FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Losartán potásico 100 mg
Rosuvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg de Rosuvastatina
Camsilato de amlodipino equivalente a 5 mg de Amlodipino
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

LODARTA® está indicado en pacientes hipertensos adultos con alto riesgo cardiovascular o hipercolesterolemia que son candidatos a la combinación y que cuentan con alguna de las siguientes características adicionales:

• Como complemento de la dieta u otra terapia de reducción de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL), en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota o en pacientes con beta-lipoproteinemia anormal primaria (Tipo III).

• Reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares: en individuos sin cardiopatía coronaria clínicamente evidente, pero con un nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) ≥ 2 mg/L, con una edad ≥ 50 años en hombres y de ≥ 60 años en mujeres, y con la presencia de al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (por ejemplo, presión arterial alta, nivel bajo de colesterol HDL, tabaquismo o antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, etc.).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Rosuvastatina:

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzan aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20%.

Distribución: La rosuvastatina se absorbe ampliamente por el hígado, que es el sitio primario de síntesis de colesterol y eliminación de LDL-C. El volumen de distribución de rosuvastatina es de aproximadamente 134 L. Aproximadamente el 90% de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo: La rosuvastatina sufre un metabolismo limitado (aproximadamente 10%). Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato pobre para el metabolismo basado en el citocromo P450. El CYP2C9 fue la principal isoenzima involucrada, con 2C19, 3A4 y 2D6 involucrados en menor medida. Los principales metabolitos identificados son los metabolitos N-desmetil y lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50% menos activo que la rosuvastatina, mientras que la forma de lactona se considera clínicamente inactiva. La rosuvastatina representa más del 90% de la actividad del inhibidor de la reductasa HMG-CoA circulante.

Eliminación: Aproximadamente el 90% de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (que consiste en sustancia activa absorbida y no absorbida), y la parte restante se excreta en la orina. Aproximadamente el 5% se excreta sin cambios en la orina. La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas. La semivida de eliminación no aumenta a dosis más altas. El promedio geométrico del aclaramiento plasmático es de aproximadamente 50 L/hora (coeficiente de variación del 21.7%). Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina implica el transportador de membrana OATP-C.

Este transportador es importante en la eliminación hepática de rosuvastatina. Linealidad: la exposición sistémica de rosuvastatina aumenta en proporción a la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos después de múltiples dosis diarias.

Amlodipino:

Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien con niveles sanguíneos máximos entre 6-12 horas después de la dosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta está entre 64 y 80%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

Distribución: El volumen de distribución es de aproximadamente 21 L/kg. Los estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97.5% de amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: La semivida de eliminación plasmática terminal es de aproximadamente 35-50 horas y es consistente con una dosis diaria. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos con el 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos excretados en la orina.

Eliminación: Su eliminación del plasma es bifásica presentando una semivida de eliminación de 35-50 horas.

Losartán:

Absorción: Después de la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito de ácido carboxílico activo y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es aproximadamente del 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente.

Distribución: Tanto losartán como su metabolito activo se unen ≥ 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 L.

Metabolismo: Aproximadamente el 14% de una dosis administrada por vía intravenosa u oral de losartán se convierte en su metabolito activo. Después de la administración oral e intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radioactividad plasmática circulante se atribuye principalmente a losartán y su metabolito activo. Se observó una conversión mínima de losartán a su metabolito activo en aproximadamente el uno por ciento de los individuos estudiados. Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos. Eliminación: El aclaramiento plasmático de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 600 mL/min y 50 mL/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 74 mL/min y 26 mL/min, respectivamente. Cuando losartán se administra por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y su metabolito activo son lineales con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo disminuyen poliexponencialmente, con una semivida terminal de aproximadamente 2 horas y 6-9 horas, respectivamente. Durante la dosificación una vez al día con 100 mg, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma. Tanto las excreciones biliares como las urinarias contribuyen a la eliminación de losartán y sus metabolitos. Después de una administración oral/intravenosa de losartán marcado con 14C en el hombre, aproximadamente el 35%-43% de la radiactividad se recupera en la orina y el 50%-58% en las heces.

Farmacodinamia:

Rosuvastatina:

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo (estatina) de la HMG-CoA reductasa. El colesterol se produce en una vía de múltiples pasos que comienza con la reducción catalítica de HMG-CoA y la formación de mevalonato por la HMG-CoA reductasa. La sal de calcio de rosuvastatina está en forma de éster activo que compite con la HMG-CoA por el sitio de unión a la enzima reductasa HMG-CoA. Como la conversión de HMG-CoA en mevalonato es el paso limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol endógeno en el hígado, se secreta menos colesterol en la circulación como componente de las partículas de VLDL.

Se sabe que también la rosuvastatina, reduce el riesgo de un evento vascular cerebral (EVC), el riesgo de infarto agudo al miocardio (IAM) y el riesgo de revascularización arterial.

Amlodipino:

El amlodipino es un antagonista de los canales de calcio más comúnmente utilizados para tratar la hipertensión. El mecanismo de acción antihipertensivo de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. El mecanismo preciso por el cual amlodipino alivia la angina no se ha determinado completamente, aunque se sabe que reduce la carga isquémica total mediante las siguientes dos acciones:

• Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y, por lo tanto, reduce la resistencia periférica total (poscarga), contra la cual trabaja el corazón. Dado que la frecuencia cardíaca se mantiene estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía miocárdica y los requerimientos de oxígeno.

• El mecanismo de acción de amlodipino probablemente también implique la dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias, tanto en regiones normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el suministro de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de la arteria coronaria (Prinzmetal o angina variante).

Losartán:

El losartán, el primer antagonista del receptor de angiotensina II de su clase, antagoniza selectiva y competitivamente el receptor de angiotensina II. La angiotensina II (AII) es un potente vasoconstrictor, la hormona vasoactiva primaria del sistema renina-angiotensina. La AII también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. El losartán y su principal metabolito activo, EXP-3174, bloquean los efectos vasoconstrictores y secretores de aldosterona de AII al bloquear selectivamente la unión de AII al receptor AII tipo 1 (AT1) que se encuentra en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándula suprarrenal). Ni el losartán ni el EXP-3174 exhiben actividad agonista parcial en el receptor AT1, y ambos tienen una afinidad mucho mayor (aproximadamente 1,000 veces), por el receptor AT1 que por el receptor AT2.

CONTRAINDICACIONES:

No se debe administrar LODARTA® en los siguientes casos:

• Pacientes con hipersensibilidad a los componentes de este medicamento o a otros medicamentos a base de dihidropiridinas.

• Pacientes con angioedema hereditario o con antecedentes de angioedema durante el tratamiento de inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II.

• Mujeres embarazadas o que podrían estar embarazadas, mujeres que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados y mujeres que están en periodo de lactancia.

• Pacientes con insuficiencia hepática grave.

• Pacientes con enfermedad hepática activa (incluidos niveles de transaminasas séricas persistentemente elevados o niveles elevados de transaminasas séricas que superan tres veces el límite superior del rango normal sin causas conocidas).

• Pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina: < 30 mL/min).

• Uso concomitante de productos que contienen aliskireno en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular: 60mL/min/1.73m2).

• Pacientes con aldosteronismo primario.

• Pacientes con estenosis aórtica grave.

• Pacientes en estado de choque.

• Pacientes con miopatía.

• Pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina.

La administración de rosuvastatina 40 mg está contraindicada en pacientes susceptibles a miopatía/rabdomiólisis. Los factores relevantes son los siguientes:

• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina: < 30 mL/min).

• Hipotiroidismo.

• Pacientes con antecedentes de miopatía genética o antecedentes familiares de los mismos.

• Pacientes con antecedentes de toxicidad muscular para otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos.

• Alcoholismo.

• Alguna situación que facilite el aumento en la concentración plasmática del fármaco.

• Pacientes asiáticos.

• Administración concomitante con medicamentos a base de fibratos.

Debido a que este medicamento contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con problemas genéticos como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Su uso en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia está contraindicado:

Embarazo:

Amlodipino:

La seguridad del amlodipino en mujeres embarazadas no ha sido establecida.

En ratas que recibieron amlodipino a dosis equivalentes 50 veces la dosis máxima recomendada en humanos, se observó gestaciones y alumbramientos prolongados. Losartán:

Un medicamento que actúa directamente en el sistema renina angiotensina puede causar daño e incluso la muerte del feto en desarrollo. No se debe usar losartán durante el embarazo y se debe suspender tan pronto como se confirme el embarazo.

En humanos, la perfusión renal inicia en el segundo trimestre del embarazo de acuerdo con el desarrollo del sistema renina angiotensina, así que el riesgo fetal incrementa cuando losartán se toma en el segundo y tercer trimestre del embarazo.

En mujeres embarazadas, el uso de un grupo de medicamentos que actúan directamente sobre el sistema de renina-angiotensina-aldosterona durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado a daño fetal y neonatal incluyendo: hipotensión, hipocalemia, hipoplasia craneal neonatal, oliguria y/o anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible, retraso en el crecimiento intrauterino y muerte.

Se han reportado casos de oligohidramnios por la disminución de la función renal, la cual se asoció a anomalías en el desarrollo de las extremidades y craneofacial así como hipoplasia pulmonar.

También ha habido reportes de inmadurez, retraso en el crecimiento intrauterino y ductus arterioso persistente pero su relación causal con losartán no ha sido demostrada.

Aunque no existe datos epidemiológicos que la exposición con un ARA durante el primer trimestre cause teratogenicidad, no se puede descartar que exista un cierto incremento en el riesgo. Es necesario un manejo óptimo de la hipertensión arterial materna para un desenlace óptimo de la madre y del feto.

En raras ocasiones, cuando no existe un sustituto adecuado de los medicamentos que afecten al sistema de angiotensina renina (generalmente la incidencia no es más de uno de cada 1,000 mujeres embarazadas), la mujer embarazada debe ser informada de los riesgos potenciales para el feto, y se deben realizar una serie de pruebas de ultrasonido para controlar el entorno intra-amniótico. Si se observa oligohidramnios, se debe interrumpir la administración de losartán, excepto con el fin de salvar la vida de la mujer embarazada. Dependiendo de la etapa gestacional, los resultados de las pruebas de esfuerzo de contracción, prueba sin estrés o perfil biofísico pueden determinarse de forma normal. Sin embargo, el oligohidramnios pueden no ocurrir incluso después de que ya se haya producido un daño irreversible al feto.

En el caso de los recién nacidos, los lactantes y los niños que han estado expuestos al inhibidor de receptores de angiotensina II en el útero deben ser estrechamente monitorizados para detectar hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si se detecta oliguria o hipotensión, se debe realizar un tratamiento directo de la presión arterial y la perfusión renal. Se puede realizar una transfusión o diálisis para tratar la hipotensión y compensar las funciones renales deterioradas.

Las reacciones adversas inducidas por losartán incluyen pérdida de peso, retraso en el desarrollo físico y conductual, mortalidad y toxicidad renal, en los fetos y recién nacidos de ratas. A excepción de la reducción de la tasa de aumento del peso corporal en recién nacidos (afectados a una dosis baja de 10 mg/kg/día), estas reacciones adversas se produjeron a dosis superiores a 25 mg/kg/día (equivalente a aproximadamente tres veces la dosis máxima recomendada en humanos de 100 mg basada en mg/m2). Estas reacciones adversas se cree que son el resultado de la exposición a medicamentos al final del embarazo y durante la lactancia.

Rosuvastatina:

No se ha establecido la seguridad de la rosuvastatina en mujeres embarazadas y lactantes, por lo que no debe utilizarse durante el embarazo.

Las mujeres con potencial de embazarse deben utilizar anticonceptivos adecuados.

Debido a que el colesterol y los productos biosintéticos del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibir la HMG-CoA reductasa supera el beneficio obtenido del tratamiento durante el embarazo. Según estudios en animales, hay evidencia de toxicidad reproductiva limitada. Si se confirma el embarazo durante el uso de este medicamento, la administración debe interrumpirse inmediatamente.

Lactancia :

Los estudios en animales han revelado que amlodipino, metabolitos activos de losartán y rosuvastatina pueden ser secretados a través de la leche materna. Aún no se sabe si losartán y rosuvastatina se secreta a través de la leche materna en humanos, pero se ha informado de que amlodipino migra a la leche materna humana. Por lo tanto, este medicamento no debe administrarse durante la lactancia, y las mujeres lactantes que toman este medicamento inevitablemente deben dejar de amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Combinación losartán/rosuvastatina/amlodipino: El perfil de seguridad de este medicamento se evaluó en un estudio clínico aleatorizado (RCT), doble ciego, que incluyó 145 pacientes con hipertensión y dislipidemia. En este estudio, los pacientes recibieron losartán 100 mg durante un periodo de 4 semanas, seguido de una asignación aleatoria a uno de los siguientes grupos: amlodipino 5 mg/losartán 100 mg/rosuvastatina 20 mg, amlodipino 5 mg/losartán 100 mg, o losartán 100 mg/rosuvastatina 20 mg. Los pacientes estuvieron con la combinación de medicamentos durante 8 semanas.

Las reacciones adversas notificadas en el grupo de terapia combinada (54 pacientes), independientemente de la relación causal con el producto en investigación, fueron las siguientes:

• Infecciones y parasitosis: infecciones del tracto respiratorio superior.

• Sistema nervioso: mareos.

• Sistema digestivo: dispepsia, sangrado gastrointestinal inferior.

Ninguna de las reacciones adversas tuvo una relación causal con este medicamento.

Combinación amlodipino/losartán:

La seguridad de la combinación amlodipino/losartán se evaluó en tres estudios clínicos (RCT 201, RCT 301 y RCT 302), donde este medicamento se administró a pacientes con hipertensión esencial durante 8 semanas, y a pacientes con hipertensión en estadio 2 durante 8 semanas. En estos estudios, 398 pacientes que recibieron la combinación amlodipino/losartán entre un total de 794 pacientes con hipertensión fueron sometidos a evaluación. Las frecuencias de los eventos adversos se definen de la siguiente manera: muy común: > 1/10; común: > 1/100, < 1/10; poco común: > 1/1,000, < 1/100; raro > 1/10,000, < 1/1,000; muy raro: < 1/10,000.

Tabla 1. Reacciones adversas relacionadas con la combinación de amlodipino/losartán. Las reacciones adversas que fueron evaluadas por el investigador tienen una relación definida, altamente probable o probable con el medicamento o no se pueden evaluar entre las reacciones adversas informadas por los sujetos que participaron en los ensayos clínicos

Resultados posteriores a la comercialización (post marketing):

Los resultados de la vigilancia post marketing realizada en 658 pacientes durante 6 años para el proceso de re-examinación en Corea revelaron que la tasa de incidencia de reacciones adversas fue del 3.19% (21/658 sujetos, 25 casos en total), independientemente de la relación causal con el medicamento. De ellos, la tasa de incidencia de reacciones adversas graves fue del 0.46% (3/658 sujetos, 4 casos), incluyendo cada caso de artralgia, síndrome de apnea del sueño, fibroma uterino y prolapso uterino (0.15%, 1/658 sujetos). No hubo reacciones adversas graves de las cuales no se pudo excluir la relación causal con el medicamento. La tasa de incidencia de reacciones adversas inesperadas se registró en 1.06% (7/658 sujetos, 10 casos), independientemente de la relación causal con el medicamento, incluyendo tres casos de hiperlipidemia (0.46%, 3/658 sujetos), y cada uno de los casos de osteoporosis, diabetes mellitus, síndrome de apnea del sueño, úlcera gástrica, fibroma uterino, prolapso uterino e hipoglucemia (0.15%, 1/658 sujetos). De ellos, no hubo reacciones adversas inesperadas de las cuales no se pudo excluir la relación causal con el fármaco. Además, otras reacciones adversas graves y reacciones adversas a medicamentos que se notificaron en los resultados de la vigilancia post marketing realizada en 191,810 pacientes fueron las siguientes:

• Reacciones adversas graves (64 casos totales): neumonía (7 casos), hemorragia cerebral (4 casos), muerte (3 casos), infarto cerebral (3 casos), hipotensión (3 casos), dolor torácico (2 casos), muerte súbita (2 casos), infarto agudo al miocardio (2 casos), angina de pecho (2 casos), fractura (2 casos), sepsis (2 casos), cáncer gástrico (2 casos) y uno de cada uno de los otros.

• Reacciones adversas graves (9 casos totales): hipotensión (3 casos), muerte (1 caso), edema postural (1 caso), infarto cerebral (1 caso), mareos (1 caso), temblor (1 caso) y náuseas (1 caso).

Resultados del análisis de las reacciones adversas durante el periodo de re-examinación. Se llevó a cabo una evaluación exhaustiva de las reacciones adversas notificadas durante el periodo de re-examinación en Corea y de los informes de reacción adversa voluntarias al final del periodo de re-examinación en comparación con los notificados para todos los demás productos autorizados en el mercado nacional. Según los resultados de la evaluación, las siguientes son la lista de reacciones adversas recientemente verificadas entre los casos notificados con mayor frecuencia con una importancia estadística que los notificados de todos los demás medicamentos. Sin embargo, este resultado no significa que se haya demostrado la relación causal entre los componentes del medicamento y las siguientes reacciones adversas:

• Sistema inmune: herpes.

• Sistema metabólico y nutrición: hiperlipidemia, diabetes, hipercolesterolemia, trastornos no especificados del metabolismo lipídico.

• Sistema vascular: aterosclerosis.

• Sistema respiratorio: edema pulmonar, neumonía.

• Sistema digestivo: destrucción periodontal, neoplasia gastrointestinal benigna, carcinoma gástrico, cálculos biliares, colangitis, cirrosis.

• Sistema musculoesquelético: fracturas, trastornos de los ligamentos.

• Sistema genital urinario: albuminuria, insuficiencia renal crónica, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, necrosis papilar renal, hiperplasia prostática, fibromas uterinos, quistes ováricos.

• Sistema ocular: cataratas.

• Trastornos sistémicos y del sitio de administración: cambios en la sensación de temperatura corporal.

Información adicional sobre los ingredientes activos:

Aunque no se han observado en los estudios clínicos donde se administró este medicamento, las reacciones adversas notificadas en relación con la combinación de amlodipino/losartán y los ingredientes activos por separado se pueden presentar cuando se toma este medicamento.

Rosuvastatina

Las reacciones adversas notificadas fueron generalmente leves y transitorias. Los pacientes que interrumpieron el estudio debido a reacciones adversas fueron menos del 4% de los pacientes del grupo tratados con este medicamento. Las frecuencias de los eventos adversos se definen de la siguiente manera: muy común: > 1/10; común: > 1/100, < 1/10; poco común: > 1/1,000, < 1/100; raro > 1/10,000, < 1/1,000; muy raro: < 1/10,000, desconocida (no se pude estimar con los datos disponibles).

Tabla 2. Reacciones adversas rosuvastatina. ?: reacciones adversas con mayor frecuencia en pacientes con el nivel de glucosa en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/L en el estudio JUPITER (2.8% en el grupo de rosuvastatina y 2.3% en el grupo placebo)

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas tendía a aumentar con el aumento de la dosis.

Efectos sobre el riñón: La proteinuria originada en túbulos renales se detectó principalmente mediante la prueba de dipstick. Los cambios de proteína de orina de negativo o trazas a ++ o más, se produjeron en menos del 1% a dosis de 10 y 20 mg y alrededor de 3% a dosis de 40 mg. También se observó un ligero aumento de las proteínas de la orina de negativo o trazas a + a dosis de 20 mg. La proteinuria se alivió o desapareció espontáneamente en la mayoría de los casos y por lo tanto no es un predictor de insuficiencia renal aguda o progresiva. Se observó hematuria en pacientes a los que se administró este medicamento y en los estudios clínicos, pero la incidencia fue baja.

Efectos sobre el sistema musculoesquelético: Los efectos musculoesqueléticos con o sin insuficiencia renal aguda (por ejemplo, mialgia, miopatía (incluida la miositis), raramente rabdomiólisis, etc.), se notificaron en pacientes tratados con este medicamento en todas las dosis (especialmente 20 mg y superiores). El grupo de pacientes a los que se administró rosuvastatina mostró niveles elevados de creatinina cinasa (CK), de manera dosis dependiente. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de creatinina cinasa (CK), son significativamente elevados (más de 5 veces el límite superior del rango normal), el tratamiento debe interrumpirse temporalmente.

Efectos sobre el hígado: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los niveles de transaminasa aumentaron de manera dosis dependiente en un pequeño número de pacientes a los que se administró este medicamento. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron leves, asintomáticos y transitorios.

Experiencias post-marketing en el extranjero:

Además de las reacciones adversas anteriores, se notificaron las siguientes reacciones adversas durante el periodo de post marketing:

• Sistema nervioso: muy raramente neuropatía múltiple, pérdida de memoria, neuropatía periférica (frecuencia desconocida).

• Sistema respiratorio y torácico: tos, disnea (frecuencia desconocida).

• Sistema gastrointestinal: diarrea (frecuencia desconocida).

• Trastorno hematológico: trombocitopenia (frecuencia desconocida).

• Sistema hepatobiliar: muy raramente ictericia, hepatitis, niveles de transaminasas raramente elevados.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: síndrome de Stevens-Johnson (frecuencia desconocida).

• Sistema musculoesquelético: muy raramente artralgia, miopatías necrotizadoras mediadas por el sistema inmune (frecuencia desconocida).

• Sistema renal: muy raramente hematuria.

• Otros: edema (frecuencia desconocida).

Las siguientes reacciones adversas se han descrito en relación con algunas estatinas:

• Sistema neuropsiquiátrico: depresión, trastorno del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas) (frecuencia desconocida).

• Sistema respiratorio: casos excepcionales como enfermedad pulmonar intersticial.

• Sistema urogenital: disfunción sexual, ginecomastia (frecuencia desconocida).

• Sistema hepatobiliar: insuficiencia hepática mortal y no mortal.

Rara vez se notificó deterioro cognitivo con el uso de estatinas durante el periodo de post-marketing (por ejemplo, hipomnesia, olvido, amnesia, deterioro de la memoria y confusión). Estos casos de deterioro cognitivo se notificaron en relación con todas las estatinas.

Estos síntomas notificados no fueron graves en general y fueron reversibles después de la interrupción del medicamento, y hubo variaciones en el momento de inicio de los síntomas (1 día a varios años), y en la mejora de los síntomas (valor promedio de 3 semanas).

Resultados del post-marketing del país de origen:

Los resultados de la vigilancia post-marketing que se llevó a cabo en 3,081 pacientes durante 6 años para su re-examinación en Corea revelaron que la incidencia de las reacciones adversas fue del 10.06% (310 sujetos, 415 casos), con los siguientes síntomas notificados en su mayoría: cefalea en 0.78% (24 sujetos, 24 casos), mareos en 0.75% (23 sujetos, 23 casos), ALT elevado en 0.58% (18 sujetos, 18 casos) y dolor torácico, tos y dolor muscular en 0.49% cada uno (15 sujetos, 15 casos). De estos, las reacciones adversas a medicamentos de los cuales no se pudo excluir la relación causal con este medicamento se notificaron en 2.92% (90 sujetos, 106 casos).

La reacción adversa más frecuente notificada fue ALT elevada en 0.55% (17 sujetos, 17 casos), seguida de dolor muscular en 0.42% (13 sujetos, 13 casos), cefalea en 0.39% (12 sujetos, 12 casos), CK elevado en 0.29% (9 sujetos, 9 casos), mareos en 0.26% (8 sujetos, 8 casos), estreñimiento y AST en 0.16% cada uno (5 sujetos, 5 casos), astenia y dolor articular en 0.13% cada uno (4 sujetos, 4 casos), fatiga y entumecimiento en 0.10% cada uno (3 sujetos, 3 casos), anormalidad sensorial, malestar torácico, náuseas, dolor abdominal, diarrea, anorexia, distensión abdominal, picazón y prueba anormal de la función hepática dan como resultado 0.06% cada uno (2 sujetos, 2 casos), y síncope, dolor sistémico, espasmos musculares, gota y disfunción eréctil en 0.03% cada uno (un sujeto, 1 caso). Un caso de dolor articular que se reportó se catalogó como grave.

Durante el periodo de re-examinación, se notificaron de manera voluntaria 98 reacciones adversas, de las cuales 2 casos de insuficiencia renal aguda y cada uno de los casos de oliguria, trombocitopenia y creatinina sérica elevada se clasificaron como reacciones adversas graves.

Amlodipino:

Amlodipino es bien tolerado. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en el ensayo clínico controlado con placebo, incluidos los pacientes con hipertensión y angina de pecho, son las siguientes:

• Sistema vascular: enrojecimiento.

• Sistémico: fatiga, edema.

• Sistema cardiovascular: palpitaciones.

• Sistema nervioso central y periférico: mareos, cefalea, somnolencia.

• Sistema digestivo: dolor abdominal, náuseas.

En el estudio clínico no se observaron anomalías clínicamente significativas en los resultados de las pruebas de laboratorio en asociación con este medicamento.

Las reacciones adversas observadas con una frecuencia relativamente baja después de la comercialización son las siguientes:

• Sistémico: astenia, sensación de debilidad, dolor, aumento/pérdida de peso.

• Sistema vascular: hipotensión, vasculitis.

• Sistema nervioso: hipertonía, depresión sensorial/anormalidad sensorial, neuropatía periférica, síncope, trastorno del gusto, temblor, trastorno extrapiramidal.

• Sistema reproductivo: disfunción eréctil, ginecomastia.

• Sistema digestivo: cambios en los hábitos intestinales, sequedad de boca, indigestión (gastritis), engrosamiento gingival, pancreatitis, vómitos.

• Metabolismo/nutrición: hiperglucemia.

• Musculoesquelético: dolor articular, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor muscular.

• Sangre y sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.

• Psiquiatría: insomnio, cambio de humor.

• Sistema respiratorio: tos, disnea, rinitis.

• Piel/apéndices: pérdida de cabello, hiperhidrosis, púrpura, decoloración de la piel, urticaria.

• Sistema sensorial: tinnitus, discapacidad visual.

• Tracto urinario: aumento de la frecuencia de micción, disuria, enuresis.

• Sistema hepatobiliar: hepatitis, ictericia, muy raramente elevación de las enzimas hepáticas, y la mayoría de ellos se asociaron con colestasis. Algunos casos que fueron lo suficientemente graves como para requerir hospitalización, se informó que estaban asociados con el uso de amlodipino, pero en la mayoría de los casos, la relación causal con amlodipino no estuvo clara.

• En raras ocasiones, se han notificado reacciones alérgicas como prurito, erupción cutánea, angioedema y eritema polimórfico.

Al igual que con otros inhibidores de los canales de calcio, rara vez se notificaron las siguientes reacciones adversas, pero no fue posible distinguir si fueron causadas por enfermedades o medicamentos subyacentes:

• Infarto agudo al miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular), dolor torácico.

Otras reacciones adversas notificadas fueron las siguientes:

• Sistema cardiovascular: ocasionalmente se puede presentar hipotensión, bloqueo sinoauricular o bloqueo auriculoventricular, y raramente malestar abdominal.

• Sistema digestivo: a veces se puede presentar dolor epigástrico, diarrea, heces sueltas, estreñimiento.

• Piel: en raras ocasiones, pueden ocurrir eritralgia y erupción maculo-papular.

• Otros: ocasionalmente, puede aparecer pesadez de la cabeza, fiebre, alteración de la tolerancia a la glucosa, debilidad, etc.

Losartán:

La seguridad de este fármaco se evaluó en un total de 4,058 pacientes/sujetos, incluidos más de 3,300 pacientes con hipertensión esencial. Más de 1,200 pacientes fueron tratados con este medicamento durante más de 6 meses, y más de 800 pacientes fueron tratados con este medicamento durante más de un año. En general, este medicamento fue bien tolerado. La tasa de incidencia global de reacciones adversas no fue significativamente diferente entre el grupo de estudio y el grupo control.

En el RCT, la proporción de sujetos que dejaron de tomar el medicamento debido a reacciones adversas clínicas fue del 2.3% en el grupo de losartán y del 3.7% en el grupo placebo.

La siguiente tabla resume las tasas de incidencia de reacciones adversas obtenidas de cuatro RCT’s controlados con placebo que se llevaron a cabo durante 6 a 12 semanas. En estos estudios, más de 1,000 sujetos recibieron losartán (10 a 150 mg), y 300 o más sujetos recibieron placebo. Debido a que la tasa de incidencia de reacciones adversas no se vio de manera significativamente afectada por los cambios de dosis de losartán, las reacciones adversas notificadas en cada grupo de dosis de losartán se combinaron y luego se resumieron. Se notificaron las siguientes reacciones adversas en más del 1% de los pacientes del grupo de losartán con una tasa de incidencia superior en el grupo de losartán que en el grupo placebo.

Las siguientes reacciones adversas se reportaron en más del 1% de los pacientes en el grupo de losartán, pero la tasa de incidencia del grupo de placebo fue similar o mayor que el grupo de losartán:

• Sistema digestivo: náuseas, diarrea, indigestión.

• Sistema respiratorio: tos, trastorno sinusal, faringitis.

• Sistema musculoesquelético: dolor muscular.

• Psiquiatría: insomnio, cefalea.

• Sistémico: astenia/fatiga, edema/hinchazón, dolor abdominal, dolor torácico.

No hubo diferencias en la tasa de incidencia de reacciones adversas entre hombres y mujeres, entre grupos de edad y razas.

La administración de este medicamento a un paciente que era hipersensible a la aspirina y a la penicilina dio lugar a un edema vascular como hinchazón de labios y párpados, erupción facial, etc., y el medicamento fue descontinuado. Sin embargo, los síntomas reaparecieron dentro de los 5 días posteriores a la interrupción.

Un sujeto presentó peel-off de la piel delgada en la palma y hemólisis.

Además de las reacciones adversas enumeradas anteriormente, las reacciones adversas que son potencialmente significativas reportadas en menos del 1% de los sujetos o en más de 2 sujetos durante los estudios clínicos se enumeran a continuación. No se ha confirmado si estas reacciones adversas se asociaron con el medicamento administrado.

• Sistémico: edema facial, fiebre, efectos ortostáticos, desmayo.

• Cardiovascular: angina de pecho, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, evento vascular cerebral (EVC), hipotensión, infarto agudo al miocardio, arritmia acompañada de fibrilación auricular, palpitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular.

• Sistema digestivo: pérdida de apetito, estreñimiento, dolor de muelas, boca seca, flatulencia, gastritis, vómitos.

• Sistema sanguíneo: anemia.

• Sistema metabólico: gota.

• Sistema musculoesquelético: extremidad superior, dolor articular de la cadera, hinchazón articular, dolor de rodilla, dolor musculoesquelético, dolor de hombro, rigidez muscular, artralgia, artritis, fibromialgia, debilidad muscular.

• Neuropsiquiatría: ansiedad, trastorno de ansiedad, ataxia, confusión, depresión, pesadillas, depresión sensorial, pérdida de libido, deterioro de la memoria, migraña, nerviosismo, trastornos sensoriales, neuropatía periférica, trastorno de pánico, trastornos del sueño, letargo, temblor, mareos.

• Sistema respiratorio: disnea, bronquitis, malestar faríngeo, sangrado nasal, rinitis, congestión respiratoria, malestar torácico.

• Piel: pérdida de cabello, dermatitis, sequedad de la piel, sangrado por eczema, eritema, enrojecimiento, sensibilidad a la luz, picazón, erupción cutánea, sudoración, urticaria.

• Sentidos especiales: visión borrosa, sensación de ardor y hormigueo en los ojos, conjuntivitis, disgeusia, tinnitus, disminución en agudeza visual.

• Tracto urinario: impotencia, enuresis, micción frecuente, infección del tracto urinario.

Pacientes pediátricos:

No hubo diferencia significativa entre el perfil de reacciones adversa de los pacientes pediátricos y el perfil de reacciones adversas notificado previamente de los pacientes adultos.

Pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda:

Se llevó a cabo un estudio clínico a largo plazo (estudio LIFE, Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension), para investigar los efectos cardiovasculares de losartán o atenolol en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo, y los resultados demostraron que las reacciones adversas causadas por este medicamento fueron similares a las notificadas anteriormente en pacientes con hipertensión.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión:

En un estudio que investigó el efecto de este fármaco (antagonista de los receptores de angiotensina II), sobre la reducción de los elementos de evaluación de la diabetes mellitus insulinodependiente (estudio RENAAL, Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan), 1,513 pacientes recibieron este medicamento o placebo, y los resultados mostraron que la tasa de incidencia de reacciones adversas notificadas en este estudio no fue diferente entre los dos grupos. La proporción de sujetos que dejaron de tomar el medicamento debido a reacciones adversas fue similar en ambos grupos (19% en el grupo de estudio y 24% en el grupo placebo), lo que sugiere que este medicamento fue generalmente bien tolerado. Más del 4% de los pacientes que recibieron este medicamento notificaron haber presentado reacciones adversas independientemente de la relación causal con este medicamento. La siguiente tabla enumera las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en el grupo tratado con este medicamento que el grupo placebo. Estos sujetos recibieron agentes hipotensores convencionales en combinación.

Las siguientes reacciones adversas se notificaron adicionalmente después de la comercialización:

• Hipersensibilidad: rara vez se notificó angioedema (hinchazón de la laringe/glotis que puede causar obstrucción de las vías respiratorias, hinchazón de la cara/labios/faringe/lengua), en pacientes que recibieron este medicamento, algunos de los cuales han experimentado previamente angioedema con otros medicamentos, como inhibidores de la ECA. Se ha notificado vasculitis (púrpura de Henoch-Schönlein). Además, se puede presentar un síndrome anafilactoide (incomodidad, sensación anormal de boca, sudoración, urticaria, disnea, enrojecimiento sistémico, edema, etc.), por lo que se necesita una observación cuidadosa.

• Sistema digestivo: función hepática anormal, raramente hepatitis.

• Trastornos sistémicos y del sitio de administración: sensación de debilidad.

• Sistema sanguíneo: anemia, raramente trombocitopenia.

• Sistema musculoesquelético: rabdomiólisis caracterizada por dolor muscular, astenia, creatina cinasa elevada (CK), y pueden presentarse niveles altos de mioglobina de sangre y orina. En tales casos, se debe detener la administración del fármaco y se deben tomar las medidas adecuadas. Además, se necesita un control cuidadoso ante la presencia de insuficiencia renal aguda causada por rabdomiólisis.

• Sistema nervioso: disgeusia.

• Sistema respiratorio: tos seca.

• Piel: eritrodermia.

• Metabolismo y nutrición: se han notificado hiperpotasemias e hiponatremia en pacientes que reciben este medicamento solo. Además, puede ocurrir hiperpotasemia grave, por lo que se requiere una observación cuidadosa. Si se reconocen anomalías, se deben tomar las medidas apropiadas inmediatamente.

La elevación de ALT ocurre con poca frecuencia, y por lo general desaparece tras la interrupción del medicamento.

En estudios clínicos controlados, se ha presentado una rara incidencia de cambios clínicamente significativos en los resultados de laboratorio en relación con el uso de este medicamento:

• Creatinina, BUN: se notificó un ligero aumento de los niveles de BUN o creatinina sérica en menos del 0.1% de los pacientes con hipertensión esencial que recibieron este medicamento solo.

• Niveles de hemoglobina y hematocrito: los niveles de hemoglobina y hematocrito disminuyeron ligeramente (en un 0.11% y 0.09 vol%, respectivamente), en un pequeño número de pacientes tratados solo con este medicamento, pero no hubo importancia clínica. No hubo casos de interrupción de este medicamento debido a la anemia.

• Pruebas de función hepática: las enzimas hepáticas o los niveles séricos de bilirrubina ocasionalmente aumentaron. Solo un paciente (< 0.1%), entre los pacientes con hipertensión esencial que recibieron este medicamento, interrumpió este medicamento debido al resultado anormal de la prueba de función hepática.

Síncope, pérdida del conocimiento: Puede producirse un shock transitorio acompañado de hipotensión, por lo que se necesita un control cuidadoso. Si aparecen síntomas como frío, vómito y pérdida de conciencia, se debe detener la administración del fármaco y se deben tomar las medidas adecuadas. En particular, los pacientes que están tomando medicamentos hipotensores como diuréticos y que están en una terapia estricta de restricción de sal durante la hemodiálisis, deben comenzar este medicamento a una dosis baja. Si es necesario aumentar la dosis, se debe aplicar gradualmente con una observación cuidadosa de la condición del paciente.

Pueden producirse hepatitis agudas y hepatitis fulminantes, por lo que si aparecen síntomas relevantes, se debe interrumpir la administración del medicamento y se deben tomar las medidas adecuadas. Puede ocurrir insuficiencia renal.

Se puede presentar arritmia, como fibrilación auricular y extrasístole ventricular, por lo que se necesita una observación cuidadosa. Si se reconocen anomalías, se deben tomar las medidas apropiadas inmediatamente.

Puede ocurrir hipoglucemia (los pacientes bajo un tratamiento para la diabetes son susceptibles), por lo que se necesita una observación cuidadosa. Cuando aparecen síntomas como sensación de debilidad, hambre, diaforesis, temblor de manos, pérdida de concentración, convulsiones y deterioro de la conciencia, la administración del fármaco se debe suspender y se deben tomar las medidas adecuadas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La información preclínica sobre los principios activos es la siguiente.

Amlodipino:

Carcinogenicidad: No se presentó evidencia de carcinogenicidad en ratas y ratones con amlodipino a dosis de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día durante 2 años. Además, la dosis máxima administrada en este estudio fue cercana a la dosis máxima de tolerancia en ratones (dosis cercanas a la dosis máxima recomendada de 10 mg en ratones y el doble de la dosis máxima recomendada en ratas en función de mg/m2).

Mutagenicidad: En una prueba de mutación, este fármaco no altero a nivel genético ni cromosómico.

Fertilidad: Las ratas tratadas con amlodipino hasta una dosis de 10 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima recomendada de 10 mg basada en mg/m2), no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad (los machos y las hembras fueron tratados con este medicamento durante 64 días y 14 días, respectivamente, antes del apareamiento).

Losartán:

Carcinogenicidad: No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratas y ratones dosificados con la dosis máxima tolerada de losartán durante 105 y 92 semanas, respectivamente. Las ratas hembra que recibieron la dosis más alta (270 mg/kg/día), mostraron una incidencia ligeramente mayor de adenoma pancreático. La exposición sistémica a losartán y metabolitos fue aproximadamente de 160-90 veces en ratas y de 30-15 veces en ratones la dosis máxima recomendada en humanos.

Mutagenicidad: Se ha evaluado la capacidad mutagénica del losartán y de sus metabolitos activos en diferentes modelos de mutagenicidad: mutagenicidad microbiana, en las células mamíferas V79 (exclusivamente se evaluó losartán), en modelos in vitro de elución alcalina y en modelos in vivo de aberraciones cromosómicas, los cuales fueron negativos.

Fertilidad: En un estudio en donde se administró por vía oral losartán a ratas machos a dosis de 150 mg/kg/día, no se observaron efectos sobre las capacidades reproductivas y del desarrollo. En las hembras tratadas con una dosis tóxica (300/200 mg/kg/día), se encontró una disminución significativa (p < 0.05), en el número de cuerpos lúteos atróficos, implantaciones y en la supervivencia de los fetos, en el momento de la cesárea. En ratas hembra dosificadas con 100 mg/kg/día, sólo se observó una disminución en el número de cuerpos lúteos atróficos.

Como los efectos en la implantación, tasa de aborto post-implantación o supervivencia en el parto no se han observados en estas dosis en ratas preñadas en otros estudios, la asociación entre los hallazgos y el medicamento no está clara. Cuando este medicamento se administró a ratas no preñadas a una dosis de 135 mg/kg/día durante 7 días, los niveles de exposición sistémica (AUC) de losartán y sus metabolitos activos fueron aproximadamente de 66 y 26 veces, respectivamente a los de un humano administrado con la dosis máxima recomendada.

Rosuvastatina:

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal de ratas, se observó toxicidad reproductiva como disminuciones en el tamaño de la camada, peso de las camadas y en la tasa de supervivencia de las próximas generaciones. Estos efectos se produjeron cuando la madre recibió una dosis sistémica equivalente a varias veces la dosis terapéutica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los resultados de un estudio de interacción farmacológica en el que amlodipino/losartán 5/100mg y rosuvastatina 20mg se administraron a voluntarios sanos mostraron que la Cmáx y el AUC de amlodipino/losartán no se vieron afectados en presencia de rosuvastatina. El AUC de rosuvastatina no se vio afectado en presencia de amlodipino/losartán, mientras que la Cmáx aumentó en un 57%.

Aunque no ha habido estudios sobre las interacciones farmacológicas entre la combinación a dosis fija de amlodipino/losartán/rosuvastatina y otros medicamentos, debe administrarse con precaución, ya que puede aumentar el efecto del fármaco cuando se utiliza con otros agentes hipotensores.

Los estudios sobre el efecto individual de amlodipino, losartán o rosuvastatina se han llevado a cabo de la siguiente manera.

Amlodipino:

Amlodipino fue seguro cuando se utilizó en combinación con diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, nitratos de acción prolongada, tabletas sublinguales de nitroglicerina, AINE, antibióticos y agentes hipoglucémicos orales.

Los datos experimentales obtenidos de un estudio con plasma humano indican que el amlodipino no afecta a la unión a proteínas de digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.

Efectos de otros fármacos sobre amlodipino:

Cimetidina: No afectó la farmacocinética de amlodipino cuando se administró conjuntamente con amlodipino.

Jugo de toronja: Una administración única oral de amlodipino 10 mg y 240 mL de jugo de toronja no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino en 20 voluntarios sanos.

Aluminio/magnesio (antiácido): Una dosis única de amlodipino y aluminio/magnesio (antiácido), juntos no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino.

Sildenafil: Una dosis única de sildenafil 100 mg a pacientes con hipertensión primaria no afectó los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y sildenafil se administraron de forma concomitante, cada fármaco ejerció su propio efecto hipotensor de forma independiente.

Inhibidores del citocromo P3A4: El uso diario combinado de diltiazem 180 mg y amlodipino 5 mg en pacientes con presión arterial alta (de 69 a 87 años), incrementó la exposición sistémica de amlodipino en un 57%. La administración concomitante con eritromicina en voluntarios sanos (de 18 a 43 años), no cambió de manera significativa la exposición sistémica de amlodipino (un aumento del 22% en el AUC). Aunque la relevancia clínica de esto no se ha explicado, pueden producirse más cambios farmacocinéticos en personas de edad avanzada. No puede excluirse la posibilidad de que inhibidores potentes del citocromo P3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol y ritonavir), puedan aumentar la concentración plasmática de amlodipino a un nivel superior al demostrado en el tratamiento combinado con diltiazem. Amlodipino se debe administrar con precaución cuando se utilice en combinación con inhibidores del citocromo P3A4.

Efectos de amlodipino sobre otros fármacos:

Atorvastatina: La administración multidosis de atorvastatina 80 mg y amlodipino 10 mg en combinación no tuvo un impacto significativo en los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina.

Digoxina: La administración conjunta de amlodipino y digoxina a voluntarios sanos no afectó el nivel sérico de digoxina ni al aclaramiento renal de digoxina.

Etanol (Alcohol): La administración en dosis única o multidosis de amlodipino 10 mg no afectó de manera significativa a la farmacocinética del etanol.

Warfarina: La administración concomitante de amlodipino y warfarina no afectó al tiempo de reacción warfarina-protrombina.

Ciclosporina: Los resultados de un estudio farmacocinético sobre la ciclosporina, el amlodipino no cambió de manera significativa la farmacocinética de la ciclosporina.

Tacrolimus: El uso concomitante con tacrolimus puede aumentar el nivel del mismo en la sangre, por lo que se deben controlar los niveles en estos pacientes. Además, la dosis de tacrolimus debe ajustarse adecuadamente para evitar la toxicidad del mismo.

Simvastatina: La administración multidosis de amlodipino 10 mg y simvastatina 80 mg en combinación aumentó la exposición a simvastatina en un 77% en comparación con la monoterapia de simvastatina sola. La dosis máxima diaria de simvastatina en pacientes tratados con amlodipino es de hasta 20 mg.

Losartán:

De acuerdo con los resultados de los estudios farmacocinéticos clínicos con fármacos como hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina y fenobarbital, no se detectaron interacciones farmacológicas clínicamente significativas (fenobarbital, un fármaco metabolizador inductor, disminuyó el AUC de losartán y sus metabolitos en un 20%; cimetidina, un inhibidor de la enzima, aumentó el AUC de losartán en un 18%, pero no afectó a los metabolitos activos). Estos hallazgos sugieren que estos cambios no son clínicamente significativos. Rifampina, un inductor metabolizante de fármacos, disminuyó las concentraciones de losartán y sus metabolitos activos en un 40%. Se han estudiado dos inhibidores del CYP3A4 en humanos. El ketoconazol no afectó a la conversión de losartán administrado por vía intravenosa en metabolitos activos, y la eritromicina no tuvo ningún efecto clínicamente significativo tras la administración oral de losartán. El fluconazol, un inhibidor del CYP2C9, disminuyó la concentración de los metabolitos activos en aproximadamente un 50%, pero aumentó la concentración de losartán. No se han estudiado las interacciones farmacodinámicas de los inhibidores de losartán y CYP2C9. Las personas que no pueden metabolizar losartán a metabolitos activos tienen una deficiencia rara y específica en CYP2C9. Esto sugiere que CYP2C9, y no CYP3A4, es la enzima que desempeña un papel importante en la conversión de losartán en metabolitos activos. No se han estudiado posibles interacciones entre losartán y anticoagulantes orales, como acenocoumarol y fenprocumon.

Al igual que con otros fármacos que inhiben la angiotensina II, el uso concomitante de este medicamento con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno y amilorida), suplementos de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio y medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio (por ejemplo, heparina), pueden aumentar los niveles séricos de potasio y causar hiperpotasemia. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de estos medicamentos con losartán.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): El uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina II con AINE (por ejemplo, inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día), y AINE no selectivos), podrían reducir el efecto hipotensor. Al igual que con los inhibidores de la ECA, el uso combinado de un bloqueador de receptores de angiotensina II y un AINE puede causar insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda y niveles elevados de potasio sérico. Se debe tener precaución cuando estos medicamentos se administren juntos, especialmente en pacientes de edad avanzada o en pacientes con disminución del volumen intravascular (incluidos los pacientes sometidos a tratamiento diurético). Los pacientes deben hidratarse adecuadamente después del inicio del tratamiento combinado, y las funciones renales deben monitorizarse periódicamente.

Al igual que con otros medicamentos que afectan la excreción de sodio, la administración de losartán disminuyó la excreción de litio y puede conducir a toxicidad de litio. Por lo tanto, se debe controlar la concentración sérica de litio cuando se utiliza un bloqueador de receptores de angiotensina II en combinación con litio.

El uso concomitante de losartán con medicamentos que pueden disminuir la presión arterial (antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, baclotina y amifostina), puede aumentar el riesgo de hipotensión.

El doble bloqueo del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), mediante el uso combinado de un antagonista de receptores de angiotensina (ARA), y un inhibidor de la ECA o un aliskireno se ha asociado con mayores riesgos de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda), en comparación con la monoterapia de estos medicamentos. En pacientes que reciben una terapia combinada de losartán y otros medicamentos que actúan sobre el RAAS, se debe vigilar estrechamente su presión arterial, la función renal y los electrolitos. La administración conjunta de medicamentos que contienen losartán y aliskireno a pacientes con diabetes o insuficiencia renal de moderada a grave (tasa de filtración glomerular < 60 mL/min/1.73 m2), está contraindicada.

Rosuvastatina:

Efectos de otros fármacos sobre la rosuvastatina.

Tanto los estudios in vitro como in vivo han demostrado que este medicamento no mostró interacciones clínicamente significativas con el citocromo P450 (no actuó como sustrato, inhibidor o inductor).

La administración concomitante con la hierba de San Juan (hypericum perforatum), puede reducir la concentración plasmática de rosuvastatina y por ende su eficacia.

La rosuvastatina puede actuar como sustrato para algunas proteínas transportadoras como el transportador de absorción hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. El uso concomitante de este fármaco en combinación con un inhibidor de estas proteínas transportadoras puede aumentar la concentración plasmática de este fármaco, lo que puede aumentar el riesgo de miopatía (ver tabla).

Efectos de otros medicamentos:

Antiácidos: La administración conjunta de rosuvastatina con un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina en aproximadamente un 50%. Sin embargo, este efecto se debilitó cuando el antiácido se administró 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Ácido fusídico: Todavía no se han estudiado las interacciones de rosuvastatina y ácido fusídico. Según las experiencias de uso post-marketing, el uso concomitante de rosuvastatina con ácido fusídico se ha asociado con reacciones adversas relacionadas con los músculos, incluyendo rabdomiólisis, similar a otras estatinas. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de rosuvastatina y ácido fusídico. Es aconsejable interrumpir la administración de rosuvastatina temporalmente, si es posible, y si la administración es inevitable, se debe realizar un seguimiento estrecho.

Efectos de rosuvastatina en otros medicamentos

Warfarina: Cuando se utiliza en combinación con rosuvastatina, la warfarina no se ve afectada significativamente en términos de farmacocinética. Sin embargo, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el uso combinado de rosuvastatina y warfarina puede aumentar el INR en comparación con el uso de warfarina sola. Al comienzo de la medicación, la interrupción o el ajuste de la dosis de rosuvastatina en pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina), se recomienda la monitorización del INR.

Ciclosporina: La administración conjunta de rosuvastatina con ciclosporina no afecta a las concentraciones en sangre de ciclosporina.

Derivados de fenofibrato/fibrato: No se observaron interacciones etiológicas entre fenofibrato y rosuvastatina, aunque pueden producirse interacciones farmacocinéticas. Debido a que el gemfibrozil, fenofibrato, otros fibratos y el ácido nicotínico a dosis de reducción de lípidos (dosis diaria de 1g o superior), se sabe que aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran solos, la co-administración de estos medicamentos con inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden aumentar el riesgo de miopatía. Rosuvastatina 40 mg está contraindicado para el tratamiento combinado con fibratos, y se recomienda 5 mg como dosis inicial.

Anticonceptivos orales: Cuando este medicamento fue co-administrado con anticonceptivos orales, el AUC de etinil estradiol y norgestrel se incrementó en 26% y 34%, respectivamente. Dichos aumentos de sus concentraciones plasmáticas deben tenerse en cuenta en la selección de dosis de anticonceptivos orales. Aunque no se dispone de datos farmacocinéticos de pacientes que toman rosuvastatina y terapia de reemplazo hormonal (HRT) en combinación, no se deben descartar efectos similares. Sin embargo, muchas pacientes femeninas recibieron estos medicamentos en combinación durante el estudio clínico y la tolerabilidad del fármaco fue excelente.

Inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir, tipranavir tienen diferentes efectos sobre el ABC en la rosuvastatina. En algunos casos, el ABC de rosuvastatina puede aumentar hasta tres veces.

Efectos en otros medicamentos: No se observaron interacciones clínicamente significativas con digoxina o ezetimibe.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

A las 8 semanas después de la administración de amlodipino/losartán, hubo algunos informes de una ligera disminución con respecto al valor basal en la frecuencia cardíaca que no se consideraron como cambios clínicamente significativos. En algunos pacientes, se han notificado niveles elevados de creatinina sérica y enzimas hepáticas, pero no fueron lo suficientemente graves como para requerir un control especial de los resultados de las pruebas clínicas.

PRECAUCIONES GENERALES:

La administración de medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), puede causar daños a mujeres embarazadas e incluso la muerte a los fetos y los recién nacidos. La incidencia de oligohidramnios puede estar relacionada con hipoplasia pulmonar y malformaciones esqueléticas del feto. Las reacciones adversas que pueden ocurrir en recién nacidos incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Si se confirma el embarazo, este medicamento debe interrumpirse tan pronto como sea posible.

Pacientes con reducción del volumen intravascular: en el caso del losartán, se pueden presentar síntomas de hipotensión cuando este medicamento se administra por primera vez a pacientes con reducción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes que reciben diuréticos). Por lo tanto, estos síntomas deben tratarse antes de administrar este medicamento. Si se recomiendan 25 mg de losartán una vez al día, no administre LODARTA® a estos pacientes, ya que este medicamento contiene 100 mg de losartán en ambas presentaciones.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: dado que los efectos hipotensores pueden causar mareos y pérdida de equilibrio, se debe tener cuidado en los trabajos a gran altitud, con la capacidad de manejar u operar maquinaria.

LODARTA® debe administrarse con precaución en los siguientes pacientes:

• Pacientes con hipotensión severa.

• Adultos mayores.

• Pacientes con hiperpotasemia o susceptibles a niveles séricos elevados de potasio.

• Pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

• Pacientes con estenosis aórtica y mitral o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

• Pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad cardiovascular isquémica o trastorno cerebrovascular (la caída excesiva de la presión arterial puede causar un evento vascular cerebral debido a un infarto agudo al miocardio o a una insuficiencia hemodinámica cerebral).

• Pacientes con reducción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes con diuréticos, ingesta estrictamente limitada de sales o hemodiálisis, y pacientes con diarrea o vómitos).

• Pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral.

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS): no se recomienda la administración concomitante con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), como los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA), los inhibidores de la ECA o el aliskireno.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina debe utilizarse con precaución cuando se administra a pacientes con consumo excesivo de alcohol o antecedentes de enfermedad hepática. Se recomienda que las enzimas hepáticas se midan repetidamente antes y después de la administración de este medicamento, de acuerdo con las necesidades clínicas. En pacientes con hipotiroidismo o hipercolesterolemia secundaria causada por un síndrome nefrótico, la enfermedad causal debe tratarse primero antes de administrar este medicamento.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha reportado que la rosuvastatina tiene efectos sobre el músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis. Se han notificado casos de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario en pacientes que estaban tomando estatinas. La miopatía mediada por el sistema inmune tiene un perfil clínico caracterizado por debilidad muscular y creatina cinasa sérica elevada (CK), que persisten incluso después de la interrupción del fármaco.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento con rosuvastatina en los siguientes pacientes susceptibles a la miopatía/rabdomiólisis, y se recomienda la monitorización clínica. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles de la creatina cinasa (CK) son significativamente elevados (al menos 5 veces el límite superior del rango normal), al inicio antes del tratamiento:

• Pacientes con insuficiencia renal.

• Hipotiroidismo.

• Pacientes con antecedentes de miopatía genética o antecedentes familiares de los mismos.

• Pacientes con antecedentes de toxicidad muscular para otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos.

• Alcoholismo.

• Adultos mayores ≥ 70 años de edad.

• Una condición en la que la concentración plasmática del fármaco puede aumentar.

• Administración concomitante de fármacos a base de fibratos.

Durante el tratamiento, especialmente si se tiene la sensación de debilidad o fiebre, la incidencia de mialgia inexplicable, debilidad muscular y convulsiones debe notificarse inmediatamente. Los niveles de CK deben medirse en estos pacientes, y la administración de este medicamento debe interrumpirse si los niveles de CK son significativamente elevados (más de 5 veces más alto que el límite superior del rango normal), o si los síntomas musculares son lo suficientemente graves como para causar molestias diarias, incluso si los niveles de CK aumentaron no más de 5 veces el límite superior del rango normal. Una vez que los síntomas se resuelven y los niveles de CK vuelven a la normalidad, el reinicio de este medicamento u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, debe considerarse en la dosis más baja con un seguimiento exhaustivo. No se requiere un seguimiento general de los niveles de CK en pacientes asintomáticos.

La CK no debe medirse después de un ejercicio extenuante o con la presencia de otras causas que puedan aumentar el nivel de CK, ya que pueden dificultar la interpretación de los resultados de la medición. Si hay un aumento significativo del nivel de CK basal (más de 5 veces el límite superior del rango normal), se debe realizar una prueba de validación en un plazo de 5 a 7 días. Si el nivel basal de CK aumenta en más de 5 veces el límite superior del rango normal, incluso después de la prueba de repetición, la administración de este medicamento debe interrumpirse.

La administración de este medicamento debe interrumpirse en caso de condiciones graves agudas que sugieran la progresión a la miopatía y a la insuficiencia renal secundaria a la rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión, cirugía mayor, heridas, trastornos metabólicos/endocrinos/electrolíticos graves, convulsiones epilépticas no controladas).

En los estudios clínicos, no hubo evidencia de una mejoría sobre los efectos musculares con la administración concomitante con rosuvastatina y otros medicamentos en un pequeño número de pacientes. Sin embargo, la administración concomitante de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa con derivados del ácido fíbrico (incluyendo gemfibrozil), ciclosporina, ácido nicotínico, agentes antifúngicos azoles, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos, aumentaron la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que recibieron estos medicamentos. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de gemfibrozil con este medicamento. El beneficio/riesgo debe evaluarse cuidadosamente cuando este medicamento se co-administre con fibratos o niacina. Cuando este medicamento deba ser co-administrado con fibratos, la dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada.

Este medicamento contiene colorante amarillo No. 6 en la presentación de 100 mg de losartán/20 mg de rosuvastatina/5 mg de amlodipino, por lo que debe administrarse cuidadosamente a los pacientes que son sensibles o tienen antecedentes de alergia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Se debe iniciar la administración de LODARTA® utilizando la concentración de 100 mg de losartán/10 mg de rosuvastatina/5 mg de amlodipino, una vez al día. En caso de no presentarse una respuesta adecuada a las 4 semanas de tratamiento, la dosis puede ser aumentada a 100 mg de losartán/20 mg de rosuvastatina/5 mg de amlodipino, una vez al día. La dosis de LODARTA® debe ser siempre individualizada considerándose la meta del tratamiento y la respuesta del paciente.

Es importante que en cualquier presentación de LODARTA®, que tome el paciente, la administración no deberá superar 1 tableta al día.

Con relación al seguimiento de los pacientes, se recomienda lo referente a la “Norma Oficial Mexicana-037”, para la prevención, tratamiento y control de las dislipidemias”; en pacientes con los niveles de lípidos en suero adecuados a su nivel de riesgo, sin tratamiento, la medición de los lípidos en suero se debe reevaluar cada 5 años en pacientes de bajo riesgo, cada 1 o 2 años en pacientes de riesgo intermedio, y anual en pacientes de alto riesgo; y en pacientes con los niveles de lípidos en suero adecuados a su nivel de riesgo y bajo tratamiento médico, la medición de los lípidos en suero se debe reevaluar cada 6 meses. Si no se encuentran en la meta deseada se realizará la medición de lípidos en 3 meses.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No ha habido ningún informe de sobredosis con este medicamento. Las experiencias de sobredosis de cada uno de los principios activos son los siguientes.

Amlodipino:

Una sobredosis grave puede provocar una vasodilatación periférica excesiva, así como taquicardia refleja. Además, ha habido informes de hipotensión sistémica grave y prolongada, lo que puede resultar en condiciones críticas como un estado de choque. Cuando se trató a voluntarios sanos con carbón activado inmediatamente o 2 horas después de la administración de amlodipino 10 mg, la absorción de amlodipino disminuyó significativamente. En algunos casos, el lavado gástrico puede ser útil. La hipotensión clínicamente grave resultante de la sobredosis de este medicamento requiere terapia suplementaria agresiva para mantener el sistema cardiovascular, como el monitoreo cardiaco y pulmonar frecuente, asegurar cantidades adecuadas de fluidos circulatorios como sangre y la producción de orina manteniendo la posición de las extremidades más alta que el cuerpo. Los vasoconstrictores pueden ser útiles para restaurar la tensión vascular y la presión arterial, a menos que se trate de un caso especial de contraindicación que prohíbe el uso de vasoconstrictores. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser útil para ayudar a revertir los efectos de los inhibidores del canal de calcio. Debido a la muy alta afinidad de amlodipino con las proteínas, la hemodiálisis no es útil.

Losartán:

Se observó una mortalidad significativa cuando se administró en ratones y ratas este medicamento a dosis de 1,000 mg/kg y 2,000 mg/kg, respectivamente (44 veces y 170 veces, respectivamente, las dosis máximas recomendadas en humanos con base en mg/m2). Hay muy pocos datos de sobredosis disponibles para los seres humanos. Los síntomas que se espera que ocurran por sobredosis son hipotensión y taquicardia, y la bradicardia puede ocurrir debido a la estimulación del sistema parasimpático (nervio vago). Si se produce hipotensión sintomatológica, el tratamiento debe realizarse en consecuencia. Losartán o sus metabolitos activos no se pueden eliminar mediante hemodiálisis.

Rosuvastatina:

No hay tratamiento específico recomendado para la sobredosis de este medicamento. En caso de sobredosis, el tratamiento debe realizarse de acuerdo con los síntomas, y se debe realizar un tratamiento de apoyo adecuado. Además, se deben realizar pruebas de la función hepática y el seguimiento de los niveles séricos de CPK. La hemodiálisis no parece ser útil.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas con 100 mg de losartán/10 mg de rosuvastatina/5 mg de amlodipino.

Caja con 30 tabletas con 100 mg de losartán/20 mg de rosuvastatina/5 mg de amlodipino.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. No se administre en menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Prohibida la venta fraccionada del producto. Léase instructivo anexo.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Este medicamento contiene colorante Amarillo No. 6 que puede producir reacciones de hipersensibilidad en la presentación de 100 mg de losartán/20 mg de rosuvastatina/5 mg de amlodipino.

Debido a que este medicamento contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con problemas genéticos como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@silanes.com.mx

Hecho en Corea por:

Hanmi Pharm Co., Ltd.

214 Muha-ro, Paltan-myeon,

Hwaseong-si, Gyeonggi-do, República de Corea .

Importado y Distribuido por:

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