FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA de LEYALTIS® DUO contiene:
Fimasartán potásico trihidratado equivalente a 60 mg de fimasartán potásico
Hidroclorotiazida 12.5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LEYALTIS® DUO está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial que no ha sido controlada adecuadamente con la monoterapia con base en fimasartán.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción:

Fimasartán: Fimasartán es un antagonista no peptídico de los receptores de angiotensina II (ARA II) tipo 1 (AT1).

El sistema renina-angiotensina es importante para la regulación de la función cardiovascular y para la composición de los líquidos corporales. Actualmente existen diferentes opciones terapéuticas que actúan a nivel del sistema renina-angiotensina, incluyendo a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I (IECA) y a los ARA II; este último grupo es al cual pertenece fimasartán.

La angiotensina II, principal hormona del sistema renina-angiotensina, induce múltiples efectos farmacológicos, tales como aumento de la presión arterial y de la contracción vascular, estimula la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales y modula efectos centrales. La angiotensina II ejerce sus efectos mediante la interacción con receptores específicos de membrana, de los cuales hasta el momento se han identificado dos subtipos, el tipo 1 de angiotensina II (AT1) y el tipo 2 de angiotensina II (AT2).

En un estudio in vitro de unión a receptores, fimasartán demostró un intenso antagonismo selectivo al inhibir a los receptores AT1 (se requiere una concentración 1000 veces mayor para inhibir a los AT2).

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Las tiazidas afectan los mecanismos renales tubulares de reabsorción de electrolitos, lo que aumenta la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, aumento de la secreción de aldosterona, aumento de la pérdida de potasio y disminución del potasio sérico. El vínculo renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que la coadministración de un antagonista del receptor de angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos.

El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas no se conoce.

Farmacodinamia:

Fimasartán: Experimentos in vitro, posteriormente corroborados con estudios preclínicos, demostraron que fimasartán se une selectivamente a los receptores AT1. En humanos, fimasartán incrementó la actividad de la renina plasmática, en asociación con un aumento en las concentraciones de angiotensina I y II, confirmándose así el bloqueo específico de los receptores de angiotensina II. Éste es el mecanismo de acción propuesto de fimasartán para reducir la presión arterial en pacientes con hipertensión. Los estudios clínicos de fase II y III en que se comparó a fimasartán con placebo u otros ARA II, en los que se demostró eficacia clínicamente significativa en la disminución de la presión arterial, también apoyan este mecanismo de acción propuesto.

Hidroclorotiazida: A dosis terapéuticas máximas todas las tiazidas incrementan la excreción de sodio, cloro y agua a nivel del túbulo contorneado distal en cantidades equivalentes. La excreción de potasio y magnesio es directamente proporcional a la dosis administrada, mientras que el calcio incrementa su reabsorción. El efecto diurético es evidente después de dos horas de su administración, alcanza su máximo en 3 a 6 horas y dura entre 6 y 12 horas; el efecto antihipertensivo se observa después de 3 o 4 días de administración repetida.

Farmacocinética:

Fimasartán:

Absorción: El fimasartán se absorbe rápidamente después de su administración oral, con un perfil farmacocinético lineal para dosis en el intervalo de 20 a 480 mg. Luego de una dosis única vía oral, alcanza su concentración plasmática máxima (Tmáx) entre 0.5 a 3 horas y tiene una vida media de eliminación terminal (t½) de entre 5 a 16 horas. Similares resultados fueron obtenidos en pacientes con hipertensión (i.e., Tmáx entre 0.5 a 1.3 horas y t½ de 7 a 10 horas después de la administración de fimasartán en dosis de 20 a 180 mg). La acumulación fue mínima.

Distribución: La unión in vitro a proteínas plasmáticas fue de 95.6% a 97.2%, con concentraciones de fimasartán de 0.01 a 100 μg/mL. Estos resultados fueron independientes de la dosis.

Metabolismo y eliminación: Un estudio in vitro mostró que la isoenzima CYP3A4 es probablemente la principal involucrada en el metabolismo de fimasartán. No se ha demostrado que fimasartán inhiba o induzca a otras enzimas del CYP. Más del 90% de fimasartán circula en el plasma humano como fármaco de origen, lo que respalda la noción de que el efecto farmacológico se debe predominantemente al fármaco original. Menos del 3% de la dosis de fimasartán fue recuperada en orina en el curso de las 24 horas post-administración oral en sujetos voluntarios sanos y en pacientes con hipertensión. Por lo cual, el riñón no parece intervenir de manera significativa en la depuración de fimasartán.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida alcanza su concentración plasmática máxima 2 a 5 horas después de su administración oral. Su biodisponibilidad es alrededor del 70%, y su absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos. Se une a proteínas plasmáticas de 40 a 70%, y atraviesa con facilidad la placenta. Se excreta en la leche humana, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica. Tras 24 horas de su dosificación oral, el 55-77% de la dosis administrada y el 95% del fármaco absorbido se eliminan sin cambios en la orina. Su vida media es de 2.5 horas.

Fimasartán combinado con hidroclorotiazida: Los resultados de un estudio de interacción medicamentosa entre fimasartán e hidroclorotiazida administrados en combinación en voluntarios sanos del sexo masculino mostraron que las estimaciones puntuales de las medias geométricas de la Cmáx,ss y AUCT,ss del fimasartán fueron 1.30 (0.84-2.01) y 1.17 (0.93-1.47), respectivamente; las de la HCTZ fueron 0.94 (0.84-1.04) y 0.88 (0.795-0.97), respectivamente. Estos resultados muestran que no existe interacción farmacocinética entre el fimasartán y la HCTZ.

Poblaciones específicas:

Pediátrica: No se ha establecido la eficacia y seguridad de fimasartán en pacientes menores de 18 años de edad, por lo que no se recomienda su uso en esta población, salvo bajo estricta vigilancia médica.

Geriátrica: Existe experiencia limitada del uso de fimasartán en sujetos mayores de 70 años de edad. En un estudio que comparó la farmacocinética de fimasartán en voluntarios sanos ≥ 65 años de edad con la de voluntarios sanos más jóvenes, el AUC (área bajo la curva) de fimasartán en el grupo de ancianos aumentó en un 69%. Sin embargo, no se observó ninguna diferencia de la eficacia y seguridad entre los pacientes de ≥ 65 años (21 sujetos ≥ 65 años de un total de 226 [9.3%]) y los pacientes menores de 65 años en los estudios de fase 3 con fimasartán. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de ≤ 65 años.

Fimasartán no se ha estudiado con suficiente amplitud en pacientes mayores de 65 años de edad, por lo cual no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Si bien los diuréticos tiazídicos pueden utilizarse en adultos mayores en las mismas dosis que se usan para personas más jóvenes, conviene tomar en cuenta que los ancianos son más lábiles a ciertos efectos secundarios de estos medicamentos, como son la hipotensión y los desórdenes de electrolitos.

Insuficiencia hepática: Se comparó la farmacocinética de fimasartán en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada y voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia hepática leve se observó una disminución del 20% en el AUC y un incremento del 10% en la Cmáx, considerados como no significativos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, el AUC y la Cmáx se incrementaron en 6.5 y 5 veces, respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda el uso de fimasartán en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa.

La hidroclorotiazida induce fluctuaciones de las concentraciones séricas de los electrolitos que pueden ocasionar una pérdida del equilibrio electrolítico y un coma hepático en los pacientes susceptibles. Por lo tanto se recomienda precaución cuando se administre a pacientes con enfermedades hepáticas.

Insuficiencia renal: Cuando se administró fimasartán 120 mg a pacientes con insuficiencia renal severa (tasa de filtración glomerular estimada <30 mL/min/1.73 m2 en pacientes no dializados) la Cmáx y el AUC se incrementaron en 1.87 y 1.73 veces, respectivamente; en comparación con los sujetos sanos. No hubo diferencias en el perfil de seguridad entre ambos grupos.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (tasa de filtración glomerular estimada de 30 a 80 mL/min/1,73 m2) no se requiere ajuste de dosis.

Hidroclorotiazida: En un estudio de pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina promedio de 19 mL/min), la vida media de eliminación se prolongó hasta 21 horas, sugiriendo que pudiera ser recomendable ajustar la dosis a la baja en pacientes con insuficiencia renal terminal. La utilidad de diuréticos tiazídicos en pacientes con insuficiencia renal terminal es muy limitada.

Estudios clínicos:

Fimasartán: La eficacia de fimasartán fue evaluada en cuatro estudios clínicos, doble ciego, aleatorizados, llevados a cabo en pacientes con hipertensión arterial esencial, seguidos durante 4 a 24 semanas. De un total de 854 pacientes, 514 pacientes recibieron fimasartán. La variable primaria de valoración de eficacia fue el cambio en la presión arterial diastólica (PAD) desde el registro basal-variable primaria de valoración de eficacia en estudios clínicos terapéuticos de hipertensión para registro sanitario. En el Estudio de Monitoreo Ambulatorio de la Presión Arterial (MAPA) de 24 horas, la variable final primaria de eficacia fue el promedio de la PAD en 24 horas.

En un estudio clínico de fase 2, realizado en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada (n=61), tras la administración oral de fimasartán en dosis de 20, 60 y 180 mg una vez al día durante 4 semanas, se observó una reducción adicional de la presión arterial de entre 6 a 11 mmHg en la PAD y de entre 10 a 14 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS), en comparación con el placebo. Estas reducciones adicionales de la presión arterial frente al placebo, fueron estadísticamente significativas en el grupo de dosis de 180 mg para la PAD y en todas las dosis para la PAS.

En un segundo estudio clínico de fase 2, realizado en pacientes con hipertensión esencial leve a moderada (n=195), después de la administración oral de fimasartán en dosis de 20, 60, 120 y 240 mg una vez al día durante 8 semanas, hubo reducciones adicionales de la presión arterial de entre 3.9 a 8.6 mmHg en la PAD, en comparación con placebo. Las diferencias promedio de la PAD entre el grupo placebo y los grupos que recibieron dosis de fimasartán de 60 mg o mayores, fueron estadísticamente significativas, por lo que se determinó que 60 mg fue la dosis mínima efectiva.

En un estudio clínico de fase 3, realizado en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada, se comparó la eficacia y seguridad a largo plazo de fimasartán contra losartán. En total, 506 pacientes recibieron fimasartán en dosis de 60 a 120 mg y losartán en dosis de 50 a 100 mg una vez al día, durante las primeras 12 semanas (periodo regular), y 158 pacientes recibieron el tratamiento durante 12 semanas adicionales (periodo de extensión, total de 24 semanas). A la semana 12, el cambio en la PAD fue de -11.26 mmHg y de -8.56 mmHg, para los pacientes asignados a fimasartán y losartán, respectivamente. El límite inferior del IC 95% para la diferencia en la reducción de la PAD en la semana 12, fue de 1.27 mmHg–valor inferior al margen preestablecido de no inferioridad de -2.5 mmHg. A pesar de que este estudio clínico fue diseñado como un estudio confirmatorio de no inferioridad, dicho resultado sugiere que el efecto antihipertensivo de fimasartán no es únicamente no inferior sino incluso superior a losartán. Se observaron reducciones significativamente mayores de la PAD con fimasartán a partir de la semana 4 y éstas se mantuvieron hasta la semana 12. De dicho resultado puede concluirse que el efecto antihipertensivo superior de fimasartán sobre losartán se produce de manera relativamente temprana, y se mantiene durante su uso a largo plazo. La reducción adicional de la presión arterial con la dosis de 120 mg en pacientes tratados que no alcanzaron el control con 60 mg, también ha sido confirmada.

El estudio realizado con MAPA demostró que fimasartán produce una reducción de la presión arterial durante el intervalo de dosificación (es decir 24 horas) estable y sin fluctuaciones relevantes. Después de la administración de fimasartán, a la dosis terapéutica recomendada (60 mg) durante 8 semanas, los promedios de la presión arterial en 24 horas, diurna y nocturna, mostraron una reducción estadísticamente significativa; confirmando el efecto antihipertensivo durante 24 horas, y sin diferencias significativas en comparación a valsartán. Sobre la base de los resultados promedios de las razones de PAD/PAS, pico/valle e índice de uniformidad de efecto en 24 horas, se confirmó que el efecto antihipertensivo de fimasartán 60 mg se mantuvo durante 24 horas, sin variaciones importantes.

Fimasartán combinado con hidroclorotiazida: Se realizó un estudio clínico de fase 3 que comparó la eficacia antihipertensiva y seguridad de fimasartán como agente único con la de la combinación de fimasartán/hidroclorotiazida en pacientes con hipertensión arterial esencial no controlados adecuadamente con monoterapia con base en fimasartán; se incluyó a 263 pacientes; 175 recibieron la combinación, 88 continuaron con monoterapia por un total de 8 semanas. A las 4 semanas, se observó una mayor reducción con la combinación tanto en las presión arterial sistólica (PAs; ∆ -3.50±7.84 mmHg a favor de la combinación) como en la diastólica (PAd; ∆ -4.75±13.24 mmHg a favor de la combinación); en ambos casos las diferencias fueron estadísticamente significativas; en la semana 8, la diferencia en Pas fue de -3.65±9.02 mmHg y en la PAd de -6.61±14.63 mmHg; en ambos casos la diferencia a favor de la combinación de fimasartán/hidroclorotiazida fue estadísticamente significativa. Con ello se consideró demostrado que la combinación permite obtener una reducción más favorable de las cifras de presión arterial que la monoterapia. La tasa de sujetos considerados como adecuadamente controlados (cifras de PA <140/90) en la semana 4 fue de 46.43% en el grupo de la combinación y de 37.5% en el de monoterapia; en la semana 8 las tasas aumentaron a 57.74% en el grupo de combinación y a 48.86% en el de monoterapia. Estas diferencias en la tasa de sujetos controlados, si bien no estadísticamente significativas, fueron interpretadas como clínicamente relevantes.

Por último, en un estudio de fase 3 realizado en población mexicana, un grupo de 28 pacientes cuya presión arterial no había sido adecuadamente controlada tras 8 semanas de tratamiento con fimasartán 60 mg, recibió, como estrategia de escalamiento, la combinación a dosis fija de fimasartán 60 mg + hidroclorotiazida 12.5 mg. En la evaluación 4 semanas después, el 79% de estos 28 pacientes había alcanzado un control adecuado de la presión arterial, con reducciones significativas en la TA sistólica y diastólica, y sin haberse observado, en este pequeño grupo de pacientes, alguna señal particular relativa a seguridad.

CONTRAINDICACIONES:

LEYALTIS® DUO está contraindicado en las siguientes condiciones:

1) Pacientes con hipersensibilidad a este producto o a cualquier componente del mismo.

2) Pacientes que son o han sido hipersensibles a diuréticos tiazídicos y fármacos derivados de las sulfonamidas.

3) Mujeres embarazadas o madres lactantes (ver la sección de Restricción de uso durante el embarazo y la lactancia).

4) Pacientes que tienen insuficiencia renal aguda o severa, que reciben hemodiálisis peritoneal o que tienen anuria.

5) Pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa.

6) Pacientes con obstrucción biliar.

7) Pacientes con hiponatremia, hipocalemia o hipercalcemia (incluyendo pacientes con enfermedad de Addison), hipocalemia o hipercalcemia.

8) Coadministración con inhibidores de la renina, como aliskireno, en pacientes con diabetes y/o con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina < 60 mL/min).

9) Como este producto contiene lactosa, no debe ser administrado a pacientes con trastornos genéticos tales como intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa Lapp y absorción de glucosa-galactosemia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Fimasartán: Los fármacos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina pueden causar morbilidad fetal y neonatal y muerte cuando se administran a mujeres embarazadas.

El uso de fármacos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre de embarazo se ha asociado con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible e incluso la muerte. Se han reportado también oligohidramnios, resultando probablemente de la función renal fetal disminuida y se ha asociado oligohidramnios con contracturas de miembros fetales, deformación craneofacial y desarrollo de pulmón hipoplásico. También se han reportado premadurez, retardo de crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, aunque no es claro si estos casos fueron causados debido a la exposición a estos fármacos.

Cuando se detecta el embarazo, se debe descontinuar fimasartán tan pronto como sea posible. Estos efectos adversos no parecen haber sido resultado de exposición intrauterina al fármaco limitada al primer trimestre. Las madres cuyos embriones y fetos están expuestos a un antagonista del receptor de angiotensina II únicamente durante el primer trimestre deben ser informadas de estos riesgos potenciales. No obstante, cuando las pacientes se embarazan, los médicos deben aconsejarles descontinuar el uso de fimasartán tan pronto como sea posible. Los neonatos con historial de exposición in utero a un antagonista del receptor de angiotensina II deben observarse cuidadosamente para hipotensión, oliguria e hipercalemia.

Hidroclorotiazida: Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placenal del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictus, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia. La hidroclorotiazida no debe ser usada en el edema gestacional, hipertensión gestacional o en la preeclampsia, debido al riesgo que el volumen plasmático y la hipoperfusión placentaria disminuyan, sin ningún efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.

Lactancia:

Fimasartán: No se sabe si fimasartán es excretado en la leche humana, pero fue excretado en la leche de ratas lactantes. Al igual que el resto de los antagonistas de receptores de angiotensina II, fimasartán no está recomendado en madres en el periodo de lactancia. Se debe tomar una decisión sobre descontinuar la lactancia o descontinuar fimasartán, considerando la importancia del fármaco para la madre.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida inhibe la producción de leche y se ha reportado que se excreta en la leche humana. Por lo tanto, se debe evitar la administración y, en caso de no haber otro tratamiento alterno, se debe detener la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Eventos adversos relacionados a fimasartán/hidroclorotiazida: De 263 pacientes con hipertensión arterial esencial, 175 pacientes fueron asignados aleatoriamente a LEYALTIS® DUO (tratamiento combinado de fimasartán/hidroclorotiazida) y 88 pacientes a monoterapia de fimasartán durante el estudio clínico. Los eventos adversos que tenían una relación causal con LEYALTIS® DUO fueron en su mayoría de leves a moderados, y no se reportaron eventos adversos severos. Los eventos adversos reportados más frecuentemente después de la administración de LEYALTIS® DUO fueron trastornos del sistema nervioso tales como mareo y cefalea. Los eventos adversos relacionados a LEYALTIS® DUO se resumen en la tabla 1. La frecuencia de los eventos adversos se define de la manera siguiente: muy común (≥1/10); común (≥1/100, <1/10); poco común (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); muy raro (<1/10000); desconocido (imposible de estimar utilizando la información disponible).

Tabla 1. Eventos adversos relacionados a LEYALTIS® DUO(1)

(1) Eventos adversos cuya relación causal con la combinación de fimasartán e hidroclorotiazida fue segura, probable o posible.

Eventos adversos relacionados a fimasartán: De 852 pacientes con hipertensión esencial, se evaluó la seguridad en 406 pacientes a los cuales se les administraron de 60 a 120 mg de fimasartán durante 4 a 12 semanas. De estos pacientes, a 85 se les administraron por 6 meses. Los eventos adversos observados fueron en su mayoría de leves a moderados y transitorios. El índice de casos no estaba relacionado a la dosis. Los eventos adversos reportados más frecuentemente fueron cefalea y mareo. La tabla 2 resume los eventos adversos que se consideran relacionados a fimasartán, reportado en los estudios clínicos de fimasartán. La frecuencia de casos se define de la siguiente manera: Muy común (≥1/10); común (≥1/100, <1/10); poco común (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); muy raro (<1/10000); desconocido (imposible estimar utilizando la información disponible).

Tabla 2. Eventos adversos relacionados a fimasartán(1)

(1) Eventos adversos observados en pacientes durante el estudio clínico cuya relación causal con LEYALTIS® DUO fue segura, probable o posible.

Experiencia post-comercialización de fimasartán: En un estudio clínico, observacional, abierto, se determinó la seguridad y eficacia de fimasartán en pacientes con hipertensión arterial, con dosis de 60 y 120 mg al día, administrado al menos por 2 meses. De un total de 14151 pacientes, 450 (3.31%) reportaron algún evento adverso tras la administración del medicamento; pero solo en 333 pacientes (2.35%) se sospechó que el evento adverso estuviera relacionado con la misma.

Los eventos adversos más frecuentes fueron mareos (1.55%) y cefalea (0.52%). Otros síntomas menos frecuentes fueron fatiga, comezón, dolor abdominal, náusea, tos, alteraciones del sueño, taquicardia, acroparestesias, dolor precordial, diarrea y dolor de espalda. Hubo 168 casos (1.19%) en los cuales los pacientes suspendieron el tratamiento; sólo 135 de esas descontinuaciones (0.95% de todos los pacientes) fueron relacionadas a la administración de fimasartán.

La mayoría de los eventos adversos se resolvieron espontáneamente (76.2%) y ningún evento derivó en muerte o riesgo de vida.

No hubo diferencias significativas (p=0.66) en la frecuencia de eventos adversos entre las dosis de 60 mg (n=10543; 3.19%) comparado con la dosis de 120 mg (n=3608; 3.02%)

Reacciones adversas relacionadas a la hidroclorotiazida: A lo largo de los ya casi 60 años de experiencia con el uso de hidroclorotiazida, solo o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos, se han reportado los siguientes eventos adversos, asociados habitualmente con el uso crónico del medicamento.

Metabolismo: Puede presentarse desequilibro de electrolitos como hipocalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, alcalosis hipoclorémica, hipercalemia, y por lo tanto es necesario ejercer precaución. Como también pueden presentarse hiperuricemia e hiperglicemia, se requiere monitoreo cercano. Si se presentan estas reacciones adversas, se deben tomar acciones adecuadas tales como reducción de dosis o descontinuación del medicamento. También pueden presentarse gota, aumento de colesterol y grasa neutra.

Sangre. Rara vez se pueden presentar trastornos hematológicos tales como trombocitopenia, neutropenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, púrpura. Se requiere monitoreo cercano y se debe descontinuar la administración cuando se observa la reacción.

Sistema digestivo. Rara vez puede presentarse anorexia, náusea, vómito, sed, incomodidad abdominal, constipación, dolor persistente en el abdomen, pancreatitis, diarera, sialadenitis, boca seca y gastralgia.

Sistema nervioso y psiquiátrico: Puede presentarse mareo, cefalea, fatiga, somnolencia y apatía, habitualmente relacionados con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico.

Sistema respiratorio. Rara vez pueden presentarse neumonía intersticial y edema pulmonar. En caso de presentarse estas reacciones adversas, se debe descontinuar la administración de LEYALTIS® DUO.

Sistema vascular: Puede presentarse palpitación, ocasionalmente hipotensión ortostática y rara vez arritmia.

Ojo: Rara vez se pueden presentar alteraciones visuales como visión borrosa y xantopsis. Puede presentarse miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Hígado: Rara vez puede presentarse ictericia, hepatitis y colecistitis aguda.

Hipersensibilidad: Puede presentarse vasculitis necrosante, disnea, erupción, urticaria, enrojecimiento facial, fotosensibilidad y anafilaxis. La administración se debe descontinuar en caso de presentarse estas reacciones adversas.

Riñón: Puede presentarse elevación de BUN (nitrógeno ureico en sangre), de la concentración de creatinina, insuficiencia renal aguda y nefritis intersticial.

Otros: Puede presentarse ocasionalmente malestar general, obstrucción nasal (nariz tapada), impotencia, y rara vez hipoparatiroidismo con empeoramiento de SLE (lupus eritematoso sistémico) e hipercalcemia, y calambre muscular. También puede presentarse parestesia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Fimasartán:

Carcinogénesis: No se observaron efectos carcinogénicos cuando se administró fimasartán por vía oral hasta por 2 años en ratones y ratas. Las dosis máximas evaluadas fueron 100 mg/kg/día (ratones) y 1000 mg/kg/día (ratas), las cuales corresponden a 4 y 81 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada para humanos con base en mg/m2, asumiendo una dosis oral de 120 mg/día para un paciente de 60 kg. No se observó mutagenicidad ni aberración cromosómica. Fimasartán no tuvo efectos adversos sobre el desempeño reproductivo de ratas machos o hembras, tratadas con dosis orales hasta de 1000 mg/kg/día, incluyendo la fertilidad, el desarrollo embrionario temprano, la función materna y el desarrollo neonatal. Del mismo modo, no se observaron efectos teratogénicos.

Toxicidad fetal: Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina, pueden causar lesión o muerte del feto, cuando es administrado a la mujer embarazada durante el segundo y tercer trimestres. Por lo tanto, fimasartán debe ser suspendido cuando el embarazo es detectado en mujeres.

Hidroclorotiazida:

Carcinogénesis: Los estudios de dos años de alimentación en ratones y ratas realizados bajo el auspicio del Programa Nacional de Toxicología (NTP, por sus siglas en inglés) no reveló evidencia de potencial de carcinogenicidad de la hidroclorotiazida en los ratones hembras (a dosis de hasta aproximadamente 600 mg/kg/día) ni en ratas machos y hembras (a dosis de hasta aproximadamente 100 mg/kg/día). Sin embargo, el NTP mostró evidencia dudosa sobre hepatocarcinogenicidad en los ratones machos.

Genotoxicidad: La hidroclorotiazida no fue genotóxica en el ensayo de mutagenicidad de Ames in vitro con las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium, en la prueba de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) ni en los ensayos in vivo que usaron cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen de característica letal recesiva ligada al sexo en Drosophila. Se obtuvieron resultados positivos solamente en las pruebas in vitro de intercambio de cromátides hermanas en células CHO (clastogenicidad) y en los ensayos de células de linfoma en ratón (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1300 g/mL y en el ensayo de no disyunción en Aspergillus nidulans con una concentración no especificada.

Alteraciones de la fertilidad: La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de los ratones y las ratas de ambos sexos en los estudios en los que las especies se expusieron, mediante la dieta, a dosis de hasta 100 (ratones) y 4 mg/kg (ratas), respectivamente, antes de aparearse y durante la gestación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacológicas relacionadas con el fimasartán:

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: El potasio sérico puede aumentar debido a LEYALTIS® DUO y otros fármacos que ejercen efectos en el sistema renina angiotensina cuando son coadministrados con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona), suplementos de potasio, alternativas de sales conteniendo potasio o fármacos que pueden incrementar el potasio sérico (por ejemplo, heparina).

El efecto hipotensor de LEYALTIS® DUO puede incrementarse cuando es coadministrado con otros agentes antihipertensivos, incluyendo diuréticos. Cuando se han usado previamente altas dosis de diuréticos, puede presentarse el riesgo de una reducción excesiva en la presión sanguínea durante el inicio del tratamiento con LEYALTIS® DUO debido a una disminución del volumen sanguíneo.

Litio: Se han reportado incrementos reversibles de las concentraciones de litio sérico y toxicidades cuando se uso litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, mientras que estas reacciones han sido reportadas muy rara vez con los antagonistas del receptor de angiotensina II coadministrados con litio. Aunque la coadministración de litio con LEYALTIS® DUO no es generalmente recomendada, si es inevitable, se requiere un monitoreo periódico de las concentraciones de litio.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Cuando un AINE (por ejemplo, ácido acetilsalicílico o inhibidor de COX-2) es coadministrado con un antagonista del receptor de angiotensina II, el efecto hipotensor puede reducirse. Se ha reportado empeoramiento de la función renal dañada, incluyendo insuficiencia renal aguda, (generalmente reversible) cuando un antagonista del receptor de angiotensina II es coadministrado con un inhibidor de COX en algunos pacientes con insuficiencia renal (por ejemplo, pacientes deshidratados y pacientes geriátricos con insuficiencia renal). Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando LEYALTIS® DUO es coadministrado con AINE, particularmente, en pacientes geriátricos. Se requiere una hidratación adecuada en este caso, y la función renal debe ser monitoreada periódicamente.

Hidroclorotiazida: No se encontró interacción farmacocinética farmacológica significativa entre fimasartán e hidroclorotiazida cuando fueron coadministrados.

Amlodipino: No se encontró interacción farmacocinética farmacológica significativa entre fimasartán y amlodipino cuando fueron coadministrados.

Los efectos de otros fármacos con fimasartán:

Ketoconazol: La exposición sistémica de fimasartán, medida por el área bajo la curva (AUC) de tiempo-concentración, se incrementó aproximadamente dos veces cuando fue coadministrado con ketoconazol. Se debe ejercer precaución cuando se coadministra fimasartán con ketoconazol.

Rifampicina o inhibidores del transportador OATP1B1: Fimasartán es un substrato del transportador OAT1 y OATP1B1. Cuando se administra fimasartán con rifampicina (inhibidor OATP1B1), el AUC de fimasartán se incrementa aproximadamente 4.6 veces. Por lo tanto, la coadministración de fimasartán con rifampicina no se recomienda. Cuando se coadministra con otros inhibidores del transportador OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina), la exposición sistémica de fimasartán puede incrementarse y por lo tanto, se debe tener precaución.

Warfarina: La farmacocinética y farmacodinámica de warfarina no fueron afectadas significativamente por la coadministración con fimasartán.

Atorvastatina: Aunque el AUC de atorvastatina y su metabolito activo no se afectaron significativamente con la coadministración de fimasartán, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de atorvastatina y su metabolito activo se incrementaron en 1.9 y 2.5 veces, respectivamente.

Digoxina: Aunque la farmacocinética y la depuración de creatinina de la digoxina no se afectaron significativamente con fimasartán coadministrado, la Cmáx de digoxina se incrementó en un 30%. Es posible que se requiera monitoreo cercano de la concentración de digoxina cuando es coadministrada con fimasartán.

Otras interacciones medicamentosas: Fimasartán no inhibe o induce enzimas CYP450.

Interacciones medicamentosas relacionadas con la hidroclorotiazida: Se han reportado prolongación del intervalo QT y arritmia ventricular cuando se coadministra otro diurético (furosemida) con terfenadina. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración con terfenadina. La coadministración con astemizol puede causar también prolongación del intervalo QT y arritmia ventricular y la coadministración con astemizol no se recomienda.

Se ha reportado que hidroclorotiazida reduce la reactividad de la pared vascular hacia aminas tales como norepinefrina que incrementan la presión sanguínea, y aumenta la parálisis de tubocurarina y otros químicos similares. Por lo tanto, se recomienda descontinuar el fármaco temporalmente en pacientes antes de una operación.

Se ha reportado aumento de la hipotensión ortostática cuando se coadministra con barbitúricos o narcóticos alcaloides de opio o bebidas.

El efecto de agentes antihipertensivos (otros diuréticos, anestésicos y alcohol) puede exacerbarse. La coadministración con inhibidores de la ECA puede también incrementar los efectos antihipertensivos y se debe ejercer precaución.

Se puede incrementar la liberación de potasio cuando se coadministra con hormonas adrenocorticales u hormona adrenocorticotrópica. Por lo tanto, se debe tener precaución.

El efecto de la digital en el corazón puede aumentar y por lo tanto, se debe tener precaución.

La eliminación reducida de litio a través del riñón puede causar un aumento en la cardiotoxicidad y neurotoxicidad del litio. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca con dosis controladas.

Se puede inhibir la absorción de diuréticos de tiazida cuando se coadministra con colestiramina o colestipol.

El efecto de los diuréticos tiazídicos puede reducirse cuando se coadministra con AINE (por ejemplo, indometacina).

Puede presentarse úlcera o estenosis del intestino delgado cuando se coadministra con cloruro de potasio.

El efecto del ácido salicílico en el sistema nervioso central puede aumentar cuando se coadministra con altas dosis de ácido salicílico.

Puede aumentar la liberación de calcio cuando se coadministra con purgantes.

Puede disminuir la excreción de quinidina, un agente antiarrítmico cuando se coadministra.

Pueden presentarse hipocalemia severa y bradicardia cuando se coadministra con vincamina, eritromicina IV o sultoprida. No se recomienda coadministración con estos fármacos.

Puede presentarse acidosis láctica por metformina. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración con metformina cuando el nivel de creatinina en suero del paciente es ≥ 1.5 mg/dL (hombres) o 1.2 mg/dL (mujeres).

Se requiere suplemento de agua suficiente antes del tratamiento cuando se coadministra con agentes que contienen yodo en pacientes con deficiencia de fluidos debido a diuréticos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Basado en la experiencia de estudios clínicos, los hallazgos de resultados de laboratorio encontrados fueron no frecuentes (≥1/1000 a <1/100): Incremento de alanino aminotransferasa (ALT), incremento de aspartato aminotransferasa (AST), trombocitopenia, incremento de creatina fosfoquinasa (CPK).

PRECAUCIONES GENERALES: Los fármacos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina pueden causar daño e incluso la muerte al feto en desarrollo cuando se usan durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Cuando se detecta embarazo, LEYALTIS® DUO debe ser descontinuado de inmediato (ver la sección de Restricción de uso durante el embarazo y la lactancia).

Pacientes con disminución de volumen intravascular o de sal: Los pacientes cuyo sistema renina-angiotensina esté activado (por ejemplo, que reciben dosis altas de diuréticos), pueden sufrir hipotensión sintomática en el momento de la administración inicial o en el incremento de dosis. Por lo tanto, se requiere monitoreo cercano.

Pacientes con insuficiencia renal: Los pacientes sensibles a los fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina pueden sufrir cambios en la función renal. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los antagonistas del receptor de angiotensina II pueden causar oliguria, azotemia progresiva y, raramente, insuficiencia renal aguda e incluso la muerte en pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa).

Pacientes con estenosis aórtica o mitral, miopatía obstructiva o miopatía hipertrófica cardiaca: Como en el caso de otros vasodilatadores, los pacientes con estenosis aórtica o de la válvula mitral, miopatía obstructiva o hipertrófica deben ser monitoreados de cerca.

Pacientes con aldosteronismo primario: Ya que los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los agentes hipotensores inhibidores del sistema renina-angiotensina, no se recomienda LEYALTIS® DUO en esta población en especial.

Otras situaciones que ameritan vigilancia o precaución:

• Pacientes recibiendo digital, glucocorticoides, hormona adrenocorticotrópica.

• Pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática leve.

• Pacientes con cirrosis hepática progresiva (puede presentarse coma hepático).

• Pacientes con arterosclerosis coronaria severa o arterosclerosis cerebral (si ocurre diuresis severa repentinamente, una disminución rápida en el volumen plasmático puede causar hemoconcentración y eventualmente trombosis).

• Pacientes con hiperparatiroidismo.

• Pacientes con una dieta restringida en sal.

• Pacientes que hayan tenido simpatectomía (el efecto hipotensor puede incrementarse).

• Pacientes con diarrea o vómito.

• Pacientes geriátricos.

• Infantes (puede presentarse desequilibrio electrolítico con facilidad).

• Se requiere precaución para pacientes hipersensibles o alérgicos al amarillo No. 5 (tartrazina) y azul No. 1.

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Puede presentarse hipotensión sintomática en pacientes con disminución de volumen y de sal (por ejemplo, altas dosis de diuréticos, ingesta restringida de sal en la dieta, diarrea y vómito), particularmente, después del inicio de tratamiento o incremento de dosis. Se debe corregir la deficiencia de volumen y sal antes de iniciar el tratamiento o los pacientes deben iniciar con una dosis menor seguida de un incremento gradual en la dosis mientras son monitoreados de cerca. Si se presenta hipotensión sintomática, los pacientes deben recostarse y se les debe iniciar tratamiento intravenoso con líquidos, de ser necesario. El tratamiento puede reiniciarse después de que se haya estabilizado la presión sanguínea y el desequilibrio hidroelectrolítico. La hidroclorotiazida, por su mecanismo de acción, puede ocasionar hipocalemia.

Hipercalemia: Los fármacos que ejercen efecto sobre el sistema renina angiotensina pueden causar hipercalemia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o disfunción renal. Cuando se administra LEYALTIS® DUO a estos pacientes, se recomienda monitoreo cercano de la concentración de potasio en suero.

Hiperuricemia: La elevación del ácido úrico o gota puede precipitarse en algunos pacientes que estén recibiendo diuréticos tiazídicos.

Hipertensión renovascular: Se ha reportado un incremento en las concentraciones de creatinina en suero y BUN con estenosis renal unilateral y bilateral cuando se han administrado antagonistas del receptor de angiotensina II tales como LEYALTIS® DUO.

Así mismo los pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal pueden tener mayor riesgo de hipotensión severa o insuficiencia renal cuando se les administran fármacos que afectan el sistema renina angiotensina.

Aunque LEYALTIS® DUO no se ha administrado a pacientes con estenosis de arteria renal unilateral o bilateral, pueden presentarse efectos similares.

Inhibición dual del sistema renina-angiotensina: Se ha reportado que los fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina, particularmente cuando son administrados en conjunto con fármacos que pueden afectar el sistema renina-angiotensina, causan cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda en pacientes sensibles a estos fármacos. Por lo tanto, la inhibición dual del sistema renina-angiotensina, por ejemplo, coadministración de un antagonista de receptor de angiotensina II y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, no se recomienda. Si se requiere, sin embargo, se deberá controlar estrechamente la presión arterial, la función renal y los electrolitos en sangre de estos pacientes.

Hipotensión sintomática transitoria (choque, pérdida de conciencia, disnea y otros): Pueden presentarse después del tratamiento con LEYALTIS® DUO. Si estos síntomas se presentan, se debe descontinuar la administración y aplicar tratamiento de apoyo adecuado.

1) Se puede presentar hipotensión durante procedimientos anestésicos y operativos en pacientes recibiendo antagonistas del receptor de angiotensina II por medio de la inhibición del sistema renina-angiotensina. Muy rara vez, puede presentarse hipotensión severa, requiriendo tratamiento con fluido intravenoso y vasopresores.

2) Como otros agentes hipotensores, la reducción excesiva de la presión sanguínea en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica o enfermedad isquémica cerebrovascular puede empeorar las enfermedades subyacentes. Se debe ejercer precaución en estos pacientes.

3) El efecto diurético de LEYALTIS® DUO puede presentarse rápidamente. Se debe ejercer precaución en casos de desequilibro electrolítico o deshidratación, y los pacientes deben comenzar con una dosis más baja seguida de un incremento gradual de dosis.

4) La administración continua de LEYALTIS® DUO puede causar desequilibrio electrolítico y por lo tanto, se recomienda examinación periódica.

Efectos en manejo de vehículos y operación de maquinaria: Los efectos de LEYALTIS® DUO en manejo de vehículos y operación de maquinaria no han sido estudiados. Sin embargo, puede presentarse algunas veces somnolencia y mareo con agentes hipotensores, por lo tanto, pacientes tomando LEYALTIS® DUO deben ser advertidos sobre estos riesgos al conducir u operar maquinaria.

Función hepática deteriorada: Las tiazidas deben utilizarse con precaución en los pacientes con deterioro de la función hepática o hepatopatía progresiva, debido a que las alteraciones menores del equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar el coma hepático.

Reacciones de hipersensibilidad: Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en los pacientes con o sin historia de alergia o asma bronquial, pero es más probable en los pacientes con esta historia.

Lupus eritematoso sistémico: Se ha reportado que los diuréticos tiazídicos causan exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Diabetes e hiperglucemia: En los pacientes con intolerancia a la glucosa o diabéticos aún no diagnosticados que reciben tratamiento con tiazidas, se puede hacer aparente su sintomatología o deterioro de su condición clínica, debido al incremento de los valores séricos de la glucosa. Los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina. Se deberá tener precaución y monitorización de aquellos pacientes que estén siendo tratados con LEYALTIS® DUO.

Enfermedad paratiroidea: La excreción de calcio disminuye con la administración de las tiazidas. Se han observado en algunos pacientes cambios patológicos de las glándulas paratiroideas además de la hipercalcemia e hipofosfatemia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es una tableta de LEYALTIS® DUO una vez al día con o sin alimentos. Siempre que sea posible, se recomienda que LEYALTIS® DUO se tome a la misma hora durante el día (por ejemplo, en la mañana).

Antes de comenzar el tratamiento de combinación con LEYALTIS® DUO, se recomienda intentar controlar la presión sólo con fimasartán. Si la presión sanguínea no se controla adecuadamente con firmasartán 60 mg solo, se puede considerar el tratamiento de combinación con LEYALTIS® DUO 60 mg/12.5 mg.

Si los pacientes necesitan descansar de noche, es deseable que LEYALTIS® DUO se administre en la mañana para evitar que se levanten a orinar en la noche.

Uso geriátrico: No se requiere el ajuste inicial de dosis en pacientes de edad avanzada (edad ≤ 65 años) (ver la sección de Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina 30-80 mL/min). En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 mL/min), no se debe administrar LEYALTIS® DUO (ver la sección de Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deficiencia hepática leve. No se recomienda LEYALTIS® DUO en pacientes con deficiencia hepática moderada a grave (ver la sección de Contraindicaciones).

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de LEYALTIS® DUO no se han establecido en pacientes de 18 años de edad o menores.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay datos disponibles de sobredosis de LEYALTIS® DUO en humanos. Las manifestaciones más probables de la sobredosis con fimasartán serían hipotensión y taquicardia; puede presentarse bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Las manifestaciones más probables de la sobredosis con hidroclorotiazida serían disminución de electrolitos (hipocalemia, hipocloremia e hiponatremia) y deshidratación resultantes de diuresis excesiva. Los signos más comunes y síntomas causados por sobredosis son náusea y letargo. Se ha coadministrado digital, la hipocalemia puede empeorar hacia arritmias cardiacas. No se sabe si fimasartán puede ser eliminado por hemodiálisis. Igualmente, el grado de eliminación de la hidroclorotiazida por hemodiálisis no ha sido reportado.

Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente cuando sufren sobredosis. Si se presentan síntomas, se deben tomar las acciones apropiadas. Una de las medidas puede ser vómito inducido o lavado gástrico, y el uso de carbón activado puede ser útil. Los electrolitos séricos y las concentraciones de creatinina deben monitorearse frecuentemente, y en caso de hipotensión, el paciente debe recostarse y se le debe suplir con sal y fluidos de inmediato.

PRESENTACIONES: Cajas de cartón con 20, 30 o 60 tabletas de 60 mg/12.5 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento contiene amarillo No. 5 y azul No. 1 que pueden producir reacciones de hipersensibilidad. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@stendhalpharma.com">farmacovigilancia@stendhalpharma.com

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Boryung Pharmaceutical Co., Ltd.

107, 109 Neungan-ro, Danwon-gu, Ansan-si

Gyeonggi-do, República de Corea.

Representante legal en México:

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Escorpión Lote 10

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C.P. 56506, La Paz, México, México

Bajo licencia de:

Boryung Pharmaceutical Co., Ltd.

Reg. Núm. 110M2019, SSA IV

Núm de la versión: 1

Fecha de la versión: 05 Ago 2014

Núm. de la revisión: 13

Fecha de la revisión: 19 Dic 2016

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