FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Lipegfilgrastim 6 mg
Vehículo 0.6 mL

Factor estimulante de colonias de granulocitos de origen ADN recombinante expresado en Escherichia coli, glicopegilado.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Indicado para la reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes adultos con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo terapéutico: Inmunoestimulantes, factores estimulantes de colonias.

Mecanismo de acción:

El lipegfilgrastim es un conjugado covalente del filgrastim con una sola molécula de metoxi-polietilenglicol (PEG) por medio de un enlazador glucídico constituido por glicina, ácido N-acetilneuramínico y N-acetilgalactosamina. Su masa molecular media es de aproximadamente 39 kDa, de la cual la fracción proteica constituye alrededor del 48%. El G-CSF humano es una glicoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. El filgrastim es un G-CSF humano metionil recombinante no glicosilado. El lipegfilgrastim es una forma de duración sostenida del filgrastim debido a una reducción de la depuración renal. El lipegfilgrastim se une al receptor del G-CSF humano, al igual que el filgrastim y el pegfilgrastim.

Efectos farmacodinámicos:

El lipegfilgraslim y el filgrastim indujeron un marcado aumento de los recuentos de neutrófilos en sangre periférica en un plazo de 24 horas, con incrementos de escasa magnitud de monocitos y/o linfocitos. Estos resultados sugieren que la fracción G-CSF del lipegfilgrastim confiere la actividad prevista para este factor de crecimiento: estimulación de la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas, diferenciación en células maduras y liberación a la sangre periférica. Este efecto no solo incluye al linaje de los neutrófilos, sino que se extiende a otros progenitores de linajes únicos y múltiples y a las células madre hematopoyéticas pluripotenciales. El G-CSF también aumenta las actividades antibacterianas de los neutrófilos, incluida la fagocitosis.

Eficacia clínica y seguridad:

Se investigó la administración de lipegfilgrastim una vez por ciclo en dos estudios, clínicos pivotales aleatorizados, doble ciego en pacientes tratados con quimioterapia mielosupresora.

Elprimer estudio clínico pivotal (fase III) XM22-03 fue un estudio controlado con fármaco activo en 202 pacientes con cáncer de mamaen estadio II-IV tratadas con hasta 4 ciclos de quimioterapiacon doxorrubicina y docetaxel. Las pacientes se aleatorizaron en proporción 1:1 para recibir 6 mg de lipegfilgrastim o 6 mg de pegfilgrastim. El estudio mostró la no inferioridad de la dosis de 6 mg de lipegfilgrastim con respecto a la dosis de 6 mg de pegfilgrastim para la variable principal, la duración de la neutropenia grave (DNG) en el primer ciclo de quimioterapia (ver tabla 1).

Tabla 1. DNG neutropenia grave (NG) y neutropenia febril (NF) en el ciclo 1 del estudio XM22-03 (IdT)

ldT = población por intención de tratar (todos los pacientes aleatorizados).

DE =desviación estándar.

d= días.

IC = intervalo deconfianza.

∆ media de MC (diferencia en la media de mínimos cuadrados de lipegfilgrastim - pegfilgrastim) e IC obtenidos mediante el análisis de regresión de Poisson con variables múltiples.

El segundo estudio clínico pivotal (fase III) XM22-04 fue un estudio controlado con placebo en 375 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con hasta 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino y etopósido. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 2:1 para recibir 6 mg de lipegfilgrastim o placebo. Los resultados del estudio se presentan en la tabla 2. Cuando se concluyó el estudio principal, la incidencia de fallecimientos fue del 7,2% (placebo) y del 12,5% (6 mg de lipegfilgrastim), aunque después del periodo de seguimiento de 360 dias, la incidencia general de muerte fue similar entre el placebo y el lipegfilgrastim (44,8% y 44,0%, respectivamente; población de seguridad).

Tabla 2. DNG, NG y NF en el ciclo 1 del estudio XM22-04 (ldT)

∆ media de MC (diferencia en la media de mínimos cuadrados de lipegfilgrastim - placebo). IC y valor de p obtenidos mediante el análisis de regresión de Poisson con variables múltiples.

Oportunidad relativa (lipegfilgrastim / placebo), IC y valor de p obtenidos mediante el análisis de regresión logística con variables múltiples.

Se realizó un estudio posautorización de seguridad, XM22-ONC-40041, para recoger datos sobre progresión de la enfermedad y mortalidad en pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células escamosas o no escamosas que recibieron lipegfilgrastim como tratamiento adicional a la quimioterapia con platino. No se observó un riesgo aumentado de progresión de la enfermedad o muerte con lipegfilgrastim.

lnmunogenicldad:

Se realizó un análisis de los anticuerpos contra el fármaco en 579 pacientes y voluntarios sanos tratados con lipegfilgrastim, 188 pacientes y voluntarios sanos tratados con pegfilgrastim y 121 pacientes tratados con placebo. Se detectaron anticuerpos específicos contra el fármaco surgidos después del inicio del tratamiento en el 0,86 % de los sujetos tratados con lipegfilgrastim, el 1,06 % de los sujetos tratados con pegfilgrastim y el 1,65% de los sujetos tratados con placebo. No se observaron anticuerpos neutralizantes contra el lipegfilgrastim.

Población pediátrica:

En un estudio de fase 1 en 21 niños de 2 a 16 años con tumores de la familia del sarcoma de Ewing o rabdomiosarcoma, el lipegfilgrastim se administró en forma de dosis subcutánea única de 100 μg/kg (hasta un máximo de 6 mg, que es la dosis fija para los adultos) 24 horas después del final del último tratamiento quimioterápico en la semana 1 de la pauta terapéutica. La incidencia de NF varió en función de la edad (del 14,3% al 71,4 %), observándose la frecuencia más alta en el grupo de mayor edad. El uso de tres pautas de quimioterapia diferentes, con diversos efectos mielosupresores y distribuciones de edad, complicó la comparación de la eficacia entre los grupos de edad.

Propiedades farmacocinéticas:

GENERALES

Voluntarios sanos:

Absorción:

En 3 estudios (XM22-01, XM22-05, XM22-06) con voluntarios sanos, la concentración sanguínea máxima se alcanzó tras una mediana de 30 a 36 horas y la semivida terminal media osciló entre aproximadamente 32 y 62 horas tras una inyección subcutánea única de 6 mg de lipegfilgrastim.

Tras la inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgrastim en tres lugares diferentes (parte superior del brazo abdomen y muslo) en voluntarios sanos, labiodisponlbllidad (concentración máxima y área bajo la curva (AUC) fue más baja tras la inyección subcutánea en el muslo que tras la inyección subcutánea en el abdomen y la parte superior del brazo. En este estudio XM22-06, la biodisponibilidad del lipegfilgrastim y las diferencias observadas entre los lugares de inyección fueron mayores en los hombres que en las mujeres. Sin embargo, los efectos farmacodinámicos fueron similares e independientes del sexo y del lugar de inyección.

Distribución:

LIPEGFILGRASTIM tiene un volumen de distribución pequeño, dependiente del peso (Vc aproximadamente 70 mL/kg), lo que indica que no es distribuido más allá del sistema linfático/vascular.

Metabolismo:

El lipegfilgrastim se metaboliza mediante degradación intracelular o extracelular por enzimas proteolíticas. Los neutrófilos internalizan el lipegfilgrastim (proceso no lineal), que a continuación sufre una degradación en el interior de la célula por parte de enzimas proteolíticas endógenas. Es probable que la vía lineal se deba a degradación proteica extracelular por la elastasa de los neutrófilos y otras proteasas plasmáticas.

Eliminación:

LIPEGFILGRASTIM tiene 2 vías diferentes de eliminación (lineal y no líneal).

El lipegfilgrastim parece eliminarse principalmente mediante depuración mediada por neutrófilos, que se satura en dosis altas. De forma concordante con un mecanismo de depuración autorregulado, la concentración sérica de lipegfilgrastim disminuye lentamente durante el nadir transitorio de neutrófilos inducido por la quimioterapia y rápidamente alinicio subsiguiente de la recuperación de neutrófilos (ver figura 1).

POBLACIONES ESPECIALES:

Pacientes con cáncer:

En 2 estudios (XM22-02 y XM22-03) con pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterapia con doxorrubicina y docetaxel, las concentraciones sanguíneas máximas medias de 227 y 262 ng/ml se alcanzaron tras unas medianas del tiempo transcurrido hasta la concentración máxima (tmax) de 44 y 48 horas. Las semividas terminales medias fueron de aproximadamente 29 y 31 horas tras una única inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgraslim durante el primer ciclo de quimioterapia. Tras una única inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgrastim durante el cuarto ciclo, las concentraciones sanguíneas máximas fueron menores que las observadas en el primer ciclo (valores medios de 77 y 111 ng/ml) y se alcanzaron tras una mediana del tmax de 8 horas. Las semividas terminales medias en el cuarto ciclo fueron de aproximadamente 39 y 42 horas.

En un estudio (XM22-04) con pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con quimioterapia con cisplatino y etopósido, la concentración sanguínea máxima media de 317 ng/ml se alcanzó tras una mediana del tmax de 24 horas y la semivida terminal media fue de aproximadamente 28 horas tras una única inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgrastim durante el primer ciclo de quimioterapia. Tras una única inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgrastim durante el cuarto ciclo, la concentración sanguínea máxima media de 149 ng/ml se alcanzó tras una mediana del tmax de 8 horas y la semivida terminal media fue de aproximadamente 34 horas.

Figura 1. Perfil de la mediana de la concentración sérica de lipegfilgrastim y de la mediana del recuento absoluto de neutrófilos en pacientes tratados con quimioterapia tras una inyección única de 6 mg de lipegfilgrastim.

Pacientes con insuficiencia renal ohepática:

Debido al mecanismo de depuración mediado por neutrófilos, no es de prever que la farmacocinética del lipegfilgrastim resulte afectada por la existencia de insuficiencia renal o hepática.

Pacientes de edad avanzada:

Datos limitados en pacientes indican que la farmacocinética del lipegfilgrastim en los pacientes de edad avanzada (65 - 74 años) es similar a la de los pacientes más jóvenes. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes ≥ 75 años.

Población pediátrica:

En un estudio de fase 1 en el que se utilizó una solución de 10 mg/ml para inyección subcutánea específicamente desarrollada para los estudios pediátricos, las concentraciones sanguíneas máximas (Cmax) medias fueron de 243 ng/ml en el grupo de 2 a < 6 años, de 255 ng/ml en el grupo de 6 a < 12 años y de 224 ng/ml en el grupo de 12 a < 18 años después de una inyección subcutánea única de 100 μg/kg (máximo 6 mg) de lipegfilgrastim con el primer ciclo de quimioterapia. Las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzaron después de una mediana de tiempo (tmax) de 23,9 horas, 30,0 horas y 95,8 horas, respectivamente.

Pacientes con sobrepeso:

Se observó una tendencia hacia una disminución de la exposición al lipegfilgrastim con el aumento del peso. Esto puede ocasionar una disminución de las respuestas farmacodinámicas en pacientes con sobrepeso (> 95 kg).No se puede descartar la consiguiente disminución de la eficacia en estos pacientes con los datos actuales.

Efectos farmacodinámicos: El lipegfilgrastim y el filgrastim indujeron un marcado aumento de los recuentos de neutrófilos en sangre periférica en un plazo de 24 horas, con incrementos de escasa magnitud de monocitos y/o linfocitos. Estos resultados sugieren que la fracción G-CSF del lipegfilgrastim confiere la actividad prevista para este factor de crecimiento: estimulación de la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas, diferenciación en células maduras y liberación a la sangre periférica. Este efecto no sólo incluye al linaje de los neutrófilos, sino que se extiende a otros progenitores de linajes únicos y múltiples y a las células madre hematopoyéticas pluripotenciales. EL G-CSF también aumenta las actividades antibacterianas de los neutrófilos, incluida la fagocitosis.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado como en casi todos los medicamentos, si los pacientes son hipersensibles al compuesto activo o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

No usar en pacientes con leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos, embarazo, lactancia, menores de 18 años de edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Hay datos muy limitados (datos en menos de 300 embarazos) sobre el uso de lipegfilgrastim en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, no deberá emplearse LINKIX® durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si lipegfilgrastim o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con LINKIX®.

Fertilidad: No se dispone de datos. Los estudios en animales con G-CSF y sus derivados no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Como todos los Factores estimulantes de colonias de granulocitos, LINKIX® presenta reacciones adversas.

Resumen del perfil de segutidad:

Las reacciones adversas más frecuentes son los dolores musculoesqueléticos.

El síndrome de fuga capilar, que puede poner en riesgo la vida si se retrasa el tratamiento, se ha notificado principalmente en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia tras la administración de G-CST o sus derivados (ver Precauciones generales).

Lista tabulada de reacciones adversas: La seguridad del lipegfilgrastim se ha evaluado en función de los resultados de estudios clínicos en los que participaron 506 pacientes y 76 voluntarios sanos tratados al menos una vez con lipegfilgrastim.

Las reacciones adversas indicadas a continuación en la tabla 3 se clasifican según el sistema de clasificación de órganos. Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención:

Muy frecuentes: ≥1/10.

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10.

Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100.

Raras: ≥1/10.000 a <1/1.000.

Muy raras: <1/10.000.

Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 3. Reacciones adversas

* Ver subsección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" a continuación.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Se han notificado trombocitopenia y leucocitosis.

Se ha notificado esplenomegalia, generalmente asintomática.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como reacciones alérgicas cutáneas, urticaria, angioedema y reacciones alérgicas graves.

Se ha notificado hipopotasemia.

Se han notificado reacciones adversas pulmonares, especialmente neumonía intersticial. Entre estas reacciones adversas pulmonares pueden encontrarse también edema pulmonar, infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria o SDRA.

Se han observado de forma muy frecuente náuseas en pacientes tratados con quimioterapia.

Pueden producirse reacciones cutáneas como eritema y erupción.

Pueden producirse reacciones en el lugar de inyección como induración y dolor en el mismo.

Las reacciones adversas más frecuentes son los dolores musculoesqueléticos como dolor óseo y mialgias. El dolor musculoesquelético es generalmente de intensidad leve a moderada, transitorios y controlables con analgésicos comunes en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se han notificado casos de dolor musculoesquelético intenso (principalmente dolor óseo y dolor de espalda), incluidos casos que precisaron hospitalización.

Pueden producirse elevaciones reversibles, de intensidad leve a moderada, de la fosfatasa alcalina y de la lactato deshidrogenasa, sin efectos clínicos asociados. Lo más probable es que las elevaciones de la fosfatasa alcalina y de la lactato deshidrogenasa se deban al aumento de los neutrófilos.

No se han observado todavía ciertas reacciones adversas con el lipegfilgrastim, pero se acepta en general que son atribuibles al G-CSF y sus derivados:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

- Rotura esplénica, incluidos algunos casos mortales.

- Crisis de células falciformes en pacientes con anemia drepanocítica.

Trastornos vasculares:

- Síndrome de fuga capilar.

Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en la experiencia postcomercialización después de la administración de G-CSF o sus derivados. Estos casos ocurrieron generalmente en pacientes con enfermedades neoplásicas malignas avanzadas, con sepsis, que tomaban múltiples medicamentos de quimioterapia o sometidos a aféresis.

- Aortitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

- Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

- Vasculitis cutánea.

Trastornos renales y urinarios

- Glomerulonefritis

Población pediátrica:

La experiencia en niños se limita a un estudio de fase 1 de dosis única en 21 pacientes pediátricos de 2 a < 18 años, que no indicó ninguna diferencia en el perfil de seguridad del lipegfilgrastim en los niños en comparación con los adultos. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron dolor de espalda, dolor óseo y aumento del recuento de neutrófilos (1 acontecimiento cada uno).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En un estudio de toxicidad para la reproducción y desarrollo en conejos, se observó una incidencia aumentada de pérdida de postimplantación y aborto con dosis altas de lipegfilgrastim, probablemente debido a un efecto farmacodinámico exagerado específico de los conejos. No hay datos indicativos de que el lipegfilgrastim sea teratogénico. Estos hallazgos concuerdan con los resultados del G-CSF y sus derivados. La información publicada sobre el G-CSF y sus derivados no muestra datos indicativos de efectos adversos sobre la fertilidad y el desarrollo feto embrionario en ratas ni efectos pre/postnatales distintos de los también relacionados con la toxicidad materna. Hay datos indicativos de que el filgrastim y el pegfilgrastim pueden transportarse en concentraciones bajas a través de la placenta en las ratas, aunque no se dispone de información para el lipegfilgrastim. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para los seres humanos.

Fertilidad: No se dispone de datos. Los estudios en animales con G-CSF y sus derivados no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad. Lipegfilgrastim no presenta potencial mutagénico. De conformidad con ICH S6, tanto los productos recombinantes, como lipegfilgrastim, no se espera que interactúen directamente con el ácido desoxirribonucleico (ADN) u otro material cromosómico. No se realizaron estudios de genotoxicidad con lipegfilgrastim. Tanto la FDA como la BfArM estuvieron de acuerdo en que estos ensayos eran innecesarios.

Lipegfilgrastim induce embriotoxicidad en conejos, coherente con los efectos producidos por productos G-CSF similares.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a la potencial sensibilidad de las células mieloides en división rápida a la quimioterapia citotóxica, LINKIX® debe administrarse aproximadamente 24 horas después de la administración de la misma. No se ha evaluado en pacientes el uso concomitante de lipegfilgrastim con ningún medicamento quimioterápico (citotóxico). En los modelos animales, la administración concomitante de G-CSF y 5-fluorouracilo (5-FU) u otros antimetabolitos ha mostrado potenciar la mielosupresión.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de LINKIX® en pacientes tratados con quimioterapia asociada con mielosupresión retardada como, p. ej., nitrosoureas.

No se ha investigado específicamente el potencial de interacción con el litio, que también favorece la liberación de neutrófilos. No hay datos indicativos de que una interacción de estas características sea nociva.

Los datos in vitro indican que lipegfilgrastim tiene poco o ningún efecto o actividad sobre el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5. Por lo tanto, lipegfilgrastim no es probable que afecte el metabolismo mediante enzimas humanas del citocromo P450.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede producirse hipopotasemia, leucocitosis, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, y aumento del lactato deshidrogenasa en sangre.

PRECAUCIONES GENERALES: No se ha investigado la seguridad y eficacia de LINKIX® en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia. LINKIX® no debe utilizarse para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de las pautas terapéuticas establecidas.

Reacciones alérgicas e inmunogenicidad: Los pacientes con hipersensibilidad al G-CSF o sus derivados también presentan riesgo de sufrir reacciones de hipersensibilidad al lipegfilgrastim debido a una posible reactividad cruzada. No debe iniciarse un tratamiento con lipegfilgrastim en estos pacientes a causa del riesgo de reacción cruzada.

La mayoría de los medicamentos biológicos generan algún grado de respuesta de anticuerpos contra el fármaco. En algunos casos, esta respuesta de anticuerpos puede causar efectos adversos o una pérdida de la eficacia. Si un paciente no responde al tratamiento, es preciso realizarle una evaluación más profunda.

Si se produce una reacción alérgica grave, debe administrarse el tratamiento apropiado con un estrecho seguimiento del paciente durante varios días.

Sistema hematopoyético: El tratamiento con lipegfilgrastim no impide la trombocitopenia y la anemia causadas por la quimioterapia mielosupresora. El lipegfilgrastim también puede causar trombocitopenia reversible. Se recomienda realizar un control periódico del recuento plaquetario y del hematócrito.

Se debe actuar con especial cautela cuando se administren medicamentos quimioterápicos solos o combinados con capacidad conocida para causar trombocitopenia grave.

Puede producirse leucocitosis. No se han notificado acontecimientos adversos directamente atribuibles a la leucocitosis. El aumento de los glóbulos blancos (GB) concuerda con los efectos farmacodinámicos del lipegfilgrastim. Deben realizarse recuentos de GB a intervalos regulares durante el tratamiento, debido a los efectos clínicos del lipegfilgrastim y la posibilidad de leucocitosis. Si los recuentos de GB son mayores de 50x109/L tras el nadir previsto, el tratamiento con lipegfilgrastim debe interrumpirse inmediatamente.

El incremento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta al tratamiento con factores de crecimiento se ha asociado con hallazgos positivos transitorios en las pruebas óseas de diagnóstico por la imagen. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de dichas pruebas.

Pacientes con leucemia mieloide o síndromes mielodisplásicos: El factor estimulante de las colonias de granulocitos puede favorecer el crecimiento de las células mieloides y de algunas células no mieloides in vitro.

No se ha investigado la seguridad y eficacia de LINKIX® en pacientes con leucemia mieloide crónica, síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda secundaria; por lo tanto, no debe utilizarse en estos pacientes.

Se debe tener especial cuidado a la hora de distinguir el diagnóstico de una transformación blástica de una leucemia mieloide crónica del de una leucemia mieloide aguda.

Reacciones adversas esplénicas: Se han notificado casos frecuentes, pero generalmente asintomáticos, de esplenomegalia tras la administración de G-CSF o sus derivados.

Por lo tanto, es preciso controlar meticulosamente el tamaño del bazo (p. ej., exploración física, ecografía). Debe considerarse el diagnóstico de rotura esplénica en los pacientes que refieran dolor en el lado superior izquierdo del abdomen o en el vértice del hombro.

Reacciones adversas pulmonares: Se han notificado reacciones adversas pulmonares, especialmente neumonía intersticial, tras la administración de lipegfilgrastim. Los pacientes con antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo.

El inicio de síntomas pulmonares como tos, fiebre y disnea, asociados a signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar junto con un recuento elevado de neutrófilos, pueden ser signos preliminares de un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). En tales circunstancias se debe interrumpir la administración de LINKIX®, de acuerdo con el criterio del médico, y suministrar el tratamiento apropiado.

Pacientes con anemia drepanocítica: Se ha asociado la aparición de crisis de células falciformes con el uso del G-CSF o sus derivados en pacientes con anemia drepanocítica.

Por lo tanto, los médicos deben actuar con precaución cuando administren LINKIX® a pacientes con anemia drepanocítica, controlar los parámetros clínicos y los resultados de laboratorio pertinentes y prestar atención a la posible asociación del lipegfilgrastim con agrandamiento esplénico y crisis vaso-oclusiva.

Reacciones adversas vasculares: Se ha notificado síndrome de fuga capilar después de la administración de G-CSF o de sus derivados, que se caracteriza por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración. Los pacientes que desarrollan síntomas del síndrome de fuga capilar se deben supervisar estrechamente y deben recibir tratamiento sintomático estándar que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos.

Se ha notificado aortitis después de la administración de G-CSF en sujetos sanos y en pacientes con cáncer.Los síntomas experimentados incluyeron fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y marcadores inflamatorios aumentados (p. ej., proteína C reactiva y recuento de leucocitos). En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante TC y en general remitió tras la retirada de G-CSF.

Glomerulonefritis:

Se ha notificado glomerulonefritis en pacientes tratados con filgrastim, lenograstim o pegfilgrastim. Generalmente, los episodios de glomerulonefritis se resolvieron tras la reducción de la dosis o la retirada de filgrastim, lenograstim o pegfilgrastim. Se recomienda la monitorización mediante análisis de orina.

Hipopotasemia:

Puede producirse hipopotasemia. En los pacientes con riesgo aumentado de hipopotasemia debido a enfermedades subyacentes o medicaciones concomitantes, se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones séricas de potasio y administrar tratamiento sustitutivo con potasio si es necesario.

Excipientes con efecto conocido:

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben usar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por jeringa prellenada; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

La influencia de LINKIX® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: Se recomienda una dosis de 6 mg de lipegfilgrastim (una única jeringa prellenada de LINKIX®) para cada ciclo de quimioterapia, administrada aproximadamente 24 horas después de la quimioterapia citotóxica.

Forma de administración: La solución se inyecta por vía subcutánea (SC). Las inyecciones deben administrarse en el abdomen, la parte superior del brazo o el muslo.

La autoadministración de LINKIX® solamente deben realizarla pacientes que presenten una gran motivación, hayan recibido una formación adecuada y tengan acceso a asesoramiento de expertos. La primera inyección debe realizarse bajo supervisión médica directa.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos con un número limitado de pacientes de edad avanzada, no hubo diferencias importantes relacionadas con la edad en cuanto a los perfiles de eficacia o seguridad del lipegfilgrastim. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Debido al mecanismo de depuración mediado por neutrófilos, no es de prever que la farmacocinética del lipegfilgrastim resulte afectada por la existencia de insuficiencia renal o hepática. Sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de LINKIX® en niños y adolescentes de hasta 17 años. No se dispone de datos, por lo que su uso está contraindicado en esta población.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia con sobredosis de lipegfilgrastim. En caso de sobredosis, es preciso realizar recuentos periódicos de los GB y las plaquetas y monitorizar cuidadosamente el tamaño del bazo (p. ej, exploración clínica, ecografía).

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con una jeringa prellenada (con tapa y sin tapa de seguridad) con 0.6 mL (6 mg/0.6 mL) e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar en refrigeración (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar la jeringa prellenada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

LINKIX® puede retirarse del refrigerador y conservarse a una temperatura inferior a 25°C durante un único periodo máximo de hasta 3 días. Una vez retirado del refrigerador, el medicamento debe utilizarse dentro de este periodo o desecharse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser prescrito por médicos con experiencia en oncología o hematología. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Este medicamento debe ser administrado por médicos especialistas en oncología o hematología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. El uso de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico, no se use en menores de 18 años. Si no se administratodo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mexico@tevamexico.com

LEMERY, S.A de C.V.

Mártires de Río Blanco No. 54,

Col. Huichapan, C.P. 16030,

Xochimilco, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 218M2016, SSA IV