FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO recubierto contiene:
Losartán potásico 50.0 mg, 100 mg
Hidroclorotiazida 12.5 mg, 25 mg
Excipiente cbp 1 comprimido recubierto

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado para el tratamiento de Hipertensión arterial en pacientes en los que sea apropiado el tratamiento combinado.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, ya que la combinación de losartán e hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: El losartán administrado por vía oral se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso en el que se forman un metabolito ácido carboxílico activo y metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica del losartán administrado en comprimidos recubiertos es de 33% aproximadamente. El losartán alcanza concentraciones máximas en el plasma en una hora, y su metabolito activo en tres a cuatro horas.

Distribución: Losartán: El 99% o más del losartán y de su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución del losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que el losartán atraviesa poco o nada la barrera hematoencefálica.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica, y es excretada con la leche materna.

Metabolismo: El losartán es convertido alrededor de 14% de una dosis intravenosa u oral en su metabolito activo. Tras la administración oral o intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma es atribuida principalmente al losartán y a su metabolito activo. Además del metabolito activo se forman metabolitos inactivos, que incluyen dos metabolitos principales por hidroxilación de la cadena lateral butílica y un metabolito menor, un glucurónido N-2-tetrazólico.

Eliminación: La depuración plasmática del losartán es de unos 600 ml/min, y la de su metabolito activo, de unos 50 ml/min. Sus depuraciones renales son, respectivamente, de unos 74 ml/min y 26 ml/min. Aproximadamente 4% de una dosis oral de losartán es excretada sin cambio con la orina, y 6% en forma de su metabolito activo. Con las dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg, la farmacocinética del losartán y de su metabolito activo es lineal. Tras su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas y de su metabolito activo van disminuyendo de manera poliexponencial, con una semivida terminal de unas dos horas y de seis a nueve horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día, ni el losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

El losartán y sus metabolitos se eliminan principalmente por las vías biliar y urinaria. En el hombre, después de una dosis oral de losartán marcado con 14C alrededor de 35% de la radiactividad se recupera de la orina y 58% de las heces, y después de una dosis intravenosa aproximadamente 43% de la radiactividad se recupera de la orina y 50% de las heces.

La hidroclorotiazida no es metabolizada, sino que es eliminada rápidamente por el riñón. Cuando se han medido sus concentraciones plasmáticas durante 24 horas por lo menos, su semivida plasmática ha variado entre 5.6 y 14.8 horas. En 24 horas se elimina sin cambio por lo menos 61% de la dosis administrada por vía oral.

Farmacodinamia:

El losartán inhibe las respuestas presoras sistólica y diastólica a la administración de angiotensina II por goteo intravenoso. En el momento de su efecto máximo, 100 mg de losartán inhiben esas respuestas un 85% aproximadamente, y 24 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples la inhibición es de 26 a 39%.

Durante la administración de losartán, la supresión de la retroacción negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina causa un aumento de la actividad de la renina plasmática, lo cual, a su vez, aumenta la angiotensina II en el plasma. Durante el tratamiento prolongado (seis semanas) de pacientes hipertensos con 100 mg diarios de losartán, la concentración plasmática de angiotensina II aumentó aproximadamente al doble o al triple en el momento de la concentración máxima del medicamento en el plasma. En algunos pacientes se observaron aumentos mayores, en particular durante el tratamiento a corto plazo (dos semanas). Sin embargo, la actividad antihipertensiva y la disminución de la concentración plasmática de aldosterona eran apreciables a las dos y a las seis semanas, lo cual indica un bloqueo efectivo de los receptores de angiotensina II. Después de suspender la administración de losartán, la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II disminuyeron hasta sus niveles anteriores al tratamiento en un término de tres días. Los efectos de la combinación hidroclorotiazida y losartán sobre la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II fueron similares a los observados con 50 mg de losartán.

Como el losartán es un antagonista específico de los receptores de angiotensina II del tipo AT1, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En un estudio en el que se compararon los efectos de 20 mg y 100 mg de losartán potásico y de un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina I, la angiotensina II y la bradicinina, el losartán bloqueó las respuestas a la angiotensina I y a la angiotensina II sin afectar las respuestas a la bradicinina, lo cual concuerda con su mecanismo de acción específico. En contraste, el inhibidor de la ECA bloqueó las respuestas a la angiotensina I y aumentó las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo cual proporciona una distinción farmacodinámica entre el losartán y los inhibidores de la ECA.

Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y el efecto antihipertensivo del losartán son mayores a medida que se aumenta la dosis. Dado que tanto el losartán como su metabolito activo son antagonistas de los receptores de angiotensina II, ambos contribuyen al efecto antihipertensivo.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria (≥ 2 g/ 24 horas) tratados durante ocho semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico, aumentados hasta 100 mg diarios, disminuyó significativamente la proteinuria (42%) y la excreción fraccional de albúmina y de IgG mantuvo el índice de filtración glomerular y disminuyó la fracción de filtración.

El losartán no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos, ni ningún efecto sostenido sobre la norepinefrina plasmática.

En general, el losartán causó una disminución del ácido úrico en el suero (usualmente < 0.4 mg/dl), que persistió durante el tratamiento prolongado. En los ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos, en ningún caso se suspendió el tratamiento por aumento de la creatinina o del potasio en el suero.

CONTRAINDICACIONES: No debe de utilizarse en pacientes conocidos con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto, ni tampoco hipersensibles a otros medicamentos sulfonamídicos.

No debe de utilizarse en pacientes con anuria. Ni tampoco en conjunto con aliskiren en pacientes con diabetes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los fármacos que actúan directamente en el sistema de renina-angiotensina pueden causar lesiones y muerte al feto en desarrollo. Cuando se detecta la gestación, es necesario suspenderlos tan pronto como sea posible.

No existe evidencia del uso de la combinación de losartán con hidroclorotiazida en mujeres embarazadas, los estudios con losartán potásico en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales, que al parecer son mediadas farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el feto humano, la perfusión renal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto es mayor si se administra durante el segundo o el tercer trimestres del embarazo.

El uso de fármacos que actúan sobre el sistema de renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre de gestación reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante se puede asociar con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Entre los efectos neonatal adversos potenciales se encuentran hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte.

Por lo general, estos resultados adversos se asocian con el uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre de gestación. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de exposición al uso de antihipertensivos en el primer trimestre no han distinguido los fármacos que afectan el sistema de renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. Es importante el manejo apropiado de la hipertensión materna durante la gestación para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.

En el caso poco común en que no existe alternativa apropiada para la terapia con fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente particular, notificar a la madre del riesgo potencial para el feto. Llevar a cabo exámenes de ultrasonido seriales para valorar el medio ambiente intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, se debe de suspender el tratamiento, a menos que se considere que salva la vida de la madre. Puede ser apropiado hacer pruebas fetales, basadas en la semana de gestación. Sin embargo, pacientes y médicos deben ser conscientes de que el oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto ha recibido lesiones irreversibles. Observar con cuidado a neonatos con antecedentes de exposición in utero por probables patologías como hipotensión, oliguria e hipercaliemia.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos. Los diuréticos no previenen el desarrollo de la toxemia del embarazo, y no hay pruebas satisfactorias de que sean útiles en el tratamiento de ésta.

No se sabe si el losartán es excretado con la leche humana, pero en la leche de las ratas se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo. Las tiazidas aparecen en la leche humana. Debido a la posibilidad de efectos adversos en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o se deja de administrar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general, el tratamiento con losartán potásico e hidroclorotiazida fue bien tolerado. La mayor parte de las reacciones adversas han sido leves y pasajeras y no han hecho necesario suspender el tratamiento.

• Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Trombocitopenia, anemia, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, agranulocitosis.

• Trastornos del sistema inmune: Se han reportado raros casos de reacciones anafilácticas, edema angioneurótico incluyendo tumefacción de la laringe y glotis, provocando obstrucción de la vía aérea y/o tumefacción de la cara, los labios, faringe y/o la lengua en pacientes tratados con losartán, algunos de los cuales ya habían experimentado angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA.

• Trastornos metabólicos y de la nutrición: Anorexia, hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico, incluyendo hiponatremia e hipocaliemia.

• Trastornos psiquiátricos: Insomnio, intranquilidad.

• Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, cefalea, migraña, parestesias.

• Trastornos oculares: Xantopsia, visión borrosa transitoria.

• Trastornos cardiacos: Palpitaciones, taquicardias.

• Trastornos vasculares: Efectos ortostáticos relacionados con la dosis, angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea).

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos, congestión nasal, faringitis, trastorno sinusal, infecciones del tracto respiratorio superior, distrés respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar).

• Trastornos gastrointestinales: Dispepsia, dolor abdominal, irritación gástrica, calambres, diarrea, constipación, náusea, vómito, pancreatitis, sialoadenitis.

• Trastornos hepáticos y biliares: Hepatitis, ictericia (ictericia colestática intrahepática).

• Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Erupción cutánea, prurito, púrpura (incluyendo púrpura de Schönlein-Henoch), necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, eritroderma, fotosensibilidad, lupus eritematoso cutáneo.

• Trastornos músculo esqueléticos y de tejidos conectivos: Dolor de espalda, calambres musculares, espasmos musculares, mialgia, artralgia.

• Trastornos renales y urinarios: Glucosuria, disfunción renal, nefritis intersticial, falla renal.

• Trastornos de mamas y del sistema reproductivo: Disfunción eréctil/impotencia.

• Trastornos generales: Dolor de pecho, edema/inflamación, malestar, fiebre, debilidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

• Losartán: El losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante 105 semanas y a ratones durante 92 semanas a las dosificaciones máximas toleradas. Estas dosificaciones produjeron exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito farmacológicamente activo que fueron, respectivamente, 270 y 150 veces mayores en las ratas y 45 y 27 veces mayores en los ratones que en los seres humanos tratados con 50 mg diarios de losartán.

• Hidroclorotiazida: Estudios de dos años en ratones y ratas no revelaron ningún indicio de potencial carcinógeno de la hidroclorotiazida en los ratones hembras (a dosis de hasta 600 mg/kg/día aproximadamente) ni en las ratas machos o hembras (a dosis de hasta 100 mg/kg/día aproximadamente). Sin embargo, esos estudios revelaron signos dudosos de carcinogenicidad hepática en los ratones machos.

Mutagenicidad:

• Losartán/Hidroclorotiazida: La combinación losartán potásico/hidroclorotiazida fue negativa en los ensayos de mutagénesis microbiana de Ames y de mutagénesis en células pulmonares de hámster chino V-79. Además, no hubo ningún signo de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino a las concentraciones no citotóxicas.

• Losartán: El losartán potásico fue negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis en células de mamífero V-79. Además, no mostró ningún indicio de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina y de aberración cromosómica a concentraciones aproximadamente 1,700 veces mayores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre con las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras a dosis tóxicas por vía oral de hasta 1,500 mg/kg (4,500 mg/m²) (750 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos). El metabolito activo tampoco mostró ningún indicio de genotoxicidad en los ensayos de mutagénesis microbiana, de elución alcalina in vitro y de aberración cromosómica in vitro.

• Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en la prueba de mutagenicidad de Ames con las cepas de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 y en la prueba de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino ni in vivo en pruebas con cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen de Drosophila de carácter letal recesivo ligado al sexo. Se obtuvieron resultados positivos sólo en el ensayo in vitro de intercambio de cromátides hermanas (clastogenicidad) en células de ovario de hámster chino y en el ensayo con células de linfoma de ratón (mutagenicidad) usando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1,300 μg/ml, y en el ensayo de no disyunción en Aspergillus nidulans a una concentración no especificada.

Reproducción:

• Losartán/hidroclorotiazida: La administración de losartán potásico e hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la conducta reproductiva o la fertilidad de ratas machos a dosificaciones de hasta 135 mg/kg/día de losartán en combinación con 33.75 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Estas dosificaciones produjeron concentraciones plasmáticas (áreas bajo las curvas) de losartán, de su metabolito activo y de hidroclorotiazida que fueron, respectivamente, unas 260, 120 y 50 veces mayores que las obtenidas en el hombre con 50 mg de losartán potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Sin embargo, en las ratas hembras la coadministración de 10 mg/kg/día de losartán potásico y 2.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida indujo una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa, de los índices de fecundidad y fertilidad. En comparación con las concentraciones plasmáticas en el hombre (véase antes), esas dosificaciones aumentaron las concentraciones plasmáticas (áreas bajo las curvas) de losartán, de su metabolito activo y de hidroclorotiazida a unas 15, 4 y 5 veces más, respectivamente.

• Losartán: El losartán potásico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas machos y hembras que recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosificaciones producen exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito farmacológicamente activo aproximadamente 150/125 veces mayores en las ratas machos y 300/170 veces mayores en las ratas hembras que las obtenidas en el hombre con la dosis diaria recomendada.

• Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto adverso sobre la fertilidad de ratones y ratas de uno y otro sexo en estudios en los que se les administraron con la dieta dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes de la concepción y durante la gestación.

Desarrollo:

• Losartán/hidroclorotiazida: No hubo ningún indicio de teratogenicidad en las ratas y conejos tratados con losartán potásico/hidroclorotiazida. En las ratas se observó toxicidad fetal, manifestada por un ligero aumento de las costillas supernumerarias en la generación F1, cuando las hembras recibieron la combinación antes de la gestación y durante ella. Como en los estudios con losartán solo, también hubo efectos adversos fetales y neonatales, incluyendo menor peso corporal y toxicidad renal, cuando se administró a las ratas embarazadas la combinación losartán potásico/hidroclorotiazida durante la gestación avanzada y/o la lactancia.

• Losartán: Se ha comprobado que el losartán potásico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ratas, que incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo en la leche de las ratas. Basándose en los datos farmacocinéticos, esos resultados son atribuidos a la exposición al medicamento durante la gestación avanzada y la lactancia.

• Hidroclorotiazida: Los estudios de reproducción efectuados en conejos, ratones y ratas con dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (50 veces mayores que la máxima empleada en seres humanos) no revelaron ninguna anormalidad externa en los fetos causada por la hidroclorotiazida. En un estudio en ratas que tuvieron dos camadas sucesivas, la administración de 4 a 5.6 mg/kg/día de hidroclorotiazida (aproximadamente dos a tres veces la dosificación máxima recomendada en seres humanos) no alteró la fertilidad ni provocó anormalidades en las crías.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Losartán:

En estudios clínicos de farmacocinética no se ha identificado ninguna interacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, ketoconazol y eritromicina, en conjunto con losartán. Se ha reportado que la rifampicina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. No se han evaluado las implicaciones clínicas de esta interacción.

Como ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio como lo son la espironolactona, triamtereno, amilorida, entre otros, suplementos de potasio o substitutos de sal que contienen potasio pueden incrementar el potasio sérico.

Como ocurre con otros medicamentos que afectan la excreción de sodio, la excreción de litio puede disminuir. Por lo tanto, los niveles de litio sérico deben vigilarse cuidadosamente si se coadministran sales de litio con antagonistas de receptores de angiotensina II.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2 (inhibidores de COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros medicamentos antihipertensivos. Por ello, el efecto antihipertensivo de los antagonistas de angiotensina II o de los inhibidores de la ECA puede ser atenuado por los AINEs, incluyendo los inhibidores de COX-2.

En algunos pacientes con función renal comprometida como lo son pacientes geriátricos, o pacientes que tienen el volumen disminuido, incluyendo aquellos que reciben diuréticos, que están siendo tratados con AINEs, incluyendo inhibidores de COX-2, la coadministración de antagonistas de angiotensina II o de inhibidores de la ECA puede resultar en un mayor deterioro de la función renal, incluyendo posible falla renal aguda. Estos efectos son usualmente reversibles. Por ello, la coadministración debe administrarse con precaución en pacientes con función renal comprometida.

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS por sus siglas en inglés) con bloqueadores de los receptores de angiotensina, los inhibidores de la ECA o aliskiren está asociado con un mayor riesgo de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) comparado con monoterapia. Seguir de cerca la presión arterial, función renal y electrólitos en los pacientes con tratamiento y otros agentes que afecten al RAAS. No coadministren aliskiren con la combinación hidroclorotiazida y losartán en pacientes con diabetes, también evite el uso en pacientes con insuficiencia renal (índice de filtración glomerular < 60 ml/min).

Hidroclorotiazida:

Los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos cuando se emplean al mismo tiempo que éstos:

• Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

• Medicamentos antidiabéticos (agentes orales o insulina): Puede ser necesario ajustar la dosificación del antidiabético.

• Otros antihipertensivos: Efecto aditivo.

• Resinas de colestiramina y de colestipol: La absorción de la hidroclorotiazida disminuye en presencia de resinas de intercambio aniónico.

• Dosis únicas de colestiramina o colestipol: Fijan la hidroclorotiazida y reducen su absorción gastrointestinal hasta 85% y 43%, respectivamente.

• Corticosteroides, ACTH o glicirricina (presente en el regaliz): Aumento de la pérdida de electrólitos, en particular hipopotasemia.

• Aminas presoras (p. ej., adrenalina): Puede disminuir la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficiente para impedir su uso.

• Relajantes musculares no despolarizantes (p. ej., tubocurarina): Puede aumentar la sensibilidad al relajante muscular.

• Litio: Los diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste, por lo que no se recomienda su uso concomitante. Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.

• Antiinflamatorios no esteroides incluyendo inhibidores de COX-2: La coadministración de un antiinflamatorio no esteroide, incluyendo inhibidores selectivos de COX-2, puede disminuir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos.

En algunos pacientes con función renal comprometida como lo pueden ser pacientes geriátricos o pacientes con disminución del volumen, incluyendo aquellos que reciben diuréticos y que están siendo tratados con antiinflamatorios no esteroides, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, la coadministración de un antagonista de los receptores de angiotensina II o de inhibidores de la ECA puede resultar en un deterioro mayor de la función renal, incluyendo posible falla renal aguda.

Estos efectos usualmente son reversibles. Por ello, la coadministración debe administrarse con precaución en pacientes con función renal comprometida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los ensayos clínicos controlados rara vez se asociaron con la administración de la combinación de hidroclorotiazida con losartán, cambios clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio usuales. Ocurrió hiperpotasemia (potasio sérico > 5.5 mEq/l) en 0.3% de los pacientes, pero no hizo necesario suspender el tratamiento. Hubo raros casos de aumento de la alanina-aminotransferasa, que generalmente cesaron al suspender el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres de gestación reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Entre los efectos neonatales adversos potenciales se encuentran hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte.

La combinación de losartán con hidroclorotiazida no se recomienda administrar a pacientes con deterioro hepático o deterioro renal intenso (depuración de la creatinina ≤ 30 ml/min).

En el caso de losartán, como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en sujetos susceptibles se han reportado cambios en la función renal, que incluyen insuficiencia renal; estos cambios se pueden revertir al suspender la terapia.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Efectos similares se han reportado con losartán, los cuales pueden ser reversibles después de descontinuar su administración.

Con el uso de hidroclorotiazida como ocurre con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión. Se debe vigilar la aparición de signos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito intercurrentes. En esos casos se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos a intervalos adecuados.

Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina. Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. La hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto. Se debe suspender la administración de tiazidas antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

El tratamiento con tiazidas se puede asociar con aumentos de las concentraciones de colesterol y de triglicéridos, y en ciertos pacientes puede precipitar hiperuricemia y/o gota. Como el losartán disminuye el ácido úrico, su combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por el diurético.

En pacientes que están recibiendo tiazidas pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico durante el uso de tiazidas.

No se han determinado la seguridad y la eficacia en niños.

En caso de neonatos con antecedentes de exposición in utero, si ocurre oliguria o hipotensión, dirigir la atención a respaldar la presión sanguínea y la perfusión renal. Pueden requerirse exanguinotransfusiones o diálisis como medio para revertir la hipotensión y reemplazar la función renal trastornada.

En pacientes geriátricos, los estudios clínicos no reportan diferencias clínicamente significativas en los perfiles de eficacia y seguridad, con respecto a pacientes más jóvenes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La vía de administración es oral.

Se puede administrar con o sin alimentos, en monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

Hipertensión: La dosificación inicial y de mantenimiento es de una tableta de 50-12.5 (losartán 50 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg) una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente se puede incrementar la dosis a 100-25 (losartán 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg) una vez al día o dos tabletas de 50-12.5 una vez al día.

La dosificación máxima recomendada es de 100-25 mg al día o dos comprimidos de 50-12.5 (losartán/ hidroclorotiazida), en general, el efecto antihipertensivo se logra en las tres semanas siguientes a la iniciación del tratamiento.

Hipertensión severa (PAD en posición sedente ≥ 110 mm Hg): La dosis de inicio es de un 50-12.5 mg una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento después de 2 a 4 semanas de tratamiento, la dosis puede incrementarse a 100-25 mg una vez al día.

La dosificación máxima recomendada es de 100-25 mg al día.

Pacientes geriátricos: No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación en los pacientes de edad avanzada. No debe ser empleado como terapia inicial en pacientes de edad avanzada.

No se debe iniciar la administración en pacientes con disminución del volumen intravascular (p. ej., los tratados con dosis altas de diuréticos).

No se recomienda administrar en pacientes con deterioro renal intenso (depuración de la creatinina ≤ 30 mL/min) o con deterioro hepático).

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda:

La dosis inicial usual es de 50 mg de losartán una vez al día. Si la meta de la presión arterial no se alcanza con losartán 50 mg, el tratamiento debe ajustarse utilizando una combinación de losartán y dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) y si fuera necesario, la dosis debe aumentarse a losartán 100 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg una vez al día. Si aún fuera necesario, la dosis debe incrementarse a losartán 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg una vez al día. Por lo que la combinación es una formulación viable en pacientes que pueden ser tratados concomitantemente con losartán e hidroclorotiazida.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se cuenta con información específica de sobredosis de la combinación de losartán con hidroclorotiazida, el tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender el tratamiento y observar estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas incluyen inducir el vómito si la ingestión es reciente, y corregir la deshidratación, el desequilibrio electrolítico, el coma hepático y la hipotensión por los procedimientos establecidos.

Losartán: Los datos relativos a la sobredosificación de losartán en seres humanos son limitados. Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurrieran síntomas de hipotensión se debe establecer tratamiento de sostén.

Ni el losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis.

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes de la sobredosificación son los debidos a la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y a la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si el paciente también ha recibido digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.

No se ha determinado el grado en que la hemodiálisis extrae la Hidroclorotiazida.

PRESENTACIONES:

Caja con 15 o 30 comprimidos recubiertos de 50 mg, 12.5 mg.

Caja con 15 o 30 comprimidos recubiertos de 100 mg, 25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Prohibida su venta fraccionada del producto. No se use en el embarazo ni lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@penipot.com.mx

Distribuido por:

ANTIBIÓTICOS DE MÉXICO S. A. de C. V.

Las Flores No. 56, Col. La Candelaria,

Deleg. Coyoacán, C.P. 04380,

CDMX, México.

Hecho en México por:

Laboratorios Pisa, S. A. de C. V.

Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555,

Col. Romero de Terreros, C.P. 04310,

Deleg. Coyoacán, CDMX, México.

Reg. Núm. 307M2017 SSA IV