuando se administraron simultáneamente LEVITRA® Tabletas 5 mg con 0.4 mg de tamsulosina, 2 de 21 pacientes presentaron una presión arterial sistólica en bipedestación < 85 mm Hg. Cuando se administraron LEVITRA® Tabletas 5 mg 6 horas después de la administración de tamsulosina, 2 de 21 pacientes experimentaron una presión arterial sistólica en bipedestación < 85 mm Hg.

Cuando se administraron simultáneamente LEVITRA® Tabletas 5 o 10 mg de terazosina, 1 de 21 pacientes sufrió hipotensión postural sintomática. No se observó hipotensión cuando se administraron LEVITRA® Tabletas y terazosina con una separación de dosis de 6 horas. Esto deberá ser considerado cuando se decida separar la dosis. No hubo casos de síncope en este estudio ni en los anteriores con alfuzosina o terazosina.

El tratamiento concomitante deberá iniciarse si el comportamiento de la presión arterial del paciente es estable a la terapia con alfa-bloqueadores. En aquellos pacientes estables al tratamiento con alfa-bloqueadores, LEVITRA® deberá iniciarse a la dosis recomendada más baja. LEVITRA® puede ser administrado en cualquier momento con alfuzosina o tamsulosina. Con terazosina y otros alfa-bloqueadores, se deberá considerar una separación de la dosis cuando LEVITRA® se administre concomitantemente (véase Reacciones secundarias y adversas y Precauciones generales).

En los pacientes que ya están tomando una dosis óptima de tabletas de LEVITRA®, debe iniciarse el tratamiento alfa-bloqueador a la dosis inferior. El incremento escalonado de la dosis del alfa-bloqueador puede verse asociado con un descenso adicional de la presión arterial en los pacientes que toman un inhibidor de la PDE-5, incluyendo vardenafil.

Riociguat: Los modelos animales mostraron un efecto sistémico aditivo que reduce la presión sanguínea cuando se combinaba sildenafil o vardenafil con riociguat. El aumento de la dosis de sildenafil o vardenafil resultó en una disminución mayor que proporcional en la presión sanguínea sistémica en algunos casos.

En un estudio de exploración, las dosis únicas de riociguat administradas a pacientes con hipertensión pulmonar arterial (HAP) tratados con sildenafil mostraron efectos hemodinámicos aditivos. Se observó una tasa mayor de interrupción, predominantemente debido a hipotensión, en pacientes con HAP tratados con una combinación de sildenafil y riociguat en comparación con aquellos tratados solamente con sildenafil.

Alimentos: Cuando vardenafil se administra junto con una comida rica en grasas (conteniendo 57% de grasa), el índice de absorción se reduce, con aumento en la media Tmáx de 60 minutos y una reducción promedio en la Cmáx de 20%. No se afectó el ABC de vardenafil. Después de una comida normal (conteniendo 30% de grasas) los parámetros farmacocinéticos de vardenafil (Cmáx, Tmáx y ABC) no se afectan en lo absoluto. Con base en estos resultados, LEVITRA® puede administrarse con o sin alimentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las alteraciones de las pruebas de laboratorio se consideran infrecuentes y comprenden las siguientes: pruebas de función hepática (incremento de enzimas hepáticas, TGP, TGO, incremento de GGT) y aumento de la creatinfosfocinasa.

PRECAUCIONES GENERALES: Antes de iniciar cualquier tratamiento para disfunción eréctil, el médico deberá considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, debido a que pudiera existir el riesgo de desarrollar un evento cardiovascular asociado con la actividad sexual. Vardenafil tiene propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar disminución leve y transitoria de la presión arterial. Los pacientes con obstrucción al flujo de salida del ventrículo izquierdo, debida por ejemplo a estenosis aórtica o a estenosis subaórtica hipertrófica idiopática, pueden resultar sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la PDE-5.

Los varones para quienes la actividad sexual no está recomendada debido a su estado cardiovascular, no deberán usar agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil.

En un estudio del efecto de LEVITRA® sobre el intervalo QTc en 59 hombres sanos, a dosis terapéutica y supraterapéuticas de 10 y 80 mg respectivamente, se constató que LEVITRA® produjo incrementos en la duración del intervalo QTc. En un estudio posterior a la comercialización, donde se evaluó el efecto de la combinación de vardenafil con otro medicamento que produce un efecto similar sobre el intervalo QT, se observó un efecto aditivo sobre la duración del intervalo QT, al compararlo con cualquiera de los medicamentos por separado (véase Propiedades farmacodinámicas). Estas observaciones deberían tomarse en consideración en la clínica cuando se decida prescribir LEVITRA® a pacientes con antecedentes personales de prolongación del intervalo QT o a pacientes que tomen medicamentos que prolonguen ese intervalo. Los pacientes tratados con antiarrítmicos de clase 1ª por ejemplo, quinidina, procainamida o clase III por ejemplo, amiodarona, sotalol o aquellos con una prolongación congénita del intervalo QT deben evitar el uso de LEVITRA® Tabletas.

Los agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil se deben utilizar con precaución en pacientes con deformidades anatómicas del pene tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie o en aquellos pacientes con trastornos que pudieran predisponer priapismo, como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia.

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de combinaciones de LEVITRA® con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales combinaciones.

La seguridad de LEVITRA® no se ha estudiado en los siguientes subgrupos de pacientes y por lo tanto, no se recomienda su uso hasta que exista información adicional: insuficiencia hepática severa, insuficiencia renal terminal que requiera de diálisis, hipotensión, presión arterial sistólica ? 90 mm Hg, historia reciente de EVC o infarto de miocardio, en los últimos 6 meses, angina inestable y alteraciones retinianas degenerativas hereditarias como la retinitis pigmentaria.

Se han reportado casos de pérdida transitoria de la visión y neuropatía óptica isquémica no arterítica (NAION) relacionada con la administración de Levitra® Tabletas y con otros inhibidores de la PDE-5. En caso de antecedentes de disminución o pérdida súbita de la visión de uno o ambos ojos, se debe analizar el riesgo del uso de LEVITRA®. Los médicos deben advertir a los pacientes suspender cualquiera de estos medicamentos y buscar atención médica en caso de ocurrir disminución repentina de la visión de uno o ambos ojos (véase Reacciones secundarias y adversas).

LEVITRA® puede ser administrado simultáneamente con tamsulosina. En el tratamiento concomitante con otros alfa-bloqueadores se deberá considerar un intervalo de dosificación (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). En aquellos pacientes que ya estén tomando una dosis óptima de LEVITRA®, la terapia con alfa-bloqueadores deberá iniciarse a la dosis más baja. El incremento gradual en la dosis del alfa-bloqueador puede asociarse con un efecto mayor de disminución de la presión arterial en pacientes que toman inhibidores de la PDE-5, incluyendo LEVITRA® Tabletas.

La dosis de LEVITRA® puede requerir ajuste en pacientes que reciben inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, eritromicina y claritromicina. Con el uso de estos inhibidores se puede esperar un incremento muy marcado en los niveles plasmáticos de vardenafil. No debe excederse la dosis de 5 mg si se usa vardenafil en combinación con ketoconazol e itraconazol ≤ 200 mg. Las tabletas de LEVITRA® no se deben administrar concomitantemente con ketoconazol o itraconazol a dosis > 200 mg.

El uso simultáneo con indinavir o ritonavir, que son potentes inhibidores del CYP3A4, está contraindicado (véase Dosis y vía de administración, Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

El tratamiento concomitante sólo se iniciará si el paciente se encuentra estable con el tratamiento con alfa-bloqueador (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). En estos pacientes estables con el tratamiento alfa-bloqueador, el tratamiento se iniciará con la dosis inicial más baja recomendada, con LEVITRA® Tabletas.

LEVITRA® puede administrarse en cualquier momento con alfuzosina o tamsulosina. Con terazosina y otros alfa-bloqueadores, deberá considerarse un intervalo de tiempo adecuado entre las administraciones cuando se prescriban tabletas de LEVITRA® concomitantemente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Vardenafil no se ha administrado a pacientes con alteraciones de la hemostasia o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, vardenafil debe administrarse a estos pacientes solamente después de una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

En humanos, LEVITRA® no tiene efecto sobre el tiempo de sangrado solo o en combinación con ácido acetilsalicílico.

Se observó un pequeño aumento concentración-dependiente del efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio (un donador de óxido nítrico), al ser combinado con vardenafil a dosis supraterapéuticas. Los estudios in vitro con plaquetas humanas indican que vardenafil por sí solo no inhibe el efecto antiagregante plaquetario inducido por una variedad de antagonistas plaquetarios.

La combinación de heparina y vardenafil no tiene efecto sobre el tiempo de sangrado en ratas, pero esta interacción no se ha estudiado en humanos.

Alteraciones en la capacidad para operar o conducir maquinaria: Antes de operar o conducir maquinaria los pacientes deben identificar y conocer la forma como reaccionan a vardenafil y discutirlo con su médico tratante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis habitual recomendada: La dosis inicial recomendada es una tableta de LEVITRA® 10 mg, administrado cuando sea necesario, unos 25 a 60 minutos antes del inicio de la actividad sexual. En estudios clínicos LEVITRA® demostró ser eficaz cuando se toma 4 o 5 horas antes de iniciar la actividad sexual.

En un estudio clínico aleatorio, doble-ciego, de grupos paralelos realizado en varones con disfunción eréctil se evaluó el lapso más breve transcurrido desde la administración del fármaco hasta la consecuente erección suficiente para la penetración y culminación satisfactoria de la relación sexual. El porcentaje de varones que culminaron satisfactoriamente la relación sexual después de la administración de LEVITRA® (10 o 20 mg) fue mayor en todos los tiempos = 10 minutos y = 11 minutos, respectivamente, que con el grupo placebo (p < 0.025).

La frecuencia de administración recomendada es de una vez al día. LEVITRA® Tabletas puede tomarse con o sin alimentos. Se requiere de estimulación sexual para una respuesta natural al tratamiento.

Rango de dosis: Con base en la eficacia y tolerabilidad, la dosis puede aumentarse hasta una tableta de LEVITRA® 20 mg o disminuirse a una tableta de LEVITRA® 5 mg.

La dosis máxima recomendada es de una tableta de LEVITRA® 20 mg una vez al día.

Vía de administración: Oral.

Adultos mayores (más de 65 años): Se deberá considerar una dosis inicial de 5 mg en pacientes = 65 años.

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes adultos mayores.

Niños (recién nacidos a 16 años): LEVITRA® no está indicado para su uso en niños.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, Child-Pugh A. Debido a que la depuración de vardenafil se reduce en pacientes con insuficiencia hepática moderada, Child-Pugh B, se recomienda una dosis inicial de una tableta de LEVITRA® 5 mg, la cual puede aumentarse subsecuentemente a una tableta de LEVITRA® 10 mg, basado en tolerabilidad y eficacia.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina > 50-80 ml/min), moderada (depuración de creatinina > 30-50 ml/min), o severa (depuración de creatinina ? 30 ml/min). La farmacocinética de vardenafil no se ha estudiado en pacientes que requieren de diálisis.

Medicamentos concomitantes: Consistente con los efectos vasodilatadores de los alfa-bloqueadores y vardenafil, el uso concomitante de vardenafil con alfa-bloqueadores puede llevar a hipotensión sintomática en algunos pacientes. El tratamiento concomitante puede ser iniciado si la presión arterial del paciente ha sido estable con la terapia con alfa-bloqueadores (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). En aquellos pacientes estables a la terapia con alfa-bloqueadores se recomienda iniciar el tratamiento con LEVITRA® a la dosis más baja inicial de 5 mg.

LEVITRA® puede ser administrado simultáneamente con tamsulosina. En el tratamiento concomitante con otros alfa-bloqueadores, se deberá considerar un intervalo de tiempo de dosificación. En aquellos pacientes que estén tomando una dosis óptima de LEVITRA®, la terapia con alfa-bloqueadores deberá iniciarse a la dosis más baja. El incremento gradual en la dosis del alfa-bloqueador puede ser asociado con una posterior disminución de la presión arterial en pacientes que toman inhibidores de la PDE-5, incluyendo vardenafil.

La dosis de LEVITRA® puede requerir ajuste en pacientes que reciben ciertos inhibidores P450 (CYP) 3A4 moderado o potentes como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, eritromicina y claritromicina.

No debe excederse una dosis máxima de una tableta de LEVITRA® 5 mg cuando se usa en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol e itraconazol a dosis de 200 mg o menos por día. Las tabletas de LEVITRA® no deben tomarse con dosis de ketoconazol o itraconazol mayores a 200 mg diarios.

No se debe exceder una dosis máxima de una tableta de LEVITRA® 5 mg cuando se le utiliza en combinación con los inhibidores del CYP3A4 eritromicina o claritromicina (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

El uso concomitante con inhibidores de proteasa del VIH como indinavir y ritonavir, que son inhibidores potentes del CYP3A4 muy potentes, está contraindicado (véase Contraindicaciones, Reacciones secundarias y adversas e Interacciones medicamentosas y de otro género).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios con voluntarios a los que se les administró una dosis única de vardenafil de hasta 120 mg por día. Las dosis únicas de hasta 80 mg de vardenafil y dosis múltiples de hasta 40 mg de vardenafil administrado una vez al día en un periodo de 4 semanas fueron toleradas sin producir efectos adversos graves. Cuando se administraron 40 mg de vardenafil dos veces al día, se observaron casos de dolor severo de espalda. Sin embargo, no se identificó toxicidad muscular o neurológica. En casos de sobredosis, se deben tomar las medidas de apoyo estándar como se requiera. No se espera que la diálisis acelere la depuración de vardenafil, ya que vardenafil presenta unión a proteínas plasmáticas y no se elimina significativamente por orina.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 o 4 tabletas de 10 o 20 mg de LEVITRA® en envase de burbuja, para venta al público.

Caja con 1 tableta de 5 mg en envase de burbuja para venta al público.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Manténgase fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. LEVITRA® no debe usarse después de la fecha de caducidad. Consérvese en su envase original a no más de 30°C y en lugar seco.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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