FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada sobre contiene:
Colestiramina(1) 4 g
Excipiente cbp 1 sobre
(1) Sustancia seca

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Tratamiento y reducción de los niveles de colesterol en sangre.

La colestiramina posee la capacidad de intercambiar iones CI- por otros aniones ya sean orgánicos e inorgánicos, esta propiedad, junto a su absorción gastrointestinal proporciona a la resina de colestiramina su interés terapéutico.

La colestiramina puede emplearse también en combinación con otros agentes hipolipemiantes. Así las recomendaciones más recientes de la European Society of Cardiology (ESC/EAS Guidelines for the Management of dislipidemias) establecen que la combinación de colestiramina con una estatina puede ser útil para conseguir los niveles adecuados de colesterol LDL, particularmente en pacientes diagnosticados de hipercolesterolemia familiar. Globalmente la adición de un agente secuestrante de ácidos biliares a una estatina reduce el colesterol LDL-C entre un 10-20%.

En cuanto a su uso pediátrico, la eficacia de la colestiramina (8-24 g/día) se evaluó en niños diagnosticados de hipercolesterolemia heterocigótica familiar combinada tratados durante una media de 22 días, en los pacientes con hipercolesterolemia heterocigótica familiar, las cifras de colesterol total, colesterol LDL y apo B descendieron el 20%, 26% y 16% respectivamente, en los pacientes con hiperlipidemia familiar combinada, estos niveles descendieron en un 22%, 32% y 18%.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

LHIBRE® (resina de colestiramina), es una resina polimérica con grupos divinilbenceno que posee un grupo de amonio cuaternario y que actúa como resina de intercambio aniónico, pertenece al grupo de los hipolipemiantes clasificados con el nombre de intercambio, como el colestipol, filicol, y dietil-aminocetil-dextrano.

La colestiramina es insoluble y no se absorbe por el tracto gastrointestinal. Su mecanismo de acción consiste en intercambiar iones cloruro con grupos carboxilo de los ácidos biliares en el intestino delgado, uniéndose a ellos e interfiriendo en su reabsorción por la circulación enterohepática.

El colesterol es el principal precursor de los ácidos biliares, durante la digestión normal, los ácidos biliares son secretados del hígado y vesícula, a través de la bilis hacia el intestino delgado, los ácidos biliares emulsifican las grasas y materiales lipídicos presentes en los alimentos, facilitando así su absorción.

Los ácidos biliares se sintetizan en el hígado a partir del colesterol y posteriormente son liberados al tracto gastrointestinal donde interactúan con las moléculas liposolubles, facilitando su digestión y posterior absorción. Los ácidos grasos son absorbidos junto con estas moléculas liposolubles y son recuperadas en el hígado mediante la circulación portal para ser nuevamente secretados al tracto gastrointestinal. La colestiramina forma parte de complejos aniónicos inabsorbibles con los ácidos biliares en el intestino excretado con las heces. El descenso de la concentración hepática de los ácidos biliares, desinhibe la 7 alfa hidroxilasa, que es la enzima limitante de la síntesis de ácidos biliares. También se observa un incremento de la actividad de la ácido fosfatídico fosfatasa que es la enzima responsable de la conversión de alfa-glicerol fosfato a triglicéridos. El incremento de la actividad de esta enzima produce un incremento en el contenido en TG y partículas de VLDL. Los secuestradores de los ácidos biliares también inhiben la hidroximetilglutaril CoA reductasa que es la enzima limitante de la síntesis de colesterol. Aunque los secuestradores de los ácidos biliares incrementan la síntesis de colesterol plasmático no se incrementa, ya que el colesterol que se sintetiza es empleado en la formación de ácidos biliares.

La aparente escasez de colesterol hace que incremente en número y afinidad de los receptores para las partículas LDL, de forma que al secuestrar las partículas ricas en colesterol LDL, descienden las concentraciones plasmáticas de colesterol.

Farmacocinética:

LHIBRE® no se absorbe en el tracto gastrointestina, por lo que no se distribuye a los tejidos. Así mismo no sufre metabolismo, por lo que permanece inalterada.

En cuanto a su eliminación, la colestiramina se excreta en heces, en forma de complejos biliares insolubles.

Farmacodinamina:

Su principal mecanismos de acción es a través de un intercambio iónico en el que se liberan iones cloruro que neutralizan la carga neta positiva, intercambiandolos por las formas aniónicas, con cloruros que neutralizan la carga neta negativa, de los ácidos biliares en el intestino, evitando su reabsorción y produciendo un complejo insoluble, el cual es eliminado por vía fecal. La consecuencia directa de la colestiramina es la interrupción del ciclo enterohepático de los ácidos biliares. In vitro la colestiramina presenta una elevada eficiencia de unión a los ácidos biliares al intercambiar el ión CI- con el grupo carboxílico. Más aun esta afinidad es mayor para los ácidos dihidroxilados (quenodesoxicólico y desoxicólico) que para los trihidroxilados (cólico).

La limitación terapéutica de la colestiramina es debido a que in vitro la eficacia de la unión de la colestiramina a los ácidos biliares se reduce, no es selectiva ya que fija también otros aniones (bicarbonato, ácidos grasos, etc.) e incluso compuestos neutros, tales como colesterol, bilirrubina, esteroides y fármacos.

A pesar de esto la colestiramina es especialmente efectiva, en disminuir los niveles de colesterol en sangre en modelos experimentales normocolesterolémicos e hipercolestorolémicos. Los resultados obtenidos en distintos estudios experimentales realizados in vitro (ratas, conejos, gallos, perros, hámster, cobayos y cerdos) demostraron que la administración de colestiramina causa un agotamiento de las reservas de los ácidos biliares, produciendo una estimulación de la enzima 7-α hidroxilasa que da lugar a un incremento de la síntesis hepática de los ácidos biliares a partir del colesterol. Como consecuencia de este proceso se produce una disminución o agotamiento de las reservas de colesterol en el hígado. Para compensarlos se aumenta la actividad de la enzima limitante HMG-CoA reductasa incrementándose la biosíntesis del colesterol y el número de receptores con alta afinidad a las lipoproteínas de alta densidad RDLD en la superficie del hígado lo que da lugar a una aceleración de la captación hepática de las LDL circulantes y por tanto una disminución de los niveles plasmáticos del colesterol principalmente por la disminución de LDL, plasmáticas.

Estudios experimentales posteriores sugieren que este efecto hipocolesteromiante favorece la regresión de las placas ateroscleróticas. Los resultados de estudios realizados en monos mostraron que la administración de la colestiramina produce de forma efectiva la regresión de las placas ateromas inducidas por diferentes dietas aterogenicas. Posteriormente diversos estudios clínicos ponen de manifiesto la eficacia de la colestiramina en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular.

Así mismo existen evidencias en roedores que la administración de la colestiramina también produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de los triglicéridos. El agotamiento de la reserva de sales biliares por colestiramina produce una reducción de la actividad PPARα. Dado que este último receptor controla la oxidación hepática de ácidos grasos efecto hipotrigliceremiante, el resultado final es un aumento moderado de las concentraciones plasmáticas de los triglicéridos y las lipoproteínas de alta densidad HDL. Esto sugiere que la colestiramina no debe emplearse sola en pacientes con dislipidemias asociadas con hipertrigliceridemia, sino combinada con fármacos hipotrigliceremiantes, como la niacina y los fibratos ya que se combinan el efecto de ambos sobre los lípidos plasmáticos y se anula la hipertrigliceridemia secundaria a la administración de las resinas.

CONTRAINDICACIONES:

LHIBRE® Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a algunos de sus componentes, pacientes con obstrucción biliar total, en pacientes con estreñimiento, enfermedad arterial coronaria, hemorroides, cálculos biliares, disfunción gastrointestinal estados de mala absorción especialmente esteatorrea, úlcera péptica, disfunción renal, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

LHIBRE® es clasificado por la FDA como Categoría C. Los estudios realizados en animales han demostrado efectos adversos en el feto, pero no hay estudios adecuados, ni bien controlados, en mujeres embarazadas, o bien no se han realizado estudios en animales, ni existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Aunque el uso seguro de la colestiramina no ha sido totalmente demostrado, los riesgos relacionados con su uso en gestantes pueden ser mínimos, debido a que la colestiramina no se absorbe y no entra en la circulación sistémica, por lo que difícilmente puede afectar al feto durante el embarazo.

No obstante cabe señalar que debido a la naturaleza de su mecanismo de acción puede perjudicar la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, K, E) y posiblemente otros nutrientes (hierro y ácido fólico).

Por tanto, LHIBRE® no deberá administrarse durante el embarazo y la lactancia a menos que, a criterio del médico, el beneficio justifique los riesgos potenciales.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

LHIBRE® Presenta un perfil de seguridad aceptable y su tolerancia es aceptable, ya que su absorción gastrointestinal es nula. Sus efectos adversos más frecuentes se relacionan con el tracto gastrointestinal.

Efectos Gastrointestinales:

Los efectos adversos más habituales son el estreñimiento, la flatulencia, la dispepsia y las náuseas. El estreñimiento se presenta en aproximadamente la mitad de los pacientes y puede ser leve o moderado ya que puede llegar a provocar impactación fecal o hemorroides.

Otros efectos gastrointestinales pueden ser anorexia, náuseas, meteorismo, pirosis, cólicos abdominales y ocasionalmente diarrea. La esteatorrea es un acontecimiento adverso descrito con el empleo de colestiramina, este efecto es dependiente de la dosis y secundario a la mala absorción de las grasas o a la fijación de los ácidos grasos a la resina, por lo general dosis superiores a 16-20 g/día producen esteatorrea valorable.

Efectos endocrino/metabólicos:

Se han publicado algunos casos aislados de acidosis hipercloremica asociada con la administración de colestiramina en niños, en paciente con insuficiencia renal, así como con pacientes adultos que se estaban tratando también con Espironolactona.

Alteraciones hematológicas:

Debido a la deficiencia de vitamina K, es posible la aparición de trastornos de la coagulación debido a la hipoprotrombinemia.

Trastornos en la piel:

Eritema

Otros:

El mantener la suspensión de la resina durante periodos de tiempo prolongado en la cavidad oral puede producir alteraciones en la superficie dentaria, incluyendo decoloración, erosión del esmalte o caries.

El tratamiento con colestiramina se ha relacionado con la aparición de cálculos renales.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos de estudios de toxicidad por dosis única tras la administración oral muestran unos valores de DL50 en roedores de entre 4000-7500 mg/kg y por encima de los 3000 mg/kg en conejos, en estos estudios no se recogieron signos clínicos.

La toxicidad de la colestiramina tras la administración oral de dosis múltiples es baja, dosis de entre 49.35-216 g/kg/3w administradas a ratones produce alteraciones en la composición de lípidos en suero. Aunque la dosis administrada en animales fue equivalente a la dosis terapéutica empleada en humanos, teniendo en cuenta el peso corporal y la superficie de área, consideramos que las cantidades de colestiramina empleadas fueron bastante altas. En perros la administración de 25g/día de colestiramina durante un año no causo efectos tóxicos.

La genotoxicidad de la colestiramina ha sido estudiada en bacterias y en células de mamíferos, no se encontraron evidencias de mutagenicidad. En un estudio de carcinogenicidad en ratas, la colestiramina incremento la incidencia de tumores intestinales inducidos por carcinógenos. En otro estudio se observó que la colestiramina promueve cáncer de mama inducidos en ratas.

Los estudios de toxicidad en el desarrollo y en la producción llevados a cabo en ratas y conejos, no revelaron evidencia de deterioro de la fertilidad ni de la actividad reproductiva o efectos teratogénicos a las dosis estudiadas. Los estudios realizados en ratas a las que se les administro colestiramina durante la gestación revelaron que no produce alteraciones del pesó corporal, ni de la concentración plasmática de colesterol en fetos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Existen evidencias en animales que debido a sus características moleculares, la colestiramina puede interferir en la absorción oral de fármacos de naturaleza aniónica que se administren conjuntamente, incrementando la excreción fecal de los mismos. Entre ellos se encuentra la digoxina, los anticoagulantes orales, los diuréticos tiazídicos, los antinflamatorios no esteroideos, la tiroxina y el fenobarbital, tetraciclina, penicilina G, estrógenos, progestina, Además también pudiera interferir en la digestión normal de grasas y por ello pudiera impedir la absorción de vitaminas solubles en grasas como la A, D, K, y E. La simple precaución de administrar el fármaco 1 hora antes ó 4-6 horas con posterioridad a la administración de la colestiramina evita la aparición de esta interacción.

Por último cabe señalar que en los estudios realizados para analizar los efectos de la administración conjunta de la colestiramina con fármacos del grupo de los inhibidores de HMG-CoA reductasa Simvastatina y Pravastatina se ha observado una potenciación del efecto hipolipidémico, tanto en modelos animales como en ensayos clínicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Dado que LHIBRE® no se absorbe no se han presentado alteraciones de este tipo.

PRECAUCIONES GENERALES:

LHIBRE® Se debe administrar como una suspensión en agua.

Nunca deberá tomarse como polvo seco.

No deberá utilizarse en pacientes con obstrucción biliar completa.

El tratamiento prolongado con LHIBRE® Puede interferir en la absorción intestinal de las vitaminas liposolubles A, D, E y K. Se han publicado algunos casos aislados de hipoprotrombinemia por mala absorción de vitamina K que cursan con hemorragias y que respondieron a la administración de vitamina K y al suspender el tratamiento.

La administración de suplementos de vitamina-mineral 2-3 horas después de la dosis de colestiramina puede evitar riesgos potenciales. Tiempo de protrombina debería ser monitoreado con colestasis y tratamiento de colestiramina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Este medicamento se administra por vía oral. La dosis de medicamento prescrita se debe añadir a medio vaso de agua, y se debe tomar por vía oral antes de las comidas. Debe agitarse antes de su administración. LHIBRE® nunca debe tomarse como polvo seco, por el peligro de provocar un espasmo en el esófago y atragantamiento o insuficiencia respiratoria aguda.

Vía de Administración: Oral (mezclar el contenido del sobre en medio vaso de agua).

Adultos:

La dosis recomendada es de un sobre (4 g) de 3 a 4 veces al día (equivalente a 12-16 g de colestiramina al día).

Niños y Adolescentes:

La dosis recomendada es de medio sobre (2 g) entre 2-4 veces al día (equivalente a 4-8 g de colestiramina), si bien es preferible administrar la dosis total diaria en solo dos tomas antes del desayuno y de la cena, el contenido sobrante se desecha.

Ya que LHIBRE® Se une a otras drogas administradas en forma recurrente, los pacientes deberán tomar las drogas por lo menos 1 hora antes o 4 a 6 horas después de LHIBRE® o al intervalo más largo posible, para no impedir su absorción.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Si ocurre sobre dosificación, el principal riesgo potencial seria obstrucción del tracto gastrointestinal.

En caso de ingesta accidental de polvo seco, el peligro es que puede provocar espasmo en el esófago y atragamiento o insuficiencia respiratoria aguda.

PRESENTACIÓN:

Caja con 50 sobres.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en España por:

Laboratorios Rubio, S.A.

C/. lndústria, 29 Pol. Ind. Comte de Sert

08755 Castellbisbal (Barcelona), España.

Distribuido por:

Laboratorios Corne, S.A. de C.V.

Ocampo No. 167-A, Col. Las Encinas,

C.P. 66050, Escobedo, Nuevo León, México.

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Hecho en España por:

Laboratorios Rubio, S.A.

C/. lndústria, 29 Pol. Ind. Comte de Sert

08755 Castellbisbal (Barcelona), España.

Para:

Laboratorios Corne, S.A. de C.V.

Ocampo No. 167-A, Col. Las Encinas,

C.P. 66050, Escobedo, Nuevo León, México.

Distribuido por:

LABORATORIOS CORNE, S.A. de C.V.

Oriente 171 No. 296 Bodega 3-A,

Col. Ampliación San Juan de Aragón,

C.P. 07470, Gustavo A. Madero,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 035M2016 SSA IV

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