FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Rivaroxabán 10 mg, 15 mg, 20 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antitrombótico.

Rivaroxabán 10 mg está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg están indicados para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg están indicados para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) y para la prevención de la TVP y EP recurrentes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción:

Grupo farmacoterapéutico: Agente antitrombótico.

Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.

La activación del factor X para convertirse en factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1,000 moléculas de trombina, debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300,000 veces, en comparación con la del FXa libre que provoca una violenta reacción que genera una gran cantidad de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden detener esta reacción exagerada de generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y generales de coagulación son afectadas por rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa.

Efectos farmacodinámicos: En humanos se observó una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis. El tiempo de protrombina (TP) es afectado por rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin® para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (índice normalizado internacional) sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

En los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar la tableta (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 segundos.

En los pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de TVP y EP y la prevención de TVP y EP recurrente, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar la tableta (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 17 y 32 segundos para 20 mg una vez al día, respectivamente.

En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y del embolismo sistémico, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®) 1 a 4 horas después de tomar la tableta (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 14 y 40 segundos en pacientes tratados con 20 mg una vez al día o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal moderada, tratados con 15 mg una vez al día.

El tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) y el HepTest® son también prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad antifactor Xa también es afectada por rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración.

No es necesario vigilar los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán.

Eficacia clínica y seguridad:

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores:

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de éste para la prevención de los eventos de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, la trombosis venosa profunda (TVP), proximal y distal, y la embolia pulmonar (EP) en los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En estudios clínicos de fase 111, controlados y aleatorios de tipo doble ciego (programa RÉCORD), se estudió a más de 9,500 pacientes (7,050 con cirugía de reemplazo total de la cadera y 2,531 con reemplazo total de la rodilla) (véase la tabla 1).

El tratamiento con rivaroxabán, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de seis horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con la enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al día, iniciado 12 horas antes de la intervención.

En los tres estudios de fase III, rivaroxabán redujo significativamente el TEV total (TVP, EP no fatal o muerte) el TEV mayor (TVP proximal,EP no fatal y muerte relacionada con TEV), de los objetivos primarios y secundarios de eficacia. Además, en los tres estudios, la incidencia de la TVP y el EP sintomático (TVP sintomática, EP no fatal, muerte relacionada con el TEV) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxabán, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina.

El objetivo primario de seguridad, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 1O mg de rivaroxabán, en comparación con 40 mg de enoxaparina.

Tabla 1. Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III

El análisis conjunto de los resultados de los estudios clínicos de fase 111 corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción de la TVP y el EP total, TEV mayor y TEV sintomático con 1O mg de rivaroxabán, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día.

Prevención de EVC en FA:

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán para la prevención de evento vascular cerebral y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular.

En el estudio pivote, doble ciego ROCKET FA, se incluyeron 14,264 pacientes que fueron asignados a 20 mg de rivaroxabán una vez al día por vía oral (15 mg una vez al día por vía oral en pacientes con insuficiencia renal moderada [DRC: < 50-30 ml/min] o a warfarina ajustada a un INR meta de 2.5 (intervalo terapéutico 2.0 a 3.0). La mediana del tiempo en tratamiento fue de 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta 41 meses.

Un 34.9% de los pacientes fueron tratados con AAS y 11.4% con antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona.

Con respecto a la warfarina, rivaroxabán disminuyó significativamente el objetivo primario combinado de evento vascular cerebral y embolismo sistémico fuera del SNC. Adicionalmente, los objetivos secundarios principales (combinación de evento vascular cerebral, embolismo sistémico fuera del SNC y muerte vascular y combinación de evento vascular cerebral, embolismo sistémico fuera del SNC, IM y muerte vascular) también disminuyeron significativamente (véase la tabla 2). Las tasas de incidencia del criterio principal de seguridad (eventos de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (véase la tabla 3).

Tabla 2. Resultados de eficacia del estudio fase III ROCKET FA

ª población de seguridad, en tratamiento

* estadísticamente superior

**nominalmente significativo

Tabla 3. Resultados de seguridad del estudio fase III ROCKET FA

a población de seguridad, en tratamiento

**nominalmente significativo

Tratamiento de la TVP y el EP agudos y prevención de TVP y EP recurrentes:

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán sobre el tratamiento inicial y continuo de TVP y EP agudos y la prevención de TVP y EP recurrentes.

Se estudiaron más de 9,400 pacientes en tres estudios clínicos controlados y aleatorios de fase III (Einstein DVT, Einstein EP y Einstein Extensión) y además se hizo un análisis predefinido de los estudios combinados Einstein TVP y Einstein EP (véase la tabla 6). La duración global del tratamiento combinado en todos los estudios fue de hasta 21 meses.

En EINSTEIN DVT se estudiaron 3,449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de TVP y la prevención de TVP recurrente y EP. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Para las 3 semanas iniciales de tratamiento de la TVP aguda se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día, que fueron seguidos por 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

En EINSTEIN PE se estudiaron 4,832 pacientes con EP agudo para el tratamiento del EP y la prevención de TEV recurrente (definido como TVP o EP). La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses según el criterio clínico del investigador.

Para el tratamiento inicial del EP agudo, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante tres semanas. Esto fue seguido de 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

Tanto en el estudio EINSTEIN DVT como en el Einstein PE, el régimen de tratamiento comparador consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días, en combinación con un tratamiento con antagonistas de la vitamina K hasta que el TP/INR estuviera dentro del intervalo terapéutico(≥ 2.0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K en dosis ajustadas para mantener los valores de TP/INR dentro del intervalo terapéutico de 2.0 a 3.0.

En EINSTEIN EXTENSIÓN se estudiaron 1,197 pacientes con TVP o EP para la prevención de TVP y EP recurrente. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Se comparó rivaroxabán 20 mg una vez al día con placebo.

Los tres estudios EINSTEIN en fase III utilizaron los mismos objetivos primarios y secundarios preespecificados de evaluación de eficacia. El objetivo primario de eficacia fue el TEV sintomático recurrente, definido como la combinación de TVP recurrente o EP fatal o no fatal. El objetivo secundario de eficacia se definió como la combinación de TVP recurrente, EP no fatal y la mortalidad por todas las causas.

En el estudio de EINSTEIN DVT (véase la tabla 4) se demostró que rivaroxabán no era inferior a enoxaparina/AVK para la variable principal. El NCB (beneficio clínico neto, por sus siglas en inglés) preespecificado (objetivo primario de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.67 ([IC de 95% = 0.47-0.95], valor nominal de p = 0.027) a favor de rivaroxabán. Las tasas de incidencia para el objetivo primario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes), así como el objetivo secundario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores), fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

En el estudio EINSTEIN PE (véase la tabla 5) se demostró que rivaroxabán no era inferior a enoxaparina/AVK para el criterio primario de evaluación de eficacia (p = 0.0026) (prueba de no inferioridad); índice de riesgo: 1.12 (0.75-1.68).

El NCB preespecificado (criterio primario de evaluación de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.85 [CI del 95% = 0.63-1.14], valor nominal de p = 0.275).

Se realizó un análisis predefinido combinado de los resultados de los estudios EINSTEIN DVT y PE (véase la tabla 6).

En el estudio EINSTEIN EXTENSIÓN (véase la tabla 7), rivaroxabán fue superior al placebo en los objetivos primarios y secundarios de eficacia. Para el objetivo primario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores) hubo una tasa de incidencia numéricamente mayor, no significativa, para los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con el placebo. En el objetivo secundario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes) presentó tasas mayores para los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con el placebo.

Tabla 4. Resultados de eficacia y seguridad del estudio Fase III EINSTEIN DVT

• p: < 0.001 (no inferioridad), 0.076 (superioridad)

HR: 0.68 (0.44-1.04)

Tabla 5. Resultados de eficacia y seguridad del estudio Fase III EINSTEIN PE

* p: < 0.0026 (no inferioridad).

HR: 1.12 (0.75-1.68).

Tabla 6. Resultados de eficacia y seguridad de los estudios combinados EINSTEIN de fase III EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE

Tabla 7. Resultados de eficacia y seguridad del estudio Fase III EINSTEIN EXTENSIÓN

* p: < 0.001 (superioridad)

HR: 0.19 (0.09-0.39)

Poblaciones especiales de pacientes:

• Diferencias étnicas (véase Farmacocinética).

• Personas de edad avanzada/género del paciente (véase Farmacocinética).

• Categorías de pesos diferentes (véase Farmacocinética).

• lnsuficiencia hepática (véase Farmacocinética).

• lnsuficiencia renal (véase Farmacocinética).

FARMACOCINÉTICA:

Absorción y biodisponibilidad: Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) de dos a cuatro horas después de tomar la tableta.

La absorción oral de rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100%) para la dosis de la tableta de 10 mg, con independencia de las condiciones de ayuno/alimento. La administración de la tableta de 10 mg de rivaroxabán con alimentos (comida rica en calorías y grasas) no mostró ningún efecto significativo, no afecta el ABC ni la Cmáx de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. Las tabletas de 10 mg de rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos (véase Dosis y vía de administración).

Para la tableta de 20 mg en condiciones de ayuno y por el grado reducido de absorción, se determinó una biodisponibilidad oral de 66%. Cuando las tabletas de rivaroxabán de 20 mg se toman con alimentos se observaron aumentos del ABC promedio de 39%, en comparación con la toma de tabletas en ayunas, lo que indica absorción casi completa y biodisponibilidad oral alta. Rivaroxabán 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (véase Dosis y vía de administración).

En condiciones de alimentación, las tabletas de rivaroxabán de 10, 15 y 20 mg demostraron proporcionalidad de la dosis.

La variabilidad de las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán es moderada; tiene una variabilidad interindividual (CV%) entre 30% y 40%.

Distribución: En los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente 92% al 95%, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, el Vss es de aproximadamente 50 litros.

Metabolismo y eliminación: rivaroxabán se elimina mediante degradación metabólica (aproximadamente 2/3 de la dosis administrada), siendo la mitad eliminado renalmente y la otra mitad se elimina por vía fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa.

Rivaroxabán se metaboliza mediante mecanismos del CYP 3A4, el CYP 2J2 y mecanismos independientes del CYP. Los sitios principales de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. A partir de investigaciones in vitro, se ha observado que rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras Gp-P (Glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxabán en su forma inalterada es el compuesto más importante del plasma humano, y no hay presencia de metabolitos circulantes mayores o activos. Con una depuración sistémica de aproximadamente 10 L/h, rivaroxabán puede clasificarse como fármaco de baja depuración. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produjo con vidas medias de 5 a 9 horas en personas jóvenes y de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada.

Género/personas de edad avanzada (más de 65 años): Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores del ABC media fueron aproximadamente 1.5 veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (véase Dosis y vía de administración).

No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres (véase Dosis y vía de administración).

Categorías de pesos diferentes: Los extremos en el peso corporal (< 50 kg en comparación con > 120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos de 25%) (véase Dosis y vía de administración).

Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años (véase Dosis y vía de administración).

Diferencias interétnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afroamericana, latina, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatía crónica, principalmente la cirrosis.

En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de factores de la coagulación normal en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por una de las cinco determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child Pugh.

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía que predispone a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

Los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A) sólo presentaron cambios menores en las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (aumento de 1.2 veces del ABC de rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo testigo equiparado sano. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos.

En los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el ABC promedio de rivaroxabán aumentó significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica enfermedad hepática significativa. El ABC libre aumentó 2.6 veces. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática severa.

La inhibición de la actividad del factor Xa fue mayor en un factor de 2.6 en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP era superior, en un factor de 2.1. La prueba de coagulación global, TP, evalúa la vía extrínseca (factores de la coagulación VII, X, V, 11, 1), los cuales se sintetizan en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP.

No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C (véase Dosis y vía de administración y Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: Hubo un aumento de la exposición de rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina.

En las personas con insuficiencia renal leve (depuración renal de creatinina ≤ 80 a 50 mL/min), moderada (depuración renal de creatinina < 50 a 30 mL/min) o severa (depuración renal de creatinina < 30-15 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

En las personas con insuficiencia renal leve, moderada o severa, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5; en la insuficiencia renal moderada, en un factor de 1.9, y en la insuficiencia renal severa, de 2.0, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4.

No existen datos de pacientes con depuración renal de creatinina < 15 mL/min.

No se recomienda el uso en pacientes con depuración renal de creatinina < 15 mL/min. rivaroxabán se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa y depuración de creatinina de < 30-15 mL/min (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Debido a la enfermedad de base, los pacientes con insuficiencia renal severa tienen un mayor riesgo de hemorragia y de trombosis.

Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP 3A4: En un ensayo de fase 1, la administración concomitante de rivaroxabán con el inductor potente del CYP 3A4 y de la P-gp rifampicina produjo una disminución de aproximadamente el 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de los efectos farmacodinámicos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un ensayo de fase llb, se estudió la PK/PD de un régimen de dosis adaptado con rivaroxabán (30 mg dos veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg dos veces al día) en 19 pacientes tratados para la TVP o el EP que recibían tratamiento concomitante con un inductor potente del CYP 3A4 y de la P gp (rifampicina o fenitoína). El régimen de dosis adaptado en estos pacientes derivó en una exposición y farmacodinámica similar en comparación con pacientes tratados por TVP (15 mg dos veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg una vez al día) sin la administración concomitante de un inductor potente del CYP 3A4.

CONTRAINDICACIONES:

Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente de la tableta.

Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej., hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva).

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en las mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en las mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en mujeres embarazadas.

En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna pronunciada, con alteraciones placentarias relacionadas con su modo de acción farmacológico (p. ej., complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, rivaroxabán está contraindicado en el embarazo (véase Contraindicaciones, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en las mujeres en periodo de lactancia. En las ratas, rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán sólo puede administrarse después de interrumpir la lactancia materna (véase Contraindicaciones, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Rivaroxabán en cuatro estudios de fase III, con 6,097 pacientes expuestos a 10 mg de rivaroxabán sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla) en 3,997 pacientes médicamente enfermos y hospitalizados, tratados durante un periodo de hasta 39 días, y en tres estudios de fase III de tratamiento de la TEV con 4,556 pacientes expuestos a 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al día o expuestos a 20 mg una vez al día, tratados durante un periodo de hasta 21 meses.

En total, se notificaron eventos adversos emergentes del tratamiento en aproximadamente el 67% de los pacientes expuestos al menos a una dosis de rivaroxabán. Aproximadamente, el 22% de los pacientes experimentaron eventos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento, según se evaluó por los investigadores. En pacientes tratados con 10 mg de rivaroxabán, sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla o cadera y en pacientes médicamente enfermos y hospitalizados, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente el 6.8% de los pacientes y anemia en aproximadamente el 5.9% y 2.1% de los pacientes, respectivamente. En pacientes tratados con 15 mg dos veces al día de rivaroxabán, seguidos de 20 mg una vez al día, para el tratamiento de TVP o EP, o con 20 mg una vez al día para la prevención de TVP recurrente y EP, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente 27.8% de los pacientes y anemia en aproximadamente el 2.2% de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico se comunicó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de eventos de 28 por 100 pacientes/año y anemia con una tasa de eventos de 2.5 por 100 pacientes/año.

Debido al modo de acción farmacológico, rivaroxabán puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia poshemorrágica. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, p. ej., pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los signos, síntomas y gravedad (incluso desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia y/o anemia (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación e ingesta accidental).

Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas, como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y choque inexplicado. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia cardiaca, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia.

Se han notificado complicaciones conocidas de rivaroxabán, secundarias a hemorragia grave, como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia.

Lista tabulada de eventos adversos: Las frecuencias de los EA reportados con rivaroxabán se resumen en la tabla siguiente. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes(≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla 8. Todos los eventos adversos al fármaco, emergentes del tratamiento, reportados en pacientes en estudios en fase III (RÉCORD 1-4 combinados, ROCKET AF, J-ROCKET: MAGELLAN, ATLAS y EINSTEIN [TVP/EP/Extensión])

A observado después de cirugia ortopédica mayor de las extremidades inferiores

B observado en el tratamiento de TEV como muy frecuente en mujeres< 55 años

C observado como poco frecuente en la terapia preventiva de SIGA (después de una intervención percutánea)

< La representación de los términos EA se basa en MedDRA, versión 14.1 >

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La evaluación de los datos de seguridad no clínica no muestra riesgos especiales para el ser humano en estudios convencionales y adecuados de farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis únicas y repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción.

No se observó ninguna toxicidad específica de órganos con rivaroxabán hasta la dosis más alta estudiada.

Farmacología de seguridad: Las funciones cardiovasculares, respiratorias y del SNC no se afectaron. No se observó ningún potencial proarritmogénico.

No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la motilidad gastrointestinal, la función hepática, la función renal ni la glucemia.

Toxicidad con dosis agudas y repetidas: rivaroxabán mostró una toxicidad aguda baja en ratas y ratones.

Rivaroxabán se examinó en estudios con dosis repetidas, hasta seis meses, en ratas, y hasta 12 meses, en perros. A partir del modo de acción farmacológico, no se pudo establecer un nivel sin efecto observable (NOEL, por sus siglas en inglés), debido a los efectos sobre el tiempo de coagulación. Todos los resultados adversos, salvo una ligera reducción del aumento del peso en ratas y perros, pudieron estar relacionados con un efecto farmacológico exagerado del compuesto. En perros, a exposiciones de dosis muy altas, se observaron hemorragias espontáneas graves. Los niveles sin efecto adverso observables (NOAEL, por sus siglas en inglés) después de la exposición crónica son 12.5 mg/kg en ratas, y 5 mg/kg en perros.

Carcinogénesis: Se estudió rivaroxabán a dosis de hasta 60 mg/kg/día, alcanzando niveles de exposición similares a los humanos (ratones) o de hasta 3.6 veces mayores (ratas) que en los humanos.

Rivaroxabán no mostró potencial carcinogénico en ratas y ratones.

Toxicidad reproductiva: Se examinó rivaroxabán en estudios de toxicidad del desarrollo, a niveles de exposición de hasta 14 veces (en la rata), y de hasta 33 veces (en el conejo) superiores a la exposición terapéutica en los seres humanos. El perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidad materna, debido a efectos farmacodinámicos exagerados. Hasta la dosis más alta examinada, no se identificó ningún potencial teratógeno principal (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [C14] penetró la barrera placentaria en ratas. En ninguno de los órganos y tejidos fetales, la exposición, en cuanto a las concentraciones máximas o ABC, sobrepasó la exposición en la sangre materna. La exposición promedio en los fetos, basada en el ABC (0-24), alcanzó aproximadamente 20% de la exposición en la sangre materna. Las glándulas mamarias tuvieron un ABC aproximadamente equivalente a la de la sangre, lo que indica la secreción de radiactividad hacia la leche (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Rivaroxabán no mostró ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina, hasta 200 mg/kg (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Lactancia: rivaroxabán marcado con [C14] se administró por vía oral a ratas Wistar en periodo de lactancia (8° a 10° días después del parto) como dosis única, por vía oral, de 3 mg/kg de peso corporal.

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [C14] se secretó por la leche de ratas en periodo de lactancia, sólo en menor grado, con relación a la dosis administrada: la cantidad estimada de radiactividad excretada por la leche fue del 2.12% de la dosis materna, en las 32 horas siguientes a la administración (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Genotoxicidad: No se observó genotoxicidad en una prueba de mutación génica en bacterias (prueba de Ames), una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas, ni en la prueba de micronúcleos in vivo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y la excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de glucoproteína P (Gp-P) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp).

Inhibición del CYP: rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

Inducción del CYP: rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

Efectos sobre rivaroxabán: El uso concomitante de rivaroxabán con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la Gp-P puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica.

La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento 1.7 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

La administración concomitante de rivaroxabán con ritonavir,un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg cada 12 horas), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo un aumento de 2.5 veces el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

Por lo tanto, rivaroxabán debe utilizarse con precaución en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de proteasa del VIH (véase Precauciones generales).

Otros principios activos que inhiben potentemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP 3A4 o la Gp-P son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor extensión.

La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la Gp-P, ocasionó un aumento 1.5 veces la ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.4 veces la Cmáx Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y la Cmáx, se considera no relevante clínicamente.

La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la Gp-P, produjo un aumentos de 1.3 veces el ABC y la Cmáx medias de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.3 veces de la Cmáx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.

La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor de CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo una disminución aproximada de 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos (véase Farmacocinética).

El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Los inductores potentes del CYP3A4 deben coadministrarse con precaución.

La disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán se considera clínicamente no importante.

Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TPTa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (véase Precauciones generales).

Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, y después, dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética, pero se observó un aumento pertinente de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPllb/llla (véase Precauciones generales).

No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de rivaroxabán y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (véase Precauciones generales).

El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR 2.0 a 3.0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin®) más que aditivamente (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena.

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán durante el periodo de conversión, pueden utilizarse la actividad antifactor Xa, el PiCT y HepTest, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PET) reflejaron sólo el efecto de rivaroxabán (véase Dosis y vía de administración).

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el periodo de conversión, puede utilizarse la determinación del INR a la Cmínima de rivaroxabán (24 horas después de la toma previa de rivaroxabán), pues esta prueba es mínimamente afectada por rivaroxabán en este intervalo temporal.

No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y rivaroxabán.

Alimentos y productos lácteos: rivaroxabán de 10 mg puede tomarse con o sin alimentos (véase Farmacocinética).

Las tabletas de rivaroxabán de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (véase Farmacocinética).

Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios y poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa­ galactosa) no deberían tomar rivaroxabán.

Ausencia demostrada de interacciones: No hubo interacciones farmacocinéticas mutuas entre el rivaroxabán y el midazolam (sustrato del CYP 3A4), la digoxina (sustrato de la glucoproteína P) ni la atorvastatina (sustrato del CYP 3A4 y la P-gp).

La administración concomitante del inhibidor de la bomba de protones omeprazol, del antagonista de los receptores H2 ranitidina, del antiácido hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, naproxeno, clopidogrel o enoxaparina no afectó la biodisponibilidad ni la farmacocinética de rivaroxabán.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TPTa, Hep Test®) se afectan de la manera esperada por el modo de acción de rivaroxabán.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pacientes con válvulas protésicas: La seguridad y eficacia de rivaroxabán no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por tanto, no hay datos que apoyen que rivaroxabán 20 mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave) proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes.

Medicación concomitante: rivaroxabán no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol) o inhibidores de proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP 3A4 y Gp-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente significativo (en promedio 2.6 veces), lo que puede ocasionar aumento en el riesgo de hemorragia. Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento de la TVP y el EP:

Insuficiencia renal: rivaroxabán se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración renal de creatinina < 50-30 mL/min) que reciben administración concomitante de medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento del EVC en FA, TVP y EP:

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (DRC: < 30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado tanto de hemorragia como de trombosis.

Debido a datos clínicos limitados, rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con DRC <30-15 mL/min.

No existen datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia renal severa (DRC < 15 mL/min). Por tanto, no se recomienda el uso de rivaroxabán en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración, Farmacodinamia).

Los pacientes con insuficiencia renal severa o con riesgo de hemorragia y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de proteasa del VIH se deben monitorear cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones de hemorragia después de iniciar el tratamiento. Esto puede realizarse mediante exámenes físicos regulares, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.

Pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o ataques isquémicos transitorios:

Cirugía de fractura de cadera: rivaroxabán no se ha estudiado en estudios clínicos en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera.

Riesgo de hemorragia: rivaroxabán al igual que otros medicamentos que actúan sobre la cascada de coagulación, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo:

• Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos.

• Hipertensión arterial grave y no controlada.

• Enfermedad ácido-péptica activa.

• Ulceraciones gastrointestinales recientes.

• Retinopatía vascular.

• Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente.

• Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas.

• Intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica reciente.

• Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos.

Después de un síndrome isquémico coronario agudo, los pacientes en tratamiento con rivaroxabán y AAS o rivaroxabán y AAS más clopidogrel/ticlopidina solamente deberían recibir tratamiento crónico concomitante con AINE si el beneficio compensa el riesgo de hemorragia.

Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de la localización de la hemorragia.

Anestesia neuroaxial (epidural/medular): Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epiduraI/meduIar) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, se tiene el riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo.

El riesgo de estos incidentes aumenta incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida.

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.

El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para la tromboprofilaxis.

Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de rivaroxabán.

Rivaroxabán deberá administrarse, como mínimo, seis horas después del retiro del catéter.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas.

Cirugía e intervenciones: Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, rivaroxabán debe interrumpirse al menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y con base a la valoración clínica del médico.

Si un paciente va a ser sometido a cirugía electiva y no se desea el efecto antiagregante plaquetario, se deberá interrumpir la administración de inhibidores de la agregación plaquetaria según las instrucciones de la información de prescripción del fabricante.

Si no se puede posponer el procedimiento, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención.

Rivaroxabán debe reiniciarse lo antes posible, después del procedimiento invasivo o de la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y se haya establecido una hemostasia adecuada (véase Farmacocinética/Metabolismo y eliminación).

Mujeres en edad fértil: rivaroxabán deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces.

Prolongación del intervalo QTc: No se ha observado un efecto de prolongación del intervalo QTc con rivaroxabán.

Información sobre los excipientes: Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios y poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar rivaroxabán (véase Forma farmacéutica y formulación).

Alteración en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Se han notificado síncope y mareo y pueden afectar la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria (véase Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes que experimenten estas reacciones adversas no deben conducir vehículos ni utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Rivaroxabán 10 mg

Vía de administración: Oral.

Dosis habitual recomendada:

La dosis recomendada para la prevención de tromboembolismo venoso en la cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores es de una tableta de 10 mg, una vez al día.

Duración del tratamiento:

La duración del tratamiento depende del tipo de intervención quirúrgica ortopédica mayor.

Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas.

Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas.

Forma y frecuencia de administración: Se debe tomar una tableta de 10 mg de rivaroxabán una vez al día.

Rivaroxabán 10 mg puede tomarse con o sin alimentos.

La dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después de que la intervención quirúrgica haya finalizado, siempre que se haya restablecido la hemostasia.

Dosis olvidadas: Si la dosis se omite, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.

Poblaciones especiales de pacientes: Pacientes de edad avanzada (más de 65 años), género y peso corporal.

No se requiere ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones de pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Debido a que no se dispone de datos clínicos en cuanto a los niños, no se recomienda su uso en menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática significativa asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante.

No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (véase Farmacocinética).

Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (véase Contraindicaciones y Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si rivaroxabán se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina: < 80 a 50 mL/min) o moderada (depuración de creatinina < 50 a 30 mL/min) (véase Farmacocinética).

Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30- 15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes.

El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min (véase Precauciones generales, Farmacocinética).

Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxabán: Cuando los pacientes cambien de AVK a rivaroxabán, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar rivaroxabán. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxabán y, por tanto, no debe emplearse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cambio de rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de rivaroxabán a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que rivaroxabán puede contribuir a un INR elevado.

En los pacientes que cambian de rivaroxabán a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con rivaroxabán y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 h (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de rivaroxabán). Después de discontinuar rivaroxabán, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 h después de la última dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Dosis y vía de administración).

Cambio de anticoagulantes parenterales a rivaroxabán: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar rivaroxabán 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de rivaroxabán a anticoagulantes parenterales: Suspender rivaroxabán y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de rivaroxabán.

Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la regulación focal): No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (véase Farmacocinética).

Sexo: No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (véase Farmacocinética).

Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (véase Farmacocinética).

Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (véase Farmacocinética).

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg-prevención de EVC en FA:

Vía de administración: Oral.

Dosis habitual recomendada:

La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina [DRC]: < 50-30 mL/min) la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Duración del tratamiento: La terapia debe continuarse mientras que persistan los factores de riesgo para evento vascular cerebral y embolismo sistémico.

Forma y frecuencia de administración: Una tableta de 20 mg de rivaroxabán se debe tomar una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (DRC: < 50-30 mL/min) una tableta de 15 mg de rivaroxabán se debe tomar una vez al día.

Las tabletas de rivaroxabán de 20 mg y 15 mg deben tomarse con alimentos.

Dosis olvidadas: Si se ha olvidado una dosis, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente y continuar con la toma una vez al día, como se recomienda para el día siguiente.

No se debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Dosis diaria máxima: La dosis máxima diaria recomendada es de 20 mg.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia (véase Contraindicaciones).

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (véase Farmacocinética).

Datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica.

No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) (véase Contraindicaciones y Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si rivaroxabán se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina [DRC]: ≤ 80-50 mL/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (DRC: < 50-30 mL/min) la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia renal severa (DRC: < 30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes.

El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con DRC < 15 mL/min (véase Precauciones generales, Farmacocinética).

Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxabán: El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con rivaroxabán debe iniciarse una vez que el INR es ≤3.0.

Cuando los pacientes cambien de AVK a rivaroxabán, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar rivaroxabán. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxabán y, por tanto, no debe emplearse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cambio de rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de rivaroxabán a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Se ha de tener en cuenta que rivaroxabán puede contribuir a un aumento del INR.

En los pacientes que cambian de rivaroxabán a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con rivaroxabán y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa, pero antes de la próxima dosis de rivaroxabán). Después de discontinuar rivaroxabán, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cambio de anticoagulantes parenterales a rivaroxabán: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar rivaroxabán 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de rivaroxabán a anticoagulantes parenterales: Suspender rivaroxabán y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de rivaroxabán.

Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la legislación local): No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (véase Farmacocinética).

Género: No se requiere ajustar la dosis en función del género (véase Farmacocinética).

Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (véase Farmacocinética).

Diferencias étnicas: No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (véase Farmacocinética).

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg-tratamiento de la TVP y el EP agudos y prevención de la TVP y el EP recurrentes:

Vía de administración: Oral.

Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP y el EP agudos es de 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante las primeras tres semanas, seguidos de 20 mg de rivaroxabán una vez al día para el tratamiento continuado y la prevención de TVP y EP recurrentes.

Duración del tratamiento: La terapia debe continuarse mientras persista el riesgo de TEV (véase Eficacia clínica y seguridad).

Forma y frecuencia de administración: Durante las 3 semanas iniciales de tratamiento agudo deben tomarse 15 mg de rivaroxabán dos veces al día.

Después de las 3 semanas iniciales, el tratamiento con rivaroxabán debe continuarse a 20 mg una vez al día.

Las tabletas de rivaroxabán de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos.

Dosis olvidadas: Es esencial cumplir la pauta posológica indicada.

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente, para asegurarse que toma 30 mg de rivaroxabán al día. En este caso pueden tomarse dos tabletas de 15 mg a la vez. El paciente debe continuar con la toma regular de 15 mg dos veces al día, como se recomienda, al día siguiente.

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 20 mg una vez al día, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente, para asegurarse que toma 20 mg al día.

El paciente debe continuar con la toma regular de 20 mg una vez al día, como se recomienda, al día siguiente.

Dosis diaria máxima: La dosis diaria máxima recomendada es de 30 mg durante las primeras 3 semanas de tratamiento.

En la fase siguiente de tratamiento, la dosis diaria máxima recomendada es de 20 mg.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática significativa asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (véase Contraindicaciones).

No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (véase Contraindicaciones, Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si rivaroxabán se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración renal de creatinina: ≤80 a 50 mL/min) o moderada (depuración renal de creatinina < 50 a 30 mL/min) (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración renal de creatinina < 30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes.

El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con depuración renal de creatinina < 15 mL/min (véase Precauciones generales, Farmacocinética y farmacodinamia).

Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxabán: El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con rivaroxabán debe iniciarse una vez que el INR es ≤2.5.

Cuando los pacientes cambien de AVK a rivaroxabán, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar rivaroxabán. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxabán y, por tanto, no debe emplearse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento de la TEV: cambio de rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de rivaroxabán a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que rivaroxabán puede contribuir a un INR elevado.

En los pacientes que cambian de rivaroxabán a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con rivaroxabán y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa, pero antes de la próxima dosis de rivaroxabán). Después de discontinuar rivaroxabán, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Dosis y Vía de administración).

Cambio de anticoagulantes parenterales a rivaroxabán: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar rivaroxabán 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de rivaroxabán a anticoagulantes parenterales: Suspender rivaroxabán y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de rivaroxabán.

Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la legislación local): No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (véase Farmacocinética).

Género: No se requiere ajustar la dosis en función del género (véase Farmacocinética).

Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (véase Farmacocinética).

Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas ni otros eventos adversos. Debido a la absorción limitada, es de esperar un efecto techo sin incremento adicional en la exposición plasmática promedio a dosis supraterapéuticas de 50 mg o superiores.

No hay ningún antídoto específico disponible que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. Puede plantearse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxabán. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

Manejo del sangrado: Si se presentara una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxabán, la próxima administración debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, según sea necesario. rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas.

El tratamiento debe individualizarse en función de la gravedad y localización de la hemorragia. Puede realizarse tratamiento sintomático adecuado, según sea necesario, como compresión mecánica (p. ej., para la epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (paquete globular o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.

Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la administración de un agente que revierta el efecto procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC), concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente existe experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben rivaroxabán.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante de rivaroxabán.

No hay experiencia con agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en las personas que reciben rivaroxabán. No hay ni justificación científica para el beneficio ni experiencia con los hemostáticos sistémicos desmopresina y aprotinina en personas que reciben rivaroxabán.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 5, 10 o 30 tabletas de 10 mg.

Caja de cartón con 14 o 28 tabletas de 15 mg.

Caja de cartón con 14 o 28 tabletas de 20 mg

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre en menores de 18 años. No se use durante el embarazo o lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Este medicamento contiene lactosa.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México.

Reg. Núm. 097M2021 SSA IV

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