FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Pregabalina 150 mg, 75 mg
Clorhidrato de tramadol 50 mg, 50 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

LOBUXAL®, está indicado en pacientes adultos con dolor agudo (moderado a severo) de origen neuropático como neuropatía diabética, neuropatía postherpética, neuralgia del trigémino, dolor de miembro fantasma, radiculopatía, fibromialgia, dorsalgia neuropática, dolor oncológico mixto.

En aquellos pacientes que no respondieron satisfactoriamente a la monoterapia con alguno de los fármacos y que son candidatos a la combinación.

LOBUXAL®, no es un tratamiento inicial, sólo debe ser administrado durante periodos cortos y bajo estricto control médico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Pregabalina:

Absorción: En estudio de dosis única la pregabalina fue absorbida rápidamente después de la administración de una dosis única en rangos de 1 mg a 300 mg, la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) fueron proporcionales a la dosis y con valores de tiempo máximo para la Cmáx (Tmáx) de 0.7 a 1.3 horas. En el estado estacionario el valor de Cmáx y AUC incrementaron en proporción a la dosis. Con la comida se presentó una retraso de 2.6 horas en la Tmáx y la Cmáx se redujo en 31 % en comparación con los parámetros en ayuno; el AUC fue similar.

Distribución: La pregabalina presenta una fase de distribución muy corta en estudios de dosis única con una declinación mono exponencial durante un periodo de observación de 60 horas. Presenta un volumen de distribución de 36 L aproximadamente. El rango de la acumulación del fármaco en el estudio de dosis repetida fue 1.62 a 1.76 después de la administración de una dosis cada 8 horas y de 1.40 después de la administración cada 12 horas. El estado estacionario fue alcanzado entre las 24-48 horas. La pregabalina no se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: La pregabalina no se metaboliza de forma apreciable, por el hecho que el 90% del fármaco es eliminado por la orina en forma inalterada.

Eliminación: La pregabalina presenta un valor promedio de semivida de eliminación (t1/2) de 4.6 a 6.8 horas, los cuales fueron independientes de la dosis en estudios de dosis única y de 5.5 a 6.7 horas en estudios de dosis repetida. El porcentaje de eliminación en la orina del fármaco inalterado es alrededor del 90%. La tasa de eliminación (Cl) después de una administración de dosis única fue independiente de la dosis y fue del rango 58.0 a 80.9 mL/min. En los estudios farmacocinéticos con alimentos, los valores de t1/2 fueron similares entre los estados de ayuno y con alimento.

Farmacocinética en población especial:

Insuficiencia renal: La depuración de la pregabalina es directamente proporcional con la depuración de la creatinina. Además, la pregabalina se elimina efectivamente del plasma por hemodiálisis (después de un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas las concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen en aproximadamente un 50%). Como la eliminación renal es la principal vía de eliminación, es necesaria la reducción de la dosis en pacientes con deterioro renal y la complementación de la dosis después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con la función hepática deteriorada. Como la pregabalina no es sometida a un metabolismo significativo y se excreta predominantemente como medicamento inalterado en la orina, no se espera que la función hepática deteriorada altere significativamente las concentraciones plasmáticas de pregabalina.

Ancianos (mayores de 65 años de edad): La depuración de la pregabalina tiende a reducirse con el aumento de la edad. Esta reducción en la depuración oral de la pregabalina es coherente con las reducciones en la depuración de creatinina asociadas con el aumento de la edad. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de pregabalina en pacientes que tienen la función renal comprometida debido a su edad.

Tramadol:

Absorción: En la vía de administración oral se emplea el tramadol en su forma racémica, se absorbe de forma rápida y completa en el intestino con una biodisponibilidad del 70%. La reducción en su biodisponibilidad se debe al metabolismo de primer paso en un 20-30%, La Cmáx se alcanza después de 1.2 a 1.9 horas. Existe una relación lineal entre las concentraciones plasmáticas del tramadol y la dosis administrada. La biodisponibilidad del fármaco después de la administración de 100 mg por vía oral alcanza 300 μg/L, lo cual incrementa hasta 348 μg/L después de la administración en dosis repetidas de 4 veces al día. El incrementó de la biodisponibilidad se debe probablemente a una saturación del metabolismo hepático.

Distribución: Después de su absorción el tramadol se metaboliza excesivamente por O- y N-desmetilación, seguido de conjugación y depuración urinaria. La eliminación urinaria es de alrededor de 5 horas y de su metabolito principal (M1) es de 8 horas. Después de la administración por vía oral se elimina principalmente por los riñones (90%) y el resto por las heces. M1 se libera en la sangre y activa los receptores opioides después de penetrar en el sistema nervioso central. Es desactivado mediante la glucuronidación por la enzima hepática.

Metabolismo: Después de la administración de tramadol, es transportado en el hígado, en donde se lleva a cabo la O- y N-desmetilación y posteriormente la conjugación por las enzimas del citocromo hepático. La fase I de las reacciones metabólicas es el paso de limitante en la velocidad del metabolismo del tramadol. Del metabolismo hepático resulta en 12 metabolitos de los cuales, O-desmetil tramadol (M1) y O, N-di-desmetil tramadol (M5) son activos.

M1 es el resultado de la desmetilación por el citocromo CYP450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6 (CYP2D6). Los niveles del enantiómero (-) M1 son muchos más elevados que (+) M1; existe diferentes tipos de genotipos de metabolizadores por variantes genéticas del CYP2D6, los cuales se dividen según la actividad del CYP2D6: pobres (con poca actividad del CYP2D6), intermedios (actividad moderada de CYP2D6), extensivos (el nivel de actividad más común) y ultra (con actividad muy alta). Como CYP2D6 es la enzima principal del metabolismo del tramadol, se satura de manera rápida y su presencia en el hígado es baja (1 a 5 %), por tanto, la toxicidad a dosis recomendada es posible en personas con fallas hepáticas.

M1 y M2 se degradan en el metabolito activo farmacológicamente M5. La fase II del metabolismo del tramadol incluye la inactivación de M1 por medio de glucuronidación, sulfatación y eliminación por la orina.

Eliminación: Más del 90% del tramadol se elimina por los riñones y se ha observado poca actividad en heces y en la saliva. Se ha demostrado que después de la administración por vía intramuscular, la concentración del fármaco se incrementa de manera considerable; después de 5 horas de la administración la concentración en saliva y orina era de 8 y 45 veces mayor que la concentración plasmática respectivamente. La eliminación del tramadol después de la administración intravenosa y oral es de 467 mL/min y 720 mL/min respectivamente. La t1/2 promedio del tramadol es de 6 horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Polimorfismo en el fenotipo CYP2D6: Como se mencionó previamente, el tramadol tiene un extenso metabolismo hepático, la formación del metabolito M1 es mediado por el citocromo p450 2D6. CYP2D6 es una de las isoenzimas con mayor polimorfismo del citocromo p450. Este polimorfismo puede resultar en cambios en el fenotipo del metabolismo lo que conlleva cambios significativos en el perfil farmacocinético de los sustratos de CYP2D6. Los sujetos que presentan dos alelos inactivos se caracterizan por ser pobres metabolizadores y muestran un metabolismo de fase I deficiente de algunos fármacos. Existen otros tipos de metabolizadores: intermedios, extensivos y ultrarrápidos; esto se debe por el número de alelos que presentan. Entre más copias de los alelos, mayor es la actividad de dicha enzima.

Se ha observado que la disposición racémica del tramadol es diferente en los metabolizadores pobres del citocromo CYP2D6; con cambios importantes en los valores del AUC llegando a ser dos veces mayor en los pobres metabolizadores que en los metabolizadores ultrarrápidos después de la administración de dosis idénticas de tramadol.

Esta variación genética puede ocasionar una acumulación del compuesto padre, aumento del perfil tóxico del fármaco y falta de respuesta terapéutica.

Farmacodinamia:

Tramadol: Tramadol es un analgésico sintético de actividad central; es considerado como un analgésico opioide atípico por sus efectos opioidérgico, noradrenérgico y serotoninérgico. Tramadol tiene una afinidad baja para el receptor opioide μ (6,000 veces menor que la morfina) y se une de manera débil con los receptores opioides κ y δ, pero su metabolito (M1) tiene una contribución importante a su efecto analgésico con una afinidad 200 veces mayor que el tramadol por el receptor μ.

La unión del tramadol y de su metabolito activo M1 al receptor opioide μ inhibe la vía ascendente del dolor con alteración en la percepción y respuesta al dolor. También inhibe la recaptura de serotonina y norepinefrina que son neurotransmisores responsables de la inhibición de la vía descendente del dolor.

Pregabalina: Se une a la subunidad α-2-δ de los canales de calcio dependientes de voltaje en el sistema nervioso central (SNC) y modula el influjo de calcio en las terminaciones nerviosas, por tanto, inhibe la liberación de los neurotransmisores excitatorios incluyendo glutamato, noradrenalina, serotonina, dopamina, sustancia P y el péptido relacionado con el gen de calcitonina. Aunque tiene una relación estructural con el ácido ?-aminobutírico (GABA), no se une a receptores de GABA o de benzodiacepinas.

Laboratorios Silanes realizó un estudio para comparar el perfil farmacocinético (Cmáx y AUCt0), de la combinación a dosis fija (CDF), de Pregabalina 150 mg/Tramadol 50 mg, dosis única, versus cada componente administrado individualmente, en sujetos sanos, de ambos géneros, en condiciones de ayuno, para establecer la no interacción de los fármacos en combinación.

Los datos farmacocinéticos de la CDF para cada uno de los fármacos versus los monofármacos fueron los siguientes:

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos de la CDF de tramadol - pregabalina

La conclusión del estudio fue que no existe interacción en la biodisponibilidad de las formulaciones administradas en combinación.

CONTRAINDICACIONES:

No se debe administrar LOBUXAL® en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

• Como tratamiento de primera línea y por periodos prolongados.

• En las intoxicaciones agudas con alcohol, hipnóticos, analgésicos opioides y psicotrópicos.

• En pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o que los hayan recibido en el transcurso de las últimas 2 semanas.

• En el embarazo y en la lactancia.

• En pacientes menores de 18 años.

• En pacientes con enfermedades respiratorias: estado asmático, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cor pulmonale, depresión respiratoria aguda, hipercapnia.

• En pacientes con trastornos convulsivos.

• En pacientes con depresión severa del sistema nervioso central.

• En pacientes con traumatismo craneoencefálico.

• En pacientes con incremento de presión intracraneal.

• En pacientes con obstrucción gastrointestinal incluyendo íleo paralítico, sospecha de abdomen quirúrgico.

• Para el uso como tratamiento del retiro de narcóticos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El uso de LOBUXAL® está contraindicado durante el embarazo y lactancia.

Embarazo:

Pregabalina: Existen pocos datos del uso de pregabalina en el embarazo. Los datos en reproducción animal sugieren un riesgo moderado. Se desconoce si cruza la barrera placentaria; pero su peso molecular bajo (alrededor 159), su metabolismo mínimo, la falta de unión a proteínas plasmática y la semivida de eliminación sugiere que el fármaco puede llegar al embrión y feto.

Se realizó un estudio de cohorte observacional, prospectivo que comparó el desenlace de mujeres embarazadas expuestas a pregabalina con una dosis promedio de 150 mg/día (n = 164) con controles (n = 656) que no habían sido expuestas a medicamentos teratogénicos o fármacos anticomiciales. Alrededor de 61% de las mujeres continuaron la pregabalina después de las seis semanas de gestación y 33% después de la séptima semana de gestación. 13% de las mujeres estaban en politerapia anticomicial. Se encontró que la pregabalina era asociada con un riesgo mayor de defectos al nacimiento (6.0 vs. 2.1%. Razón de momios 3, IC 95% 1.2-7.9). Este estudio sugiere que la pregabalina puede ser teratogénica sin influenciar otros parámetros de desenlace gestacional.

Tramadol: Los resultados del estudio de prevención nacional de malformaciones congénitas (1997-2005) fueron publicados en el 2011. Este estudio de casos y controles basado en la población, examinó la asociación entre el uso materno de analgésicos opioides y más de 30 malformaciones congénitas mayores al nacimiento. Se reportó el uso de opioides en 454 mujeres (2.6%) en comparación con 134 (2.0%) de 6,701 controles. El periodo de exposición evaluado fue desde 1 mes antes hasta 3 meses después de la concepción. Se asoció el uso de opioides a malformaciones congénitas mayores como espina bífida, defectos cardiacos, gastrosquisis, entre otros. Como los datos fueron obtenidos por el auto reporte materno, los autores aceptaron que pudo presentarse una mala clasificación que pudiera haber afectado los resultados, y concluyeron que el riesgo absoluto era modesto para malformaciones congénitas.

En el 2012, se realizó una revisión del uso del tramadol durante el embarazo y la lactancia y no se encontró ninguna evidencia clara de daño fetal o neonatal, pero concluyeron que se debe evitar el uso de tramadol durante el primer trimestre por falta de datos.

Se ha reportado un caso de abstinencia por el uso materno en recién nacidos durante las 24-48 horas después del nacimiento. Los síntomas consistieron en temblores, taquipnea, taquicardia, tono muscular hipertónico, signos de tetania y una convulsión leve. La madre estaba tomando 300 mg/día de tramadol por 4 años. El recién nacido fue tratado con diazepam y/o fenobarbital por 13 días hasta que los síntomas se resolvieron. Se han reportado otros 4 casos involucrando a 7 recién nacidos que han descrito un síndrome de abstinencia después de un uso prolongado de tramadol (200-800 mg/día) en el embarazo. Los síntomas de abstinencia ocurrieron desde el segundo de día y persistieron hasta 2 semanas.

Se desconoce los efectos a largo plazo en el comportamiento neuroconductal.

El peso molecular es de alrededor 300 y cruza la barrera placentaria al feto. En 40 mujeres que recibieron 100 mg de tramadol durante el parto, la relación media de la concentración del fármaco en el cordón umbilical y el suero materno fue de 0.83.

Por tanto, es necesario el uso de anticonceptivos en mujeres con potencial reproductivo.

Lactancia:

Pregabalina: La pregabalina se distribuye en la leche materna en estado estacionario a una concentración aproximadamente del 76% de la concentración plasmática materna. Después de la administración de una dosis de 300 mg/día, la dosis estimada en el lactante es de 0.31 mg/kg (aproximadamente el 7% de la dosis materna). Por la capacidad potencial de tumorigenicidad, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con pregabalina.

Tramadol: Tanto el tramadol como su metabolito activo (M1) se secreta por la leche materna. Después de la administración de una dosis única de 100 mg por vía intravenosa, la cantidad acumulada del fármaco padre y M1 secretado en la leche materna dentro de las 16 horas postadministración fue de 100 y 27 μg respectivamente. Se sabe que la dosis máxima de tramadol es de 400 mg/día; por tanto, se puede esperar una cantidad mayor en la leche materna que la reportada. Se desconoce el efecto que tenga la exposición al lactante. No se recomienda su uso durante la lactancia materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente tabla contiene las reacciones adversas provenientes de estudios de postcomercialización experimentados por los pacientes al tomar pregabalina sola o tramadol solo. Se encuentran agrupadas por Clasificación de órgano por sistema (SOC, por sus siglas en inglés), y por Termino Preferido (PT, por sus siglas en inglés) de acuerdo con el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA, por sus siglas en inglés), versión 23.0.

Pregabalina:

Tabla 2: Reacciones Adversas agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo al Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA v23.0).

Tramadol:

Tabla 3: Reacciones Adversas agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo al Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA v23.0).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Tramadol:

Mutagénesis: Tramadol no mostró potencial mutagénico en los ensayos in vitro de Ames, de mutación reversible en Escherichia coli, de linfoma de ratón (sin activador metabólico) y de aberración cromosómica de linfocito humano. Tampoco mostró actividad en la prueba de micronúcleos en médula ósea. El tramadol fue mutagénico in vitro con activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón.

Carcinogénesis: En un estudio de carcinogenicidad en ratones se observó un aumento pequeño pero significativo de tumores hepáticos y pulmonares en ratones viejos que recibieron dosis hasta 30 mg/kg diario, la cual representa aproximadamente 0.36 a 0.5 veces la dosis máxima en humanos por dos años. No se cree que exista un riesgo en humanos. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones heterocigotos ± p 53 que recibieron dosis de 150 mg/kg de clorhidrato de tramadol por 26 semanas.

Teratogénesis: Tramadol no fue teratogénico en ratones, ratas y conejos a dosis materna tóxica de 120 mg/kg, 25 mg/kg y 75 mg/kg respectivamente, la cual representa 1.4, 0.6 y 3.6 la dosis máxima humana, no se observó efectos teratogénicos en las camadas de ratones, ratas o conejos que recibieron tramadol en dosis de 140, 80 y 300 mg/kg respectivamente.

Fertilidad: No se observó efecto en la fertilidad en ratas machos que recibieron dosis de hasta 50 mg/kg o ratas hembras con dosis de hasta 75 mg/kg que representa 1.2 y 1.8 la dosis máxima en humanos respectivamente.

Pregabalina:

En estudios convencionales farmacológicos de seguridad en animales, la pregabalina fue bien tolerada a dosis clínicamente relevantes. En estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y monos se observaron efectos en el SNC, incluyendo hipoactividad, hiperactividad y ataxia. Se observó un incremento en la incidencia de atrofia retinal comúnmente observada en ratas albinas de edad avanzada tras la exposición a largo plazo a pregabalina, con exposiciones igual a 5 veces la exposición media humana a la dosis clínica máxima recomendada.

Mutagénesis: Pregabalina no es genotóxica basándose en resultados de una batería de pruebas in vitro e in vivo.

Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad de 2 años con pregabalina en ratas y ratones. No se observaron tumores en las ratas expuestas a dosis hasta 24 veces la exposición humana media a dosis clínicas máximas recomendadas de 600 mg/día. En ratones, no se observó aumento en la incidencia de tumores a exposiciones similares a la exposición humana media, pero se observó un aumento en la incidencia de hemangiosarcoma a exposiciones mayores. El mecanismo no genotóxico de formación de tumor inducido por pregabalina en ratón involucra cambios en plaquetas y proliferación de células endoteliales asociadas. Estos cambios en las plaquetas no estuvieron presentes en ratas ni en humanos, esto basado en datos clínicos a corto y largo plazos limitados. No hay evidencia que sugiera un riesgo asociado a humanos.

Teratogénesis: Pregabalina no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. Ocurrió toxicidad fetal en ratas y conejos, sólo a exposiciones superiores a la exposición en humanos. En estudios de toxicidad prenatal/posnatal, pregabalina indujo toxicidad del desarrollo en las crías de ratas a exposiciones >2 veces la dosis máxima recomendada en humanos.

En ratas juveniles los tipos de toxicidad no difieren cualitativamente de aquellos observados en ratas adultas; sin embargo, las ratas juveniles son más sensibles. A exposiciones terapéuticas, hubo evidencia de signos clínicos en el SNC de hiperactividad y bruxismo y algunos cambios en el crecimiento (supresión de obtención de peso corporal transitorio). Los efectos en el ciclo estral fueron observados a exposiciones 5 veces la exposición terapéutica humana.

Se observaron efectos neuroconductales/cognitivos en ratas juveniles a 1-2 semanas tras la exposición >2 veces (respuesta de sobresalto acústico) o >5 veces (aprendizaje /memoria) la exposición terapéutica humana. Se observó una reducción en la respuesta de sobresalto acústico en ratas juveniles a 1-2 semanas tras la exposición a >2 veces la exposición terapéutica humana. A las nueve semanas de la exposición este efecto ya no se observó.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Pregabalina: Dado que pregabalina se excreta principalmente sin cambios en la orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos (<2% de una dosis se recupera en la orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo del fármaco in vitro y no se une a las proteínas plasmáticas. Pregabalina tiene poca probabilidad de producir o someterse a interacciones farmacocinéticas.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional:

En estudios in vivo no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproíco, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis de la farmacocinética poblacional indica que los antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no produjeron efectos clínicamente significativos sobre la depuración de pregabalina.

Anticonceptivos orales, noretisterona y/o etinilestradiol: La administración concomitante de pregabalina con los anticonceptivos orales noretisterona y/o etinil estradiol no influye en la farmacocinética del estado estacionario de cualquiera de las sustancias.

Sistema nervioso central: La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. En estudios clínicos controlados, las dosis orales múltiples de pregabalina administrada de manera concomitante con oxicodona, lorazepam, o etanol no produjo efectos clínicamente importantes en relación a la respiración. En la experiencia postcomercialización, existen reportes de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes que tomaron pregabalina y otros medicamentos depresores del SNC. La pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona.

Se han reportado casos de aumento de la concentración plasmática de clozapina y de su toxicidad cuando se administra en conjunto con pregabalina, se recomienda monitorear la concentración plasmática y la presencia de reacciones adversas (agitación, mareo, sedación, hipersalivación) por clozapina cuando se administre en conjunto.

La administración en conjunto de pregabalina con lacosamid, puede prolongar de manera dosis dependiente el intervalo PR por el uso de lacosamida. Se recomienda un monitoreo por electrocardiograma al inicio del tratamiento y cuando se logre obtener la dosis de mantenimiento.

El uso en conjunto de pregabalina con orlistat puede disminuir la absorción de pregabalina y, por tanto, disminuir su eficacia.

Adultos mayores: No se realizaron estudios específicos de interacción farmacodinámica en voluntarios adultos mayores.

Tramadol: El uso de tramadol en conjunto con estos medicamentos está contraindicado.

• Eluxadolina: Incrementa el riesgo de estreñimiento.

• IMAO: Incrementa el riesgo de síndrome serotoninérgico, se debe esperar después de la suspensión de un IMAO, 14 días antes de iniciar tratamiento con tramadol.

• Ozanimod: Se puede incrementar el riesgo de reacciones adversas.

Interacciones a considerar: El uso en conjunto de antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol, fenindiona y fenprocumona) con tramadol incrementa el efecto anticoagulante de ellos y por tanto el riesgo de sangrado.

El uso en conjunto de estos medicamentos con tramadol, disminuye la eficacia de éste:

• Antagonista de los opioides como nalmefeno.

• Carbamazepina, se ha observado una reducción a la mitad de la concentración plasmática del tramadol.

El uso en conjunto de estos medicamentos con tramadol, incrementa el riesgo de síndrome serotoninérgico:

• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

• Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN).

• Antidepresivos tricíclicos (ATC).

• Inhibidores reversibles y selectivos de la MAO tipo b como safinamida y rasagilina.

• Inhibidores reversibles y selectivos de la MAO tipo a como moclobemida.

• Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico como mirtazapina.

• Antipsicóticos como ziprasidona.

• Agonista de los receptores 5-HT 1F como lasmiditan.

• Agonista de los receptores 5-HT 2C como lorcaserina.

• Antagonista de los receptores 5-HT 3.

• Triptanos.

• Antibióticos como linezolid.

• Agonista de los opioides.

• Antitusígeno como dextrometorfano.

• Litio.

• Relajantes musculares como metaxalona.

• Colorante azul de metileno.

Es probable que se presente un síndrome serotoninérgico cuando se observa una de las siguientes condiciones:

• Clonus espontáneo.

• Clonus inducible u ocular acompañado por agitación o diaforesis.

• Temblor e hiperreflexia.

• Hipertonía y temperatura corporal >38 °C y clonus inducible u ocular.

La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce habitualmente una rápida mejoría. El tratamiento dependerá de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

El uso en conjunto de tramadol con medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo puede incrementar el riesgo de presentar convulsión, como son:

• ISRS.

• IRSN.

• Quimioterapia: Enzalutamida.

• Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico: Mirtazapina.

• Antidepresivos tricíclicos.

• Antipsicótico: Ziprasidona.

El uso en conjunto de estos medicamentos con tramadol incrementa el riesgo de depresión del sistema nervioso central (SNC) y/o depresión respiratoria:

• Agonista de los receptores 5-HT 1F: Lasmiditan.

• Depresor del SNC: Oxibato de sodio.

• Relajante muscular: Carisoprodol y baclofeno.

• Modulador alostérico positivo de los receptores GABA tipo A: Brexanolona.

• Antidepresivos tricíclicos.

El uso en conjunto de estos medicamentos con tramadol incrementa la exposición del tramadol y de su metabolito activo con un aumento de sus reacciones adversas y disminución de su efecto terapéutico:

• ISRS: Fluoxetina y paroxetina.

• IRSN: Duloxetina.

• Quimioterapia: Enzalutamida.

• Agonista del receptor adrenérgico β3: Mirabegron.

• Antiarrítmico: Propafenona.

• Antirretroviral: Ritonavir en dosis altas.

Los opioides con propiedades mixtas agonista/antagonista pueden precipitar el síndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con opioides agonistas puros como son buprenorfina, meptazinol, pentazocina, butorfanol y nalbufina.

El uso en conjunto de tramadol con anfetaminas como los anoréxicos puede incrementar el efecto analgésico del tramadol con disminución del efecto sedativo y respiratorio.

El agente terapéutico antiarrítmico mexiletina puede disminuir la absorción del tramadol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Con el uso de pregabalina se han presentado las siguientes alteraciones:

• Trombocitopenia

• Alanina aminotransferasa elevada

• Aspartato aminotransferasa elevada

• Creatinfosfoquinasa en sangre elevada

• Creatinina en sangre elevada

• Glucosa en sangre elevada

• Potasio en sangre elevada

• Recuentos de leucocitos disminuido

• Intervalo QT de electrocardiografía prolongado

Y con el uso de tramadol se han reportado las siguientes alteraciones:

• Hipoglucemia

• Enzimas hepáticas aumentadas

PRECAUCIONES GENERALES:

El médico deberá considerar que el tratamiento con LOBUXAL®, está indicado cuando exista un fracaso terapéutico con la monoterapia y se requiere de una analgesia de rescate para tratar la agudización del dolor y es necesario utilizar la dosis eficaz menor y la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible.

El uso de LOBUXAL® en pacientes con antecedente de abuso de drogas se debe realizar con cautela y monitorear signos de dependencia.

Hipersensibilidad: Se han reportado casos de reacciones de hipersensibilidad serias con el uso de tramadol y pregabalina como son prurito, ampollas, broncoespasmo, angioedema (edema facial, de boca y de vías respiratorias), necrolisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens Johnson. Hay que emplear el medicamento con precaución en pacientes con antecedente de hipersensibilidad a los opioides o gabapentinoides, asimismo con el uso en conjunto con medicamentos que pueden ocasionar angioedema como son los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina. Es necesario en caso de hipersensibilidad suspender el tratamiento.

Pregabalina: Existe un riesgo serio de depresión respiratoria en pacientes que son tratados con gabapentinoides; este riesgo se encuentra incrementado cuando se emplea en conjunto con un opioide como el tramadol, así como el uso en pacientes con problemas respiratorios como es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en personas de edad avanzada. Es necesario iniciar el tratamiento de LOBUXAL® con la menor dosis posible y monitorear a los pacientes por síntomas de depresión respiratoria o sedación.

Efectos hematológicos: Se ha observado en estudios clínicos controlados que el 3% de los pacientes tratados con pregabalina presentan una disminución importante en el conteo de las plaquetas (definido como disminución del 20% del valor basal y más bajo que 150,000/mm3).

Efectos cardiovasculares: El uso de la pregabalina puede causar edema periférico, es necesario tener cautela en pacientes con insuficiencia cardíaca (clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA)) por falta de datos en esta población. Este efecto puede ser adictivo cuando se emplea con antidiabéticos orales como las tiazolidinedionas.

En estudios a corto plazo en pacientes sin enfermedad cardiaca o vascular periférica clínicamente significativa, no hubo asociación aparente entre edema periférico y complicaciones cardiovasculares como hipertensión o insuficiencia cardiaca congestiva. Tampoco se ha asociado con un deterioro de la función renal o hepática. En los estudios controlados se reportó una incidencia de edema periférico de 5-6% en adultos tratados con pregabalina.

Aunque no se ha identificado una relación causal entre la exposición a pregabalina y la insuficiencia cardiaca congestiva, se han recibido reportes postmarketing de insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes tratados con pregabalina.

Se ha descrito casos de prolongación leve del intervalo PR (incremento del 3-6 μs), en adultos tratados con 300 mg de pregabalina.

Efecto musculoesquelético: El uso de pregabalina se ha asociado con un incremento en la concentración plasmática de la creatinina fosfoquinasa (CPK) en un 1.5% de los pacientes en estudios controlados y en casos raros con rabdomiólisis. Se debe suspender el tratamiento en caso de miopatía o elevación marcada de la CPK.

Efectos psiquiátricos:

Ideas suicidas: En el análisis de datos de varios estudios clínicos que involucraron varios anticomiciales incluyendo la pregabalina, se observó un incremento en ideas y/o comportamiento suicida (tasa de incidencia 0.43% en pacientes tratados con anticomiciales en comparación 0.25% en pacientes tratados con placebo). Este riesgo se pudo observar desde la primera semana de tratamiento y hasta al final de los estudios. Este incremento en las ideas y/o comportamiento suicida fue consistente entre diferentes anticomiciales con diferentes mecanismos de acción y en diferentes indicaciones (epilepsia, depresión, ansiedad, dolor neuropático, migraña).

Potencial de abuso y dependencia: en los estudios controlados 4% de los pacientes tratados con pregabalina refirieron como evento adverso euforia, y en algunas poblaciones de pacientes, la incidencia fue mayor desde 1 a 12%. Como con cualquier fármaco activo del sistema nervioso central, se debe evaluar con cautela a los pacientes con antecedentes de abuso de drogas y observar si se presenta algún signo de abuso o mal uso de pregabalina (desarrollo de tolerancia, aumento de dosis o comportamiento de búsqueda de droga).

Supresión: En algunos pacientes se han observado síntomas de supresión tras la interrupción del tratamiento con pregabalina tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado los siguientes acontecimientos: insomnio, cefalea, náuseas, hiperhidrosis y diarrea.

Efectos oftalmológicos: En estudios controlados se ha reportado en 7% de los pacientes visión borrosa, en la mayoría de los casos fue transitorio y no se requirió suspender el medicamento. Asimismo, se ha reportado disminución de la agudeza visual en 7% de los pacientes tratados con pregabalina, así como cambios en los campos visuales y en la fondoscopia en 13% y 2% respectivamente. Si los trastornos visuales persisten es necesario que el paciente sea evaluado por un oftalmólogo y en caso que el paciente presente una patología ocular debe ser evaluado por un oftalmólogo más frecuentemente.

Efectos en el metabolismo: Se ha reportado casos de ganancia ponderal no asociado a edema periférico con el uso de pregabalina. Se asocia al tiempo de uso y la dosis empleada. No parece estar asociado al índice de masa corporal (IMC) inicial y/o género.

Algunos pacientes con diabetes y/o hipertensión que ganan peso con el tratamiento con pregabalina pueden necesitar ajustar sus medicamentos.

El tratamiento con pregabalina ha sido asociado con mareo y somnolencia, en los estudios clínicos aproximadamente 24-30% de los sujetos tratados con pregabalina experimentaron mareo y del 16-23% presentaron somnolencia. De hecho, estas reacciones adversas fueron la causa más frecuente de suspensión de tratamiento.

Estas reacciones adversas pueden incrementar la ocurrencia de lesión accidental (caída) en la población de adultos mayores. También ha habido reportes postmarketing de pérdida de la conciencia, confusión y alteración de la función mental. Por lo tanto, se les deberá aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los efectos potenciales del fármaco.

A pesar de que los efectos de la descontinuación en la reversibilidad de la insuficiencia renal no se han estudiado sistemáticamente, se reportó mejoría en el funcionamiento renal tras la descontinuación o reducción de dosis de pregabalina.

Tramadol:

Efecto en el sistema nervioso central:

Depresión respiratoria: Se han reportado casos de depresión respiratoria seria, que puede amenazar la vida y/o fatal en pacientes tratados con opioides. Es necesario monitorear de cerca al inicio de tratamiento o cuando se escala la dosis de tramadol.

Efecto en el metabolismo: Se han reportado casos de hipoglucemia severa con el uso de tramadol. Estos casos se han reportado en el inicio de la terapia, en los primeros 30 días.

Efecto en el sistema cardiovascular:

Hipotensión: Puede causar hipotensión severa incluyendo hipotensión ortostática y síncope. Se debe usar con precaución en pacientes con hipovolemia, enfermedad cardiovascular o fármacos que puede aumentar el efecto hipotensivo como las fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina) o la anestesia general. Es necesario monitorear al paciente al inicio del tratamiento o cuando se aumenta la dosis.

Efecto en el sistema respiratorio: Se han reportado casos de depresión respiratoria severa hasta fatal con el uso de opioides. Se debe monitorear al paciente al inicio del tratamiento y cuando se incrementa la dosis. La retención de dióxido de carbono por la depresión respiratoria puede exacerbar los efectos sedativos de los opioides. Igualmente se debe tener precaución en pacientes caquécticos y débiles, existe un riesgo potencial de depresión respiratoria aún en dosis terapéuticas.

Efecto en el sistema nervioso central:

Convulsión: Se han presentado en el rango de dosis recomendadas, pero se ha visto con mayor frecuencia en cuanto se emplea en dosis mayores que la recomendada. Puede aparecer desde la primera dosis. Este riesgo se ve incrementado cuando el paciente también está en tratamiento con inhibidores de la recaptura de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN), anoréxicos, otros opioides, antidepresivos tricíclicos (ATC) y otros componentes tricíclicos como ciclobenzaprina, prometazina, neurolépticos, IMAO y otros fármacos que pueden disminuir el umbral de convulsión, medicamentos que pueden afectar el metabolismo del tramadol como inhibidores de la CYP2D6 y 3A4 (ver Interacciones medicamentosas). Se debe tener cautela en los pacientes con antecedente de crisis convulsiva o con riesgo de convulsión (trauma craneoencefálico, trastornos metabólicos, infección del sistema nervioso central, durante el retiro del abuso de alcohol o drogas).

Síndrome serotoninérgico: Puede ocurrir cuando se emplea en conjunto con otros agentes serotoninérgicos, por ejemplo, ISRS, IRSN, triptanos, ATC, litio, hierba de San Juan y agentes que puede afectar el metabolismo de la serotonina como los IMAO o el metabolismo del tramadol (inhibidores de la CYP2D6 y 3A4) (ver Interacciones medicamentosas).

Se debe monitorear a los pacientes en relación a cambios mentales (agitación alucinaciones, coma) inestabilidad autonómica (taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia) cambios neuromusculares (hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (náusea, vómito y diarrea).

Abuso/mal uso/diversión: El uso de tramadol expone al paciente al riesgo de adicción, abuso y mal uso con el riesgo potencial de sobredosis y muerte. Se debe evaluar el riesgo de cada paciente antes de iniciar el tratamiento, y monitorear regularmente por cambios de comportamiento. Otros factores de riesgo incluyen antecedentes personales o familiares de dependencia a drogas o enfermedades mentales como depresión mayor.

Precauciones en relación con otras enfermedades:

Condiciones abdominales: El uso de tramadol puede enmascarar un abdomen agudo.

Insuficiencia adrenocortical: Usar con cautela en pacientes con insuficiencia adrenal incluyendo la enfermedad de Addison. El uso prolongado de opioides puede originar un hipogonadismo secundario que puede originar un trastorno de humor y osteoporosis.

Trastorno en el tracto biliar: Se debe tener precaución en pacientes con disfunción del tracto biliar o pancreatitis aguda, los opioides puede originar un espasmo del esfínter de Oddi.

Depresión del sistema nervioso central/coma: Evitar el uso en pacientes con trastornos de conciencia o coma, dado que estos pacientes son susceptibles al efecto de retención de CO2 intracraneal.

Delirium tremens: Usar con cautela en pacientes con delirium tremens.

Condiciones de salud mental: Se debe usar con extrema cautela en dolor crónico en pacientes con condiciones de salud mental (depresión, trastornos de ansiedad, estrés post traumático) ya que son más propensos al abuso y sobredosis de opioides. Se recomienda un monitoreo cercano en estos pacientes.

Psicosis: usar con precaución en pacientes con psicosis tóxica.

Trastornos del sueño: El uso de opioides incrementa el riesgo de trastorno de sueño como apnea central del sueño, hipoxemia de manera dosis dependiente. Usar con precaución en pacientes con dolor crónico y aumento de dosis cuando además presente riesgo de trastorno del sueño (insuficiencia cardiaca, obesidad) Se debe considerar una reducción de dosis en pacientes con apnea central del sueño. Evitar opioides en pacientes en síndrome de apnea-hipopnea del sueño moderado y severo.

Riesgos de suicido: Evitar el uso en pacientes con riesgo de suicido y usar con cautela en pacientes en tratamiento con tranquilizantes y/o antidepresivos o en pacientes con trastornos emocionales incluyendo depresión.

Trastornos de la tiroides: Usar con precaución en pacientes con trastornos de la tiroides.

Poblaciones especiales:

Metabolizadores CYP2D6 ultra-rápidos: evitar el uso en pacientes metabolizadores ultra-rápidos, estos pacientes presentan un genotipo especifico de CYP2D6. Estos pacientes presentan una conversión extensiva al metabolito activo e incremento del efecto opiáceo.

Pacientes de edad avanzada: El uso de opioides para el tratamiento del dolor crónico en pacientes en edad avanzada se debe monitorear por un incremento en los riesgos como caída/fracturas, trastornos cognitivos y constipación. Asimismo la eliminación puede estar reducida en pacientes de edad avanzada (con o sin trastorno renal) con disminución de la ventana terapéutica e incremento en el riesgo de depresión respiratoria o sobredosis.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Incluso si se toma de acuerdo a las instrucciones, LOBUXAL® puede originar efectos tales como somnolencia y mareos y, por consiguiente, afectar las reacciones de conductores y operadores de maquinaria. Esto aplica particularmente en conjunto con otras sustancias psicotrópicas, sobre todo el alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Adultos: La dosis de LOBUXAL® debe adaptarse a la intensidad del dolor y la sensibilidad de cada paciente, a su edad, su función renal, su función hepática y el uso concomitante de otros medicamentos.

La dosis recomendada es de una tableta cada 12 horas o 24 horas con una duración de hasta 15 días.

La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia.

LOBUXAL® no se debe administrar bajo ninguna circunstancia durante más tiempo del estrictamente necesario. Si se precisara una utilización repetida con LOBUXAL® como resultado de la naturaleza o gravedad de la enfermedad, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso para evaluar si es necesario la continuación del tratamiento.

Sin embargo, la duración del tratamiento será decidida según criterio médico con base en la etiología del dolor y la respuesta al tratamiento. Durante el periodo de tratamiento se recomienda mantener una estrecha vigilancia médica.

Pacientes con insuficiencia renal:

Tramadol: En pacientes con insuficiencia renal leve no es necesario realizar un ajuste de dosis. En pacientes que presentan una insuficiencia moderada y severa (tasa de filtración glomerular (TFG) menor a 30 mL/min) la dosis máxima de tramadol es de 200 mg/día con una dosificación cada 12 horas.

Pregabalina: La reducción de dosis en pacientes con función renal comprometida debe individualizarse de acuerdo a la tasa de filtración glomerular, como se indica en la Tabla 4:

Tabla 4 Ajuste de dosis de pregabalina de acuerdo a la función renal

BID: dos veces al día; TID: tres veces al día y QD: una vez al día

Tramadol-Pregabalina: En pacientes con insuficiencia renal leve con TFG <60-≥30 mL/min, la dosis de tramadol no necesita ajuste, y la dosis máxima de pregabalina es de 300 mg /día.

Por tanto, se podría administrar LOBUXAL®:

• Una tableta cada 12 horas en dosis máxima.

En pacientes con insuficiencia renal moderada y severa con TFG menor a 30 mL/min, la dosificación máxima de tramadol es de 200 mg /día con una dosificación cada 12 horas y pregabalina es de 150 mg/día por lo tanto la dosificación de LOBUXAL® será:

• Una tableta 150/50 mg cada 24 horas en dosis máxima.

• Una tableta 75/50 mg cada 12 horas en dosis máxima.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:

Tramadol: En pacientes con clasificación A y B de Child-Pugh no es necesario realizar un ajuste de dosis de tramadol. En pacientes con clasificación C, la dosis máxima de tramadol es de 50 mg cada 12 horas.

Pregabalina: Por no tener un metabolismo hepático no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Tramadol-pregabalina: No es necesario realizar un ajuste de dosis de LOBUXAL® en pacientes con insuficiencia hepática clasificación A y B de Child-Pugh. En los pacientes con clasificación C la dosis se basará en la dosificación del tramadol, quedando de la siguiente manera:

• Una tableta 150/50 mg cada 12 horas como dosis máxima.

• Una tableta 75/50 mg cada 12 horas como dosis máxima.

Uso en niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de LOBUXAL® en pacientes pediátricos y adolescentes, por tanto, su uso está contraindicado.

Uso en adultos mayores (mayores de 65 años de edad): En pacientes de edad avanzada quizá se requiera una reducción de la dosis de LOBUXAL® debido a una función renal disminuida.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Pregabalina:

Con sobredosis de hasta 15 g, no se reportaron reacciones adversas inesperadas. En la experiencia postcomercialización, los eventos adversos reportados más comúnmente observados cuando la pregabalina fue tomada en sobredosis incluyeron trastorno afectivo, somnolencia, estado de confusión, depresión, agitación e inquietud. El tratamiento de la sobredosis de pregabalina debe incluir medidas generales de apoyo y puede incluir la hemodiálisis si es necesario.

Tramadol:

En caso de intoxicación con clorhidrato de tramadol, se esperan síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Éstos incluyen en particular, depresión respiratoria, letargia, flacidez de músculos, coma, convulsiones, bradicardia, hipotensión, edema pulmonar, obstrucción parcial o completa de las vías áreas, paro cardiaco, colapso cardiaco y muerte. Puede ocurrir la muerte una hora después de la sobredosis.

El riesgo de muerte por sobredosis es mayor cuando el tramadol se emplea en mal uso en conjunto con otros depresores del SNC como el alcohol u otro opioide.

Se deben observar las normas generales para casos de emergencia y consisten en mantener despejadas las vías respiratorias (aspiración), mantener la respiración y circulación según el cuadro sintomatológico. En caso de depresión respiratoria se debe utilizar la naloxona como antídoto. En experimentos con animales, naloxona no ha demostrado tener efecto en las convulsiones. En estos casos debería administrarse diazepam por vía intravenosa.

En el caso de una intoxicación con medicamentos orales, una descontaminación gastrointestinal con carbón activado o mediante un lavado gástrico sólo se recomienda dentro de 2 horas después de la toma de tramadol. La descontaminación gastrointestinal en un momento más tarde puede ser útil en el caso de una intoxicación con cantidades excepcionalmente grandes o formulaciones de liberación prolongada.

Mediante hemodiálisis o hemofiltración se eliminan cantidades mínimas de tramadol sérico. Por lo tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda con LOBUXAL®, únicamente mediante hemodiálisis o hemofiltración no es adecuado para la desintoxicación.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 6, 10, 20 y 30 tabletas de 150/50 mg con instructivo anexo.

Caja de cartón con 6, 10, 20 y 30 tabletas de 75/50 mg con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o la lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso Consérvese la caja bien cerrada. No se administre a pacientes con antecedentes de crisis convulsivas. No se administre a menores de 18 años. No se administre este medicamento sin supervisión médica. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@silanes.com.mx

Hecho en México por:

LABORATORIOS SILANES, S.A. de C.V.

Eje 3 Norte Esq. Prolongación 6 Norte No. 200,

Km 52.8, Parque Industrial Toluca 2000,

CP 50200, Toluca, México, México

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