FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Gemfibrozilo 600 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Gemfibrozilo es un agente regulador de lípidos que está indicado en: prevención primaria de la enfermedad arterial coronaria (EAC) y del infarto al miocardio (IM) en pacientes con hipercolesterolemia, dislipidemia mixta e hipertrigliceridemia: dislipidemias tipos IIa, IIb y IV, respectivamente, según la clasificación de Fredrickson.

Tratamiento de otras dislipidemias:

Tipos III y V de Fredrickson.

Asociadas con diabetes.

Asociadas con xantomas.

Tratamiento de pacientes adultos con concentraciones elevadas de triglicéridos séricos (hiperlipidemias tipos IV y V) que presenten riesgos de pancreatitis y no respondan adecuadamente a un régimen dietético determinado para controlarlas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinamicas: Gemfibrozilo es un ácido fenoxifentanoico no halogenado con la siguiente fórmula estructural:

P.M: 250.35: El nombre químico es ácido 5-(2, 5 dimetilfenoxi)-2,2-dimetilfentanoico; su fórmula empírica es C15H22O3.

Gemfibrozilo es un polvo blanco con un punto de fusión de 58 a 61°C. Su solubilidad en agua y ácido es 0.0019% y sobre 1% con base diluida.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del gemfibrozilo no ha sido establecido en forma definitiva. En el hombre, gemfibrozilo inhibe la lipólisis periférica y disminuye la extracción hepática de ácidos grasos libres. Gemfibrozilo también inhibe la síntesis y aumenta la depuración de la apolipoproteína B, la cual es el transportador de VLDL, lo cual da como resultado una disminución en la producción de VLDL. Gemfibrozilo aumenta la concentración de las subfracciones de la lipoproteína de alta densidad, HDL2 y HDL3, así como de las apolipoproteínas A-I y A-II. Los estudios en animales sugieren que el recambio y la eliminación de colesterol del hígado son aumentados por gemfibrozilo.

Gemfibrozilo es un agente liporregulador que reduce el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol-LDL), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos, y aumenta el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (colesterol-HDL).

En el estudio cardiovascular de Helsinki, un estudio de prevención primaria, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron sujetos con colesterol no HDL arriba de 200 mg/dl (5.2 mmol/l) y sin antecedentes de enfermedad cardiaca, gemfibrozilo produjo una reducción significativa de los triglicéridos plasmáticos totales, reducciones moderadas de colesterol total y colesterol-LDL, y un aumento significativo de colesterol-HDL. Durante el periodo de 5 años del estudio, el grupo de pacientes tratados con gemfibrozilo experimentó una reducción de 34% en la frecuencia total de enfermedad arterial coronaria (en los años 4 y 5 del estudio, la reducción de la enfermedad arterial coronaria fue mayor de 50%). Hubo una reducción de 37% en el infarto del miocardio no fatal y una reducción de 26% de las muertes cardiacas. La diferencia total en la incidencia de EAC de los pacientes tratados con gemfibrozilo fue significativamente más baja que los que recibieron placebo (p < 0.02, prueba de dos colas).

Propiedades farmacocineticas:

Absorción: Después de su administración oral, gemfibrozilo es bien absorbido a partir del tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas pico se presentan de 1 a 2 horas después, con una vida media plasmática de 1.5 horas después de la administración de dosis repetidas. Las concentraciones plasmáticas parecen ser proporcionales a la dosis y no demuestran acumulación a través del tiempo después de la administración de dosis repetidas. La farmacocinética de gemfibrozilo se ve afectada por la ingesta de alimentos. En un estudio, el grado y extensión de la absorción del medicamento se incrementaron significativamente cuando éste se administró 0.5 horas antes de los alimentos. El área bajo la curva (ABC) promedio se redujo desde 14-44% cuando gemfibrozilo se administró después de los alimentos comparado con la administración 0.5 horas antes de los alimentos. En un estudio subsecuente, el grado de absorción de gemfibrozilo fue máximo cuando se administró 0.5 horas antes de la ingesta de alimentos con una Cmáx 50-60% mayor que cuando se administró con alimentos o en ayuno. En este estudio no hubo efectos significativos en el ABC del tiempo de dosis con respecto a los alimentos (véase Dosis y vía de administración).

Distribución: Gemfibrozilo se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, por lo que existe posibilidad de desplazamiento e interacciones con otros fármacos (véase Precauciones generales).

Metabolismo: Gemfibrozilo experimenta oxidación de un anillo del grupo metilo para formar sucesivamente un metabolito hidroximetilo y un carboxilo.

Excreción: Aproximadamente 70% de la dosis administrada a humanos se excreta en la orina, principalmente como conjugado con ácido glucurónico, con menos de 2% excretado como gemfibrozilo intacto. 6% de la dosis es excretada en heces.

CONTRAINDICACIONES: Gemfibrozilo está contraindicado en pacientes con disfunción hepática o renal seria, enfermedades preexistentes de la vesícula biliar y pacientes que sean hipersensibles a gemfibrozilo o a cualquiera de sus ingredientes.

Está contraindicado el uso concomitante de gemfibrozilo con repaglinida.

Está contraindicado el uso concomitante de gemfibrozilo con cerivastatina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados que establezcan la seguridad de la administración de gemfibrozilo en mujeres embarazadas. El uso de gemfibrozilo en el embarazo debe reservarse para aquellas pacientes en las que el beneficio claramente sobrepase los riesgos de la administración para la madre o el feto.

Lactancia: No se ha establecido la seguridad del empleo de gemfibrozilo en mujeres en periodo de lactancia. No se sabe si gemfibrozilo se excreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, la paciente debe suspender la lactancia antes del inicio de la terapia con gemfibrozilo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En el estudio cardiovascular de Helsinki, durante la fase de control y doble ciego, se administró gemfibrozilo a 2,046 pacientes hasta por 5 años. En este estudio las siguientes reacciones adversas fueron estadísticamente más frecuentes en los sujetos del grupo tratado con gemfibrozilo:

Eventos adversos reportados por más de 1% de los sujetos, sin diferencia significativa entre los grupos:

Otras reacciones adversas reportadas, siendo probable una relación causal con gemfibrozilo son:

Otras reacciones secundarias informadas son fotosensibilidad, alopecia, colecistitis y colelitiasis (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: No se han hecho estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se han llevado a cabo estudios a largo plazo en ratas utilizando 0.2 y 1.3 veces la dosis humana (con base en el ABC) La frecuencia de nódulos hepáticos benignos y carcinomas hepáticos fue significativamente mayor en las ratas macho tratadas con la dosis alta. En las ratas hembra tratadas con la dosis alta, hubo un aumento significativo en la frecuencia combinada de neoplasias hepáticas benignas y malignas.

Se llevó a cabo un estudio comparativo de carcinogenicidad en ratas donde se compararon 3 fármacos en esta categoría: fenofibrato (10 y 60 mg/kg; 0.3 y 1.6 veces la dosis en humanos), clofibrato (400 mg/kg; 1.6 veces la dosis en humanos, y gemfibrozilo (250 mg/kg; 1.7 veces la dosis en humanos). Se observó un incremento en los casos de adenomas acinares de páncreas en el grupo de machos y hembras tratados con fenofibrato; de carcinoma hepatocelular y adenomas acinares de páncreas en el grupo de machos, así como de nódulos hepáticos neoplásicos en el grupo de hembras tratadas con clofibrato; y finalmente, incremento del número de nódulos hepáticos neoplásicos en el grupo de machos y hembras tratados con gemfibrozilo. En todos los grupos de machos tratados con los 3 medicamentos hubo un incremento en el número de tumores testiculares de células intersticiales.

Se han hecho estudios a largo plazo en ratones utilizando 0.1 y 0.7 veces la dosis humana (con base en el ABC). No hubo diferencias estadísticamente significativas en comparación con los controles en la frecuencia de tumores hepáticos, pero las dosis probadas fueron más bajas que las que demostraron ser carcinogénicas con otros fibratos. La administración de aproximadamente 2 veces la dosis humana (calculada en base al área de superficie corporal) a ratas macho durante 10 semanas produjo una disminución de la fertilidad relacionada con la dosis. Estudios subsecuentes demostraron que este efecto revirtió después de un periodo sin administrar el fármaco de aproximadamente 8 semanas y no fue trasmitido a las crías. Con la administración de dosis altas se observó fetotoxicidad leve, la cual se manifestó como reducción de las tasas de nacimiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Anticoagulantes: Se debe proceder con precaución cuando se administren anticoagulantes simultáneamente con gemfibrozilo. Debe disminuirse la dosis del anticoagulante para mantener el tiempo de protrombina en el rango deseado y para prevenir complicaciones hemorrágicas. Es recomendable hacer determinaciones frecuentes del tiempo de protrombina hasta que se considere que este tiempo se ha estabilizado.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Han habido reportes de miositis severa y mioglobinuria (rabdomiolisis) cuando se utilizaron concomitantemente gemfibrozilo e inhibidores de la HMG-CoA reductasa, de modo especial cerivastatina (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Bilis-unión a resinas: La biodisponibilidad de gemfibrozilo puede disminuir cuando se administra concomitantemente con fármacos de gránulos de resina, como el colestipol. Se recomienda administrar estos fármacos con un intervalo de 2 horas o más entre uno y otro.

Repaglinida: En voluntarios sanos, la coadministración con gemfibrozilo incrementa la concentración plasmática de repaglinida y prolonga su efecto hipoglucémico. La coadministración de gemfibrozilo y repaglinida incrementa el riesgo de una hipoglucemia severa y es contraindicado (véase Contraindicaciones).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático, como transaminasas (AST [SGOT] y ALT [SGPT]), fosfatasa alcalina, LDH, creatincinasa (CC) y bilirrubina, asociadas con la administración de gemfibrozilo. Estas alteraciones generalmente son reversibles con la interrupción de la administración de gemfibrozilo. Por lo tanto, se recomienda hacer determinaciones periódicas de la función hepática y considerar suspender el tratamiento con gemfibrozilo si persisten las anormalidades.

Al iniciar el tratamiento con gemfibrozilo, ocasionalmente se han observado descensos leves de hemoglobina, hematocrito y cuenta leucocitaria. Sin embargo, estos valores se estabilizan durante la administración a largo plazo. Se han reportado, en raras ocasiones, casos de anemia severa, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e hipoplasia de la médula ósea. Por lo tanto, se recomienda hacer biometrías hemáticas periódicas durante los primeros 12 meses de administración de gemfibrozilo.

PRECAUCIONES GENERALES: Deben realizarse determinaciones de niveles lipídicos en más de una ocasión, para determinar la persistencia de la anormalidad. Antes de instituir tratamiento con gemfibrozilo, debe haberse hecho el intento de controlar los lípidos séricos con una dieta apropiada, ejercicio y pérdida de peso en pacientes obesos, así como también debe llevarse a cabo control de otros problemas médicos tales como diabetes mellitus o hipotiroidismo que pudieran contribuir a los niveles anormales de lípidos. El paciente debe de continuar con una dieta baja en colesterol durante su tratamiento con gemfibrozilo. Determinaciones periódicas de lípidos séricos deberían de realizarse durante el tratamiento con gemfibrozilo. El fármaco debe ser retirado o manejar una terapia alterna si la respuesta de lípidos es inadecuada después de 3 meses.

Colelitiasis: Gemfibrozilo puede incrementar la excreción de colesterol en la bilis, aumentando el potencial de formación de cálculos biliares. Si se sospecha la presencia de colelitiasis, están indicados estudios de la vesícula biliar. Se debe suspender el tratamiento con gemfibrozilo si se encuentran cálculos biliares. Han sido reportados casos de colelitiasis con la terapia de gemfibrozilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Han habido reportes de miositis seria con concentraciones notablemente elevadas de creatinacinasa y mioglobinuria (rabdomiolisis) cuando se utilizaron concomitantemente gemfibrozilo e inhibidores de la HMG-CoA reductasa, principalmente cerivastatina (véase Contraindicaciones). En la mayoría de los sujetos que han tenido una respuesta insatisfactoria de los lípidos a cualquiera de los 2 fármacos en forma individual, el beneficio del tratamiento combinado con inhibidores de la HMG-CoA-reductasa y gemfibrozilo no supera en importancia los riesgos de miopatía severa, rabdomiolisis e insuficiencia renal aguda (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Anticoagulantes: Se debe proceder con precaución con el uso concomitante de anticoagulantes. La dosis del anticoagulante debe ser reducida para mantener el tiempo de protrombina en los rangos deseados. Se recomienda hacer determinaciones frecuentes del tiempo de protrombina hasta obtener límites estables del mismo.

Información para el paciente: El doctor debe saber antes de iniciar terapia con gemfibrozilo si la paciente está embarazada, en lactancia o está pensando en quedar embarazada.

Pacientes tomando gemfibrozilo deberían ser instruidos acerca de la importancia de tomar el fármaco bajo el régimen de prescripción, acerca de la importancia de las pruebas de laboratorio para monitorear los niveles de lípidos y reportar cualquier evento adverso.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis diaria recomendada es 900-1,200 mg. La dosis máxima diaria es de 1,500 mg.

La dosis de 900 mg se administra en una sola toma media hora antes de la cena.

La dosis de 1,200 mg se administra en dos tomas divididas, media hora antes de los alimentos de la mañana y de la cena.

Uso en pacientes con disfunción hepática: (Véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Uso en pacientes con disfunción renal: (Véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de gemfibrozilo en pacientes pediátricos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado casos de sobredosificación con gemfibrozilo. Los síntomas relacionados a la sobredosificación consistieron en calambres abdominales, alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático, diarrea, incremento de las concentraciones de creatinfosfocinasa (CPK), dolor articular y muscular, náuseas y vómito. Los pacientes se recuperaron totalmente. En caso de sobredosificación se deben adoptar medidas sintomáticas de apoyo.

PRESENTACIÓN: Caja con 14 tabletas de 600 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Para su venta se requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 107M84, SSA IV

FEAR-04361203081/RM2004