FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ÓVULO contiene:
Tinidazol 300 mg
Tioconazol 200 mg
Clorhidrato de Lidocaína equivalente a 100 mg de Lidocaína
Excipiente cbp 1 óvulo

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

LIVIAXAN® está indicado para el tratamiento de infecciones vaginales causadas por Candida albicans, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, o infecciones mixtas resultantes de dos o más de estas especies. Estos patógenos se consideran como los agentes etiológicos infecciosos más frecuentes en las vaginitis en adultas. Esta combinación activos proporciona un abordaje antimicrobiano múltiple en el sitio de la infección, lo cual reviste un valor especial en casos que involucran infecciones mixtas y en aquellos en los cuales el organismo causal es desconocido.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: antibacteriano, antiprotozoico, antifúngico, anestésico.

Propiedades farmacodinámicas:

El tioconazol es un derivado imidazol. Es un agente antimicótico azólico sintético de amplio espectro el cual, in vitro, es fungicida para las levaduras y otros hongos (incluyendo dermatofitos) y también tiene actividad contra Trichomonas vaginalis y ciertos organismos gram-positivos, incluidos Staphylococcus y Streptococcus spp, Gardnerella vaginalis, y Bacteroides spp. En estudios clínicos, el tioconazol es efectivo en el tratamiento de pacientes con infecciones vaginales por levaduras causadas por Candida albicans, otras especies de Candida, Torulopsis glabrata, y en infecciones vaginales causadas por Trichomonas vaginalis.

El tioconazol muestra su efecto al alterar la permeabilidad de la membrana fúngica. El ergosterol es un componente esencial de la membrana celular fúngica. El tioconazol inhibe la síntesis del ergosterol al interactuar con 14α-demetilasa, una enzima P-450 que convierte el lanosterol en ergosterol. La inhibición de la síntesis de ergosterol lleva al incremento de la permeabilidad celular, por lo tanto, a la fuga de compuestos intracelulares fosforosos y potasio a lo largo de la membrana celular.

El tinidazol es un derivado 5-nitroimidazol de los compuestos imidazólicos sustituidos y posee actividad antimicrobiana tanto contra protozoarios como bacterias anaerobias obligadas. La actividad contra protozoarios incluye Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. El tinidazol es activo contra Gardnerella vaginalis y la mayoría de las bacterias anaerobias incluyendo: Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides spp, Clostridium spp, Eubacterium spp, Fusobacterium spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp, Veillonella spp.

El mecanismo de acción del tinidazol no se ha elucidado por completo, la reducción del grupo nitro está mediada por el sistema de ferredoxina. El proceso de reducción crea un gradiente de difusión incrementado, el cual mejora la absorción del tinidazol y sus intermediarios reactivos. La lidocaína es un tipo de amida local (tópica) anestésica. Estabiliza las membranas neuronales al inhibir los flujos iónicos requeridos para la inanición y conducción de impulsos, por lo tanto, produce acción anestésica local.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:

Tinidazol:

Aproximadamente el 10% de tinidazol se absorbe después de la aplicación intravaginal. El nivel del pico plasmático medio se encontró como 1.0 μg/ml, y el tiempo para alcanzar este nivel (tmax) se encontró como 8.7 horas después de la administración del óvulo vaginal con 500 mg de tinidazol en 6 voluntarios sanos.

Tioconazol:

El tioconazol tiene una absorción sistémica insignificante después de la aplicación intravaginal. La concentración plasmática del pico medio después de la administración de 300 mg de dosis única de ungüento de tioconazol para mujeres con vaginitis por cándida se encontró como 18 ng/mL.

Lidocaína:

La lidocaína se absorbe en muy bajas cantidades de piel escoriada y tejidos mucosos.

Distribución:

Tinidazol:

Cuando se absorbe sistémicamente, el tinidazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos corporales y también atraviesa la barrera hematoencefálica, alcanzando concentraciones clínicamente efectivas en todos los tejidos. El volumen de distribución es 50 litros. La vinculación de la proteína plasmática de tinidazol es 12%. El tinidazol cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna.

Tioconazol:

Una única dosis de tioconazol generalmente es detectable en el líquido vaginal 24-72 horas después de la administración intravaginal. Las concentraciones de tioconazol en el fluido vaginal son variables y pueden estar relacionadas con la forma de dosificación administrada.

En muchos estudios clínicos, las concentraciones del fluido vaginal de tioconazol después de la dosis única (300 mg) de aplicación intravaginal fue suficiente para inhibir la producción de Gandida albicans por 2-3 días.

Se desconoce si el tioconazol se elimina en la leche materna.

Lidocaína:

Posterior a la administración oral, la vinculación de proteína plasmática es 60-80%. Cruza la placenta y la barrera hematoencefálica por difusión pasiva y se distribuye al fluido cerebroespinal, tejidos con alta perfusión (riñón, hígado, corazón) y tejido graso. El volumen de distribución es 0.8-1.3 Ukg.

Biotransformación:

Tinidazol:

El tinidazol absorbido sistémicamente se excreta por el hígado y los riñones. El tinidazol se metaboliza por oxidación parcial, hidroxilación y conjugación.

El tinidazol se biotransforma principalmente por CYP3A4.

Tioconazol:

La fracción de tioconazol absorbido sistémicamente luego de la administración intravaginal se elimina del plasma dentro de las siguientes 72 horas. El metabolito primario de tioconazol es el conjugado glucoronida.

El tioconazol no parece metabolizarse en el fluido vaginal, sin embargo, una porción del fármaco que se absorbe de forma sistemática después de la aplicación intravaginal se metaboliza. Un metabolito reportado se forma de N-glucuronidación de nitrógeno en el anillo de imidazol; otro se forma por O-detienilación de grupo clorotienil, hidración a un alcohol y glucuronidación.

Lidocaína:

Se metaboliza en el hígado. Los metabolitos activos son monoetilglicinexilidida (MEGX) y glicinexilidida (GX).

Eliminación:

Tinidazol:

La vida media plasmática de tinidazol es aproximadamente 12-14 horas. El tinidazol se elimina por el hígado y los riñones. El tinidazol se elimina principalmente sin cambios en la orina (aproximadamente 20-25% de la dosis administrada). Aproximadamente 12% del fármaco se elimina en las heces.

Tioconazol:

Después de la administración intravaginal, la medicina absorbida normalmente se elimina del plasma dentro de 72 horas.

Después de la administración oral de tioconazol, el 25-27% de la dosis se elimina en la orina como metabolitos y 59% de la dosis se elimina en las heces principalmente como medicamento sin cambios.

Lidocaína:

Después de la administración intravenosa, 90% de la dosis absorbida se elimina como metabolitos y menos del 10% se elimina como medicina sin cambios en la orina.

CONTRAINDICACIONES:

El medicamento está contraindicado en individuos con hipersensibilidad a los principios activos, otros imidazoles o agentes antimicrobianos derivados del 5-nitroimidazol, o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo y en madres que amamantan durante el periodo neonatal (véase Embarazo y Lactancia).

Igual que sucede con otros fármacos de estructura similar, el tinidazol está contraindicado en pacientes que tienen diagnóstico o antecedentes de discrasias sanguíneas, aunque no se han observado anormalidades hematológicas persistentes en estudios clínicos o en animales. El uso de estos fármacos debe evitarse en pacientes que tienen trastornos neurológicos orgánicos. Menores de 12 años de edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

La categoría de embarazo es C. Ya que los efectos de las sustancias activas en el producto en fetos y crecimiento de neonatos no se conocen de forma clara, las mujeres que deben utilizar este producto deben evitar el embarazo con métodos adecuados de control de natalidad.

Los estudios en animales son insuficientes con respecto a los efectos sobre el embarazo y/o el desarrollo embrionario / fetal y/o el parto y/o el desarrollo postnatal. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

No hay datos suficientes sobre el uso de LIVIAXAN® en el primer trimestre. Por lo tanto, LIVIAXAN® no debe usarse en el primer trimestre. El uso durante el segundo y tercer trimestre debe ser evaluado por el médico de acuerdo con la relación beneficios/riesgos, y no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia:

No se sabe si el tioconazol y lidocaína se distribuyen dentro de la leche materna. El tinidazol administrado vía oral se distribuye en la leche materna y puede estar presente durante más de 72 horas después de su administración. Las mujeres no deben amamantar durante y por lo menos tres días después de haber suspendido la toma de este fármaco.

No se conoce si la lidocaína es excretada por la leche materna. Por lo que no debe practicarse la lactancia cuando se administra el medicamento.

Reproducción/Fertilidad:

En un estudio de fertilidad de 60 días, el tinidazol redujo la fertilidad y produjo histopatología testicular en ratas macho a un nivel de dosificación de 600 mg/kg/día. Los efectos espermatogénicos resultaron de niveles de dosis de 300 y 600 mg/kg/día. El nivel sin reacción adversa observada para efectos testiculares y espermatogénicos fue de 100 mg/kg/día. Este efecto es característico de agentes en la clase 5-nitroimidazol.

No se observó deficiencia de fertilidad en ratas macho cuando se administraron dosis orales de tioconazol de hasta 150 mg/kg/día. Sin embargo, hubo evidencia de perdida preimplantacional en ratas hembra a niveles orales sobre 35 mg/kg/día.

No existe evidencia que la lidocaína tenga efectos dañinos en la fertilidad animal o humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La frecuencia de las reacciones adversas que a continuación se enlista, se define utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuente (≥1/10); Frecuente (≥1/100 a <1/10); Poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), Rara (≥1/10000 a <1/1000); Muy rara (<1/10000), Desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

LIVIAXAN® es bien tolerado en el sitio de aplicación.

Los efectos adversos relacionados con el uso sistémico de los ingredientes activos en LIVIAXAN® se enlistan a continuación, aunque no se reportan en la administración vaginal. Debido a que los niveles sanguíneos de tinidazol, tioconazol y lidocaína son menores en la administración vaginal, se espera observar estos efectos adversos rara vez.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Desconocida: Leucopenia (pasajera), neutropenia pasajera.

Trastornos del sistema inmunológico:

Desconocida: Reacciones alérgicas (se puede observar shock anafiláctico en casos severos).

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuente: Debilidad, fatiga, malestar, cefalea, mareo.

Desconocida: Ataxia, coma (raro), confusión (raro), depresión (raro), pérdida de sensación, somnolencia, insomnio, alteraciones del sueño, ansiedad, psicosis, convulsiones, trastorno el habla, agitación, aprehensión, vértigo, neuropatía periférica, convulsión, calambres, sobreexcitación, desorientación, euforia, alucinación, hiperestesia, hipoestesia, letargo.

Trastornos cardiacos y vasculares:

Desconocido: arritmia, bradicardia, espasmo arterial, colapso cardiovascular, umbral de desfibrilación elevado, edema, sofoco, bloqueo cardiaco, hipotensión, supresión del nódulo sinusal.

Trastornos gastrointestinales:

Común: sabor metálico/amargo, náusea, anorexia, pérdida del apetito, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, trastorno epigástrico, vómito, estreñimiento.

Desconocido: dolor abdominal, diarrea, candidiasis oral (raro), estomatitis, decoloración de la lengua, boca seca, colitis pseudomembranosa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Desconocido: prurito, urticaria, edema angioneurótico, erupción cutánea.

Trastornos renales y urinarios:

Común: orina oscurecida y dolor al orinar.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Desconocido: ardor local, disuria (dolor al orinar), edema, irritación local, prurito, descarga vaginal, dispareunia (dolor en el acto sexual), nocturia (orinar en la noche), dolor vaginal, eritema.

En un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto y comparativo de la eficacia y seguridad del medicamento y medicamento con los mismos activos excepto lidocaína en una concentración de - Tinidazol 150 mg/- Tioconazol 100 mg, en el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal, vaginitis bacteriana, vaginitis por tricomonas o infecciones vaginales mixtas. Fase III, con 142 pacientes enrolados, sólo se registraron 4 eventos adversos: 2 (2.9%) en el grupo del medicamento de prueba LIVIAXAN, 2 (2.9%) en el grupo del medicamento de referencia con los mismos activos excepto lidocaína, que no están relacionados con el medicamento de prueba o el medicamento de referencia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

A la fecha, no existen datos disponibles para la aplicación vaginal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Debido a la absorción de tinidazol, se pueden observar las siguientes interacciones si se concomitantemente con los siguientes fármacos:

Alcohol: El uso concurrente de tinidazol y alcohol puede producir una reacción parecida a la del disulfiram y por ello debe evitarse (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Anticoagulantes: Se ha demostrado que los fármacos de estructura similar al tinidazol potencian los efectos de los anticoagulantes orales. Se deberá hacer un estrecho monitoreo de los tiempos de protrombina y ajustar las dosis del anticoagulante según sea el caso: Acenocoumarol, Anisidina, Dicumarol, Fenindiona, Fenprocomon. Warfarina: Incremento en el riesgo de sangrado, Colestiramina: Disminución de la eficacia del tinidazol.

Cimetidina: Incremento en la concentración plasmática de tinidazol.

Ciclosporina: Incremento en el nivel de ciclosporina.

Disulfiram: síntomas de toxicidad relacionados con el sistema nervioso central (síntomas psicóticos, confusión).

Fenantilo: Al ser sustrato del citocromo P450 igual que tinidazol.

Fluororacilo: Incremento en la concentración plasmática de fluororacilo y signos potenciales de intoxicación por fluororacilo (granulocitopenia, anemia, trombocitopenia, estomatitis, vómito).

Fosfenitoína: Incremento en el riesgo de toxicidad de fenitoína y/o reducción en el nivel plasmático de tinidazol.

Ketoconazol: Incremento en la concentración plasmática de tinidazol.

Litio: Incremento en la concentración plasmática de litio y señales de toxicidad por litio (debilidad, temblor, polidipsia, confusión).

Fenobarbital: Reducción en la concentración plasmática de tinidazol.

Fenitoína: Incremento en el riesgo de toxicidad por fenitoína y/o reducción en el nivel plasmático de tinidazol.

Rifampicina: Reducción en la concentración plasmática de tinidazol.

Tacrolimus: Incremento en el nivel de tracolimus.

lnductores/inhibidores del CYP3A4: Disminución en la eficacia de tinidazol o incremento en el riesgo de reacciones adversas (los inhibidores del CYP3A4 como la cimetidina y el ketoconazol pueden ocasionar que se prolongue la vida media de eliminación del tinidazol, reducir la eliminación plasmática e incrementarse en la concentración plasmática).

Debido a la absorción del tioconazol, se pueden observar las siguientes interacciones si se usa de forma simultánea con los siguientes fármacos.

Oxicodona: La administración simultánea de tinidazol y oxicodona puede incrementar la concentración plasmática de oxicodona y reducir la eliminación de oxicodona debido a la absorción de tioconazol.

Debido a la absorción de lidocaína, se pueden observar las siguientes interacciones si se utiliza de forma simultánea con los siguientes fármacos.

Propanolol: Disminución en la depuración plasmática de lidocaína.

Cimetidina: Disminución en la depuración plasmática de lidocaína.

Productos antiarrítmicos: Incremento en la toxicidad por lidocaína.

Fenitoína o barbitúricos: Reducción en el nivel plasmáticos de lidocaína.

Información adicional en poblaciones especiales:

No se han realizado estudios de interacción en poblaciones especiales.

Población pediátrica:

No se han realizado estudios de interacción en población pediátrica:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

A la fecha, no existen datos disponibles para la aplicación vaginal.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones especiales para el uso: Se han informado unos pocos casos de reacciones parecidas a las del disulfiram (cólicos abdominales, enrojecimiento, y vómito) con el tinidazol absorbido sistémicamente cuando se toma al mismo tiempo bebidas alcohólicas. Se deberá evitar el consumo de bebidas alcohólicas durante y por lo menos 72 horas después de terminada la terapia.

Tal como otras sustancias con estructura similar, el tinidazol no debe utilizarse en pacientes con discrasia sanguínea actual o con historial de discrasia sanguínea. Puede desarrollarse leucopenia o neutropenia transitoria. En estudio preclínicos y clínicos, no se observaron anomalías hematológicas persistentes.

Debe utilizarse con cuidado en pacientes con trastornos cardiovasculares.

Los óvulos no deben utilizarse con diafragmas anticonceptivos y preservativos ya que la base del óvulo puede dañar el hule. No deben utilizarse otros productos vaginales (por ejemplo, tampón, ducha o espermicida) durante el tratamiento.

La lidocaína puede ocasionar trastornos en el ritmo cardiaco, dificultad al respirar, coma e incluso la muerte si se aplica especialmente en grandes superficies de piel y bajo oclusión.

Las parejas sexuales con vaginitis por tricomonas deben tratarse al mismo tiempo.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias:

Se desconoce si LIVIAXAN® tiene influencia en la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria.

No debe ser utilizado en pacientes menores de 12 años.

En caso de presentar reincidencias este medicamento no cuenta con información de eficacia para estos casos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

No se utilice sin consultar previamente a un médico. A menos que el médico indique lo contrario, aplicar un óvulo profundamente en la vagina por la noche durante 3 días.

No se recomienda su uso dos veces al día por ningún motivo.

No se recomienda el uso de LIVIAXAN® durante el periodo de menstruación debido a la eficacia deficiente del producto o por enfrentar ciertas dificultades durante su tratamiento.

Método de administración: Para una mejor administración el producto debe colocarse en una posición recostada, dentro de la vagina.

Información adicional en poblaciones especiales:

Deficiencia renal/hepática:

No se encontraron cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos (CrCL < 22 mUmin) de tinidazol en pacientes con deficiencia renal severa. Por lo tanto, el ajuste de dosis no es necesario en paciente con dicho padecimiento.

La eliminación de tinidazol incrementa de forma significativa durante la hemodiálisis y la mitad de las veces se reduce de 12 horas a 4.9 horas. Durante un procedimiento de diálisis de 6 horas, se eliminó el 43% del tinidazol disponible. Si se va a aplicar el tinidazol antes de la hemodiálisis, se recomienda la mitad de administración de tinidazol después de la hemodiálisis.

No hay datos disponibles acerca de la farmacocinética de tinidazol en pacientes con falla hepática. La dosis recomendada de tinidazol debe administrarse con precaución en pacientes con falla hepática.

Puede prolongarse la vida media de la lidocaína dos veces o más en pacientes con falla hepática. La falla renal no afecta la farmacocinética de la lidocaína, sin embargo, puede incrementar la acumulación de metabolitos. Los pacientes con falla renal y/o hepática deben tomar en cuenta estas características.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Si sucede una ingesta accidental de grandes cantidades del producto, se pueden observar efectos sistémicos de acuerdo con los ingredientes activos, pero no se espera que ocasione síntomas que pongan en riesgo la vida cuando se aplica por la vía vaginal.

No existe antídoto especifico de tinidazol. Se aplica el tratamiento sintomático y de soporte. Se puede aplicar lavado gástrico. Se desconocen efectos adversos/secundarios debido a sobredosis. Es poco probable que ocurra una sobredosis con la administración local debido al nivel de absorción sistémico insignificante de tioconazol.

Cuando se administran grandes cantidades de lidocaína de forma tópica, se pueden observar trastornos en el ritmo cardiaco, dificultad al respirar, coma e incluso la muerte.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con tres óvulos e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25ºC. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y lactancia. No debe ser utilizado en pacientes menores de 12 años. No debe ser ingerido, tomado o administrado por cualquier otra vía que la vaginal. En clima caluroso el óvulo puede reblandecerse, en cuyo caso se recomienda ponerlo en agua fría o en el refrigerador hasta que endurezca.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilanciamx@exeltis.com.

Hecho en Turquía por:

Exeltis lIaς San. Ve Tic. A.S.

Cerkezkoy Organize Sanayi, Bolgesi,

Gaziosmanpasa Mah., Fatih, Bulvari,

No: 19/2 Cerkezkoy, Tekirdag, 59500,

Turquía.

Acondicionador secundario alterno:

Sincronía Logística S.A. de C.V.

Parque empresarial Nor T, Nave 5C,

Calle Olivo S/N, Recursos Hidráulicos, C.P. 54913,

Tultitlán, México, México.

Importado y Distribuido en México por:

EXELTIS PHARMA MÉXICO, S.A. de C.V.

Parque Prologis Álamos Calle Olivo s/n Nave

6B lnt. 16, Col. Recursos Hidráulicos,

C.P. 54913, Tultitlán, México, México.

Representante Legal en México:

Exeltis Pharma México, S.A. de C.V.

Avenida Revolución, No 1267,

Piso 19, Col. Los Alpes, C.P. 01040,

Álvaro Obregón, Ciudad de México, México.

Núm. de trámite: 223300415A0018