FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Omeprazol sódico equivalente a 40 mg de omeprazol

La ampolleta con diluyente contiene:

Polietilenglicol 400 4 g

Ácido cítrico monohidratado 5 mg

Agua inyectable, c.b.p. 10 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LOSEC® para uso intravenoso está indicado como alternativa a la terapia por vía oral para las indicaciones señaladas a continuación:

• Úlcera duodenal.

• Úlcera gástrica.

• Úlceras o erosiones gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

• Erradicación de Helicobacter pylori en la enfermedad péptica ulcerosa.

• Esofagitis por reflujo.

• Enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomático.

• Dispepsia ácido-péptica

• Síndrome de Zollinger-Ellison.

• En pacientes con riesgo de aspiración de contenido gástrico durante anestesia general/profilaxis por aspiración ácida/síndrome de Mendelson.

Se ha demostrado que LOSEC® actúa también de manera eficaz en casos de úlceras gástricas o duodenales y esofagitis por reflujo, refractarias a los tratamientos habituales con otros fármacos antisecretores (antagonistas de los receptores H2).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Distribución: El volumen aparente de distribución en sujetos sanos es de aproximadamente 0.3 L/kg, también se observa un valor similar en pacientes con insuficiencia renal. En ancianos y pacientes con insuficiencia hepática, el volumen de distribución está ligeramente disminuido. La unión de omeprazol a las proteínas plasmáticas es de 95% aproximadamente.

Metabolismo y excreción: Omeprazol es completamente metabolizado por el sistema del citocromo P-450 (CYP). La mayor parte de su metabolismo es dependiente de la forma polimórfica expresada como CYP2C19, responsable de la formación de hidroxiomeprazol, el principal metabolito en plasma. La parte restante es dependiente de otra isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación de omeprazol sulfona. Como consecuencia de la alta afinidad de omeprazol a CYP2C19, se produce una potencial inhibición competitiva e interacciones metabólicas medicamento-medicamento con otros sustratos para CYP2C19. Sin embargo, debido a la baja afinidad a CYP3A4, omeprazol no tiene potencial para inhibir el metabolismo de otros sustratos CYP3A4.

Los parámetros a continuación reflejan principalmente la farmacocinética en individuos con una enzima funcional CYP2C19, metabolizadores extensivos.

La eliminación plasmática total es de aproximadamente 30-40 L/h después de una sola dosis. La vida media de eliminación plasmática de omeprazol es generalmente menor de 1 hora tanto después de una sola dosis diaria como después de dosis orales repetidas una vez al día. El AUC (Área Bajo la Curva) de omeprazol aumenta con la administración repetida. Este aumento es dependiente de la dosis y resulta en una relación no linear dosis-AUC después de la administración repetida. Esta dependencia dosis-tiempo es debida a una disminución del metabolismo de primer paso y la eliminación sistémica probablemente causada por una inhibición de la enzima CYP2C19 de omeprazol y/o sus metabolitos (por ejemplo, sulfona). Omeprazol es completamente eliminado del plasma entre dosis, sin tendencia a acumularse durante la administración de una dosis diaria.

No se ha encontrado ningún metabolito que tenga algún efecto sobre la secreción de ácido gástrico. Casi 80% de una dosis administrada por vía intravenosa se excreta como metabolitos en la orina y el resto se excreta por la vía biliar en las heces.

Metabolizadores pobres: Aproximadamente 3% de la población caucásica y 15-20% de la población asiática carecen de la enzima CYP2C19 y son llamadas metabolizadores pobres. En tales individuos es probable que el metabolismo de omeprazol sea principalmente catalizado por CYP3A4. Después de la administración de una dosis diaria repetida de 20 mg de omeprazol, la media del AUC fue 5 a 10 veces más alta en metabolizadores pobres que en sujetos que tienen una enzima funcional CYP2C19 (metabolizadores extensivos). El pico medio de las concentraciones plasmáticas fue también más alto, 3 a 5 veces. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de omeprazol.

Poblaciones de pacientes especiales:

Insuficiencia hepática: El metabolismo de omeprazol en pacientes con función hepática deteriorada resulta en un aumento del AUC. No se ha mostrado ninguna tendencia de que omeprazol se acumule con una dosis diaria.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de omeprazol, incluyendo la biodisponibilidad sistémica y la velocidad de eliminación no tiene cambios en pacientes con función renal disminuida.

Ancianos: La velocidad de eliminación de omeprazol está algo disminuida en sujetos ancianos (75-79 años de edad).

Niños: Hay experiencia limitada con LOSEC® para uso intravenoso en niños.

Propiedades farmacodinámicas: Omeprazol es una mezcla racémica de dos enantiómeros activos, reduce la secreción gástrica de ácido a través de un mecanismo de acción altamente selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Es de acción rápida y proporciona control a través de la inhibición reversible de la secreción de ácido gástrico con una dosis diaria.

Sitio y mecanismo de acción: Omeprazol es una base débil, se concentra y convierte en su forma activa en el medio altamente ácido de los canalículos secretores de las células parietales, en donde inhibe la enzima H+/K+ATPasa, la bomba de ácido. Este efecto sobre el paso final del proceso de formación de ácido gástrico es dependiente de la dosis y proporciona una inhibición altamente eficaz tanto de la secreción basal como de la secreción estimulada de ácido, independientemente del estímulo.

Todos los efectos farmacodinámicos que se observan pueden explicarse por el efecto de omeprazol sobre la secreción de ácido.

Efecto sobre la secreción de ácido gástrico: Omeprazol intravenoso produce la inhibición de la secreción de ácido gástrico de forma dosis-dependiente. Para lograr una reducción inmediata de la acidez intragástrica similar a la administración repetida de 20 mg vía oral, se recomienda una dosis inicial de 40 mg administrados vía intravenosa; esto origina una disminución inmediata de la acidez intragástrica de aproximadamente 90% durante 24 horas.

La inhibición de la secreción de ácido gástrico se relaciona con el tiempo del Área Bajo la Curva (AUC) de la concentración plasmática de omeprazol y no con la concentración plasmática real en un tiempo determinado.

No se ha observado efecto de taquifilaxia durante el tratamiento con omeprazol.

Efecto sobre Helicobacter pylori: Helicobacter pylori se relaciona con la enfermedad por úlcera péptica, incluida la enfermedad por úlcera duodenal y gástrica. Helicobacter pylori es un factor importante para la aparición de gastritis. Helicobacter pylori y el ácido gástrico son factores importantes para la aparición de la enfermedad por úlcera péptica.

Helicobacter pylori es un factor importante para la aparición de gastritis atrófica, relacionada con un mayor riesgo de cáncer gástrico.

La erradicación de Helicobacter pylori con omeprazol y agentes antimicrobianos está asociada a un rápido alivio de síntomas, altas tasas de curación en todas las lesiones mucosas y remisiones a largo plazo de la enfermedad péptica ulcerosa, por lo tanto, reduce las complicaciones como sangrado gastrointestinal y la necesidad de un tratamiento antisecretorio prolongado.

Efectos relacionados con la inhibición de ácido: Durante el tratamiento con medicamentos antisecretores aumenta la gastrina sérica en respuesta a la disminución de secreción ácida. También aumenta la cromogranina A (CgA) debido a la disminución de acidez gástrica. El aumento del nivel de CgA puede interferir con investigaciones de tumores neuroendocrinos. Reportes en la literatura indican que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones debe ser interrumpido de 5 a 14 días antes de la medición de CgA. Si los niveles no han sido normalizados durante este tiempo, las mediciones deben ser repetidas.

Durante el tratamiento en niños y adultos a largo plazo con omeprazol, se ha observado un aumento en el número de células ECL, posiblemente relacionado con el aumento de los niveles de gastrina sérica. Los hallazgos no son considerados de significancia clínica.

Durante los tratamientos a largo plazo se han reportado con cierta frecuencia quistes glandulares gástricos. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la profunda inhibición de la secreción de ácido, son benignos y parecen ser reversibles.

La disminución de ácido debida a cualquier situación, incluyendo los inhibidores de la bomba de protones, incrementa el conteo gástrico de bacterias normalmente presente en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con medicamentos que reducen la secreción ácida puede producir un incremento leve de las infecciones gastrointestinales por Salmonella, Campylobacter y en pacientes hospitalizados posiblemente también Clostridium difficile.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a omeprazol, benzimidazoles sustituidos o cualquier otro componente de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los resultados de tres estudios epidemiológicos prospectivos no mostraron efectos adversos de omeprazol en el embarazo o en la salud del feto/neonato. LOSEC® puede administrarse durante el embarazo.

Omeprazol es excretado en la leche materna, pero no parece influenciar al niño cuando se utilizan dosis terapéuticas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas del medicamento han sido identificadas o se tiene la sospecha en los programas de estudios clínicos para omeprazol y en la comercialización posterior. Ninguna se encontró que estuviera relacionada con la dosis. Las reacciones están clasificadas de acuerdo a la frecuencia (común > 1/100, < 1/10; poco común > 1/1,000, < 1/100; raro >1/10,000, < 1/1,000; muy raro < 1/10,000).

Trastornos en sangre y sistema linfático:

Raro: leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia.

Trastornos del sistema inmune:

Raro: reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, fiebre, angioedema y reacción/choque anafiláctico.

Metabolismo y trastornos nutricionales:

Raro: hiponatremia.

Muy raro: hipomagnesemia, hipomagnesemia severa podría resultar en hipocalcemia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco común: insomnio.

Raro: agitación, agresión, confusión, depresión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: cefalea.

Poco común: mareo, parestesias, somnolencia.

Raro: alteración del gusto.

Trastornos visuales:

Raro: visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco común: vértigo.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Raro: broncoespasmo.

Trastornos gastrointestinales:

Común: dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas/vómito.

Raro: sequedad de la boca, estomatitis, candidiasis gastrointestinal y colitis microscópica.

Trastornos hepatobiliares:

Poco común: aumento de las enzimas hepáticas.

Raro: hepatitis con o sin ictericia, insuficiencia hepática, encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Poco común: dermatitis, prurito, rash, urticaria.

Raro: alopecia, fotosensibilidad, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET).

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y huesos:

Raro: artralgia, mialgia, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios:

Raro: nefritis intersticial.

Trastornos en mama y del sistema reproductivo:

Raro: ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Poco común: malestar.

Raro: aumento en la sudoración, edema periférico.

Se han reportado trastornos visuales irreversibles, en casos aislados de pacientes gravemente enfermos, quienes han recibido dosis especialmente altas de omeprazol vía intravenosa, pero no se ha establecido relación de causa-efecto con este medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Carcinoides e hiperplasia de células ECL han sido observadas en ratas durante el tratamiento a largo plazo con omeprazol. Estos cambios son el resultado de hipergastrinemia sostenida y secundaria a la inhibición ácida. Efectos similares se han encontrado en el tratamiento con antagonistas H2, inhibidores de la bomba de protones y después de una fundectomía parcial. Por tanto, estos cambios no son efectos directos de ningún fármaco individual.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Efectos de omeprazol en la farmacocinética de otros fármacos.

Absorción: La supresión de la acidez gástrica durante el tratamiento con omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones puede disminuir o incrementar la absorción de fármacos con una absorción dependiente del pH gástrico. Como otros fármacos que disminuyen la acidez intragástrica, la absorción de fármacos tales como el ketoconazol, itraconazol y erlotinib puede disminuir mientras la absorción de fármacos como la digoxina puede aumentar durante el tratamiento con omeprazol. El tratamiento concomitante con omeprazol (20 mg diarios) y digoxina en sujetos sanos aumenta la biodisponibilidad de la digoxina en 10% (hasta 30% en dos de diez sujetos).

Metabolismo: Omeprazol inhibe el CYP2C19, la principal enzima metabolizadora de omeprazol. Por lo tanto, el metabolismo de medicamentos concomitantes también metabolizados por CYP2C19, tales como el diazepam, fenitoína, warfarina (R-warfarina) u otros antagonistas de vitamina K y cilostazol, puede retardarse. Se recomienda el monitoreo de los pacientes en tratamiento con fenitoína y puede ser necesario disminuir la dosis del fármaco. Sin embargo, el tratamiento concomitante con LOSEC® 20 mg V.O., al día, no cambia la concentración en sangre de fenitoína en pacientes bajo tratamiento continuo con este fármaco. En pacientes recibiendo warfarina u otros antagonistas de la vitamina K, se recomienda el monitoreo de la Relación Normalizada Internacional (INR) y puede ser necesario la disminución de la dosis de warfarina (u otros antagonistas de la vitamina K). Sin embargo, el empleo concomitante de LOSEC® 20 mg al día, no cambia los tiempos de coagulación en pacientes bajo tratamiento continuo con warfarina. LOSEC® administrado en dosis de 40 mg en sujetos sanos en un estudio cruzado, aumentó la Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) para el cilostazol en 18 y 26% respectivamente, y uno de sus metabolitos activos en 29 y 69% respectivamente.

Los resultados de estudios realizados en sujetos sanos, han demostrado una interacción entre la farmacocinética/farmacodinamia de clopidogrel (300 mg dosis de carga/75 mg dosis diaria de mantenimiento) y omeprazol (80 mg vía oral diariamente, es decir, 4 veces la dosis recomendada), resultando en una reducción promedio de 46% a la exposición del metabolito activo de clopidogrel y dando lugar a una disminución promedio de 16% en la inhibición máxima de agregación plaquetaría (ADP-inducida).

Sin embargo, es incierto hasta qué punto esta interacción es clínicamente importante. Un estudio prospectivo, aleatorizado (aunque incompleto), en más de 3,760 pacientes que comparó placebo con omeprazol 20 mg, en pacientes tratados con clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS), así como el análisis post-hoc de datos no aleatorios de los resultados de grandes estudios clínicos prospectivos y aleatorizados (en más de 47,000 pacientes) no mostraron ninguna evidencia de incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos, cuando clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones, incluyendo omeprazol, son administrados concomitantemente.

Los resultados de una serie de estudios observacionales son inconsistentes con respecto al riesgo de aumento o no aumento de eventos cardiovasculares tromboembólicos cuando clopidogrel es administrado junto con un inhibidor de la bomba de protones.

Cuando clopidogrel fue administrado en combinación con una dosis fija de esomeprazol 20 mg + AAS 81 mg en comparación con clopidogrel solo en un estudio en sujetos sanos, hubo una disminución de casi 40% a la exposición del metabolito activo de clopidogrel. Sin embargo, los niveles máximos en la inhibición de agregación plaquetaria (ADP-inducida), en estos grupos de sujetos fueron los mismos para clopidogrel y clopidogrel más la combinación (esomeprazol+AAS), probablemente debido a la administración concomitante de dosis bajas de AAS.

Omeprazol es parcialmente metabolizado también por CYP3A4, pero no inhibe esta enzima. Por lo tanto, no afecta el metabolismo de medicamentos metabolizados por CYP3A4, tales como la ciclosporina, lidocaína, quinidina, estradiol, eritromicina y budesonida.

Los resultados de una serie de estudios sobre interacción de omeprazol con otros medicamentos, indican que dosis repetidas de 20 y 40 mg de omeprazol diariamente no tienen influencia significativa sobre otras importantes enzimas de CYP relevantes para el metabolismo, esto se ha demostrado por la ausencia de interacciones metabólicas con substratos para CYP1A2 (cafeína, teofilina); CYP2C9 (S-warfarina, piroxicam, diclofenaco, naproxeno); CYP2D6 (metoprolol, propranolol); CYP2E1 (etanol).

Mecanismo desconocido: Se ha reportado que la administración concomitante de omeprazol aumenta los niveles de tacrolimus en suero.

Se ha reportado que los niveles de metotrexato se incrementan en algunos pacientes cuando se administran junto con los inhibidores de la bomba de protones. Cuando se administran dosis altas de metotrexato puede ser necesario retirar temporalmente el omeprazol.

Se ha reportado que omeprazol interactúa con algunos medicamentos antirretrovirales. La importancia clínica y los mecanismos detrás de estas interacciones no siempre son conocidos. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede cambiar la absorción de los medicamentos antirretrovirales. Otros posibles mecanismos de interacción son vía CYP 2C19. Para algunos medicamentos antirretrovirales, tales como el atazanavir y nelfinavir, se ha reportado disminución de niveles en suero cuando se administran junto con omeprazol. Por lo tanto, la administración concomitante con omeprazol y medicamentos tales como atazanavir y nelfinavir no es recomendada. Para otros medicamentos antirretrovirales, tales como saquinavir, se han reportado niveles elevados en suero. También hay algunos medicamentos antirretrovirales de los cuales no se han reportado cambios en los niveles de suero cuando se administran con omeprazol.

Efectos de otros medicamentos en la farmacocinética del omeprazol:

Metabolismo: Debido a que omeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, los medicamentos que se conoce inhiben CYP2C19 o CYP3A4 o ambos (tales como claritromicina y voriconazol) pueden aumentar los niveles de omeprazol en suero disminuyendo la velocidad en el metabolismo de omeprazol. El tratamiento concomitante con voriconazol resultó en más del doble de la exposición de omeprazol. Ya que las altas dosis de omeprazol han sido bien toleradas, no se requiere el ajuste de la dosis de omeprazol durante el uso concomitante temporal. Los medicamentos que se conoce inducen CYP2C19 o CYP3A4 o ambos (tales como rifampicina y hierba de San Juan) pueden llevar a disminuir los niveles de omeprazol en suero aumentando la velocidad en el metabolismo de omeprazol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se ha demostrado que LOSEC® ejerza ningún efecto clínico significativo sobre las variables de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: En presencia de cualquier síntoma de alarma (pérdida no intencionada y significativa de peso, vómito recurrente, disfagia, hematemesis o melena) y en caso de sospecha o presencia de úlcera gástrica, se deberá excluir malignidad, ya que el tratamiento puede aliviar los síntomas y retrasar el diagnóstico.

La administración concomitante de omeprazol y medicamentos tales como atazanavir y nelfinavir no es recomendable (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los resultados de estudios realizados en sujetos sanos, han mostrado interacción entre la farmacocinética/farmacodinamia de clopidogrel (300 mg dosis de carga/75 mg dosis diaria de mantenimiento) y omeprazol (80 mg vía oral diariamente, es decir, 4 veces la dosis recomendada), resultando en una reducción promedio de 46% a la exposición del metabolito activo de clopidogrel y dando lugar a una disminución promedio de 16% en la inhibición máxima de agregación plaquetaría (ADP-inducida). Basándose en estos datos, el uso concomitante de omeprazol y clopidogrel debe ser evitado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos en la capacidad para conducir u operar maquinaria: Con LOSEC® no hay probabilidades de que se afecte la capacidad de manejar o emplear maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Como alternativa a la terapia oral: En pacientes donde la administración oral es inadecuada se recomienda LOSEC®, 40 mg una vez al día por vía intravenosa. En pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison la dosis inicial recomendada de LOSEC® por vía intravenosa es de 60 mg diarios.

Dosis diarias más altas pueden ser requeridas y la dosis debe ajustarse individualmente. Cuando la dosificación exceda los 60 mg al día, deberá dividirse y administrarse dos veces al día.

Profilaxis por aspiración ácida: LOSEC® 40 mg debe administrarse una hora antes de la cirugía; si la intervención se retrasa más de dos horas se deberá administrar una dosis adicional de 40 mg.

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática: Ya que la vida media del omeprazol en plasma se incrementa en pacientes con insuficiencia hepática, una dosis diaria de 10 a 20 mg puede ser suficiente.

Ancianos: No se requiere ajustar la dosis.

Niños: La experiencia de LOSEC® parenteral en niños es limitada.

Método de administración: Añadir al frasco ámpula 10 mL del diluyente suministrado (no debe emplearse otro diluyente). Debe ser administrada como una inyección intravenosa lenta. Puede presentarse cambio de la coloración si se reconstituye en forma inadecuada. Para información práctica de uso, léase el instructivo en el empaque. La aplicación debe administrarse lentamente durante 2.5 minutos a una velocidad de 4 mL por minuto. La solución deberá emplearse dentro de las cuatro horas siguientes a la reconstitución. No se debe mezclar la solución con otros fármacos ni diluir en otro tipo de soluciones.

Solución para uso oral: El uso oral de LOSEC® es recomendado para niños que requieren dosis menores de 10 mg, pacientes que no pueden utilizar LOSEC® A (cápsulas) o Mopral® (Tabletas) en dispersión y para pacientes intubados. Para información práctica respecto a la preparación y manejo de la solución para administración oral, léase instructivo en el empaque.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios clínicos se han administrado dosis intravenosas de hasta 270 mg en un solo día y hasta 650 mg en un periodo de tres días sin ninguna reacción adversa relacionada con la dosis.

PRESENTACIÓN: Frasco ámpula con polvo liofilizado y ampolleta con diluyente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Para reconstituir el liofilizado use el diluyente proporcionado (ningún otro diluyente debe ser utilizado). Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

Súper Avenida Lomas Verdes No. 67

Fracc. Lomas Verdes, C.P. 53120

Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 038M93, SSA IV

123300415D0230/RM2012