FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Levetiracetam 500 mg, 1000 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia.

Levetiracetam está indicado como monoterapia concomitante:

• En el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 8 años y adultos con epilepsia.

• En el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores a 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.

• En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños de 6 años con epilepsia idiopática generalizada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e intersujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam. En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y para la solución oral 4 horas después de administrar la dosis).

Absorción: El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cercana a 100%. La concentración plasmática pico (Cmáx.) se alcanza 1.3 horas después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (Cmáx.) son típicamente 31 y 43 μg/ml, siguiendo una administración sencilla de una dosis de 1,000 mg y la administración repetida de dosis de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.

Distribución: No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 L/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Biotransformación: El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito principal, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P-450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros compuestos no identificados participaron únicamente con 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas mayores del citocromo P-450 hepáticas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1*6, UGT1*1 y UGT [pl6.2]) y de la hidrolasa de epóxidos. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 μg/ml); sin embargo, a concentraciones aproximadas a Cmáx., que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg/dos veces al día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de levetiracetam con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

Eliminación: La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La principal vía de eliminación es la urinaria, con por lo menos 95% de la dosis (aproximadamente 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal representa únicamente 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito principal durante las primeras 48 horas, registró 66 y 24% de la dosis, respectivamente. La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito principal también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos: En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Niños (de 4 a 12 años): Después de una administración única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media de levetiracetam fue de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustada al peso fue de 1.43 ml/min/kg, aproximadamente 30% mayor en los adultos. Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam fue rápidamente absorbido.

La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para concentración plasmática pico área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 ml/min/kg.

Disfunción renal: La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina, por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa.

En pacientes anúricos con enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

La remoción fraccionada de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Disfunción hepática: No hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los pacientes con disfunción hepática leve y moderada.

En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de levetiracetam se redujo en más de 50% debido a la disfunción renal concomitante.

En sujetos con disfunción hepática leve (niño-Pugh A) a moderada (niño-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam fue sin cambios. En sujetos con disfunción hepática severa (niño-Pugh C), la depuración total fue de 50% de la de sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la disminución.

No se necesita ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. En pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de la creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por tanto, se recomienda una reducción de 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina es < 70 ml/min.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:

Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.

La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece no estar relacionado con los mecanismos de los fármacos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de las reservas intraneuronales.

Adicionalmente, revierte parcialmente la reducción en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores.

Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Efectos farmacodinámicos: El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo y la lactancia

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay datos disponibles del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos.

Levetiracetam no debe administrarse en el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

Como con el uso de otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar las concentraciones de levetiracetam. Sin embargo, no se han encontrado reportes que demuestren la disminución de la concentración plasmática de levetiracetam durante el embarazo. La discontinuación del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la enfermedad y dañar a la madre y al feto.

El levetiracetam se excreta en la leche materna. Por lo que no se recomienda amamantar durante su uso.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos indeseables muy comunes:

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Astenia.

Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, fatiga.

Efectos indeseables comunes:

Trastornos de sangre: Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con la supresión de médula identificada en algunos de los casos).

Aumento de la rabdomiólisis/creatina fosfoquinasa en la sangre.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito. Pancreatitis. Prueba de función hepática anormal, pérdida de peso.

Trastornos renales y urinarios: Se han notificado casos de lesión renal aguda (incluida insuficiencia renal aguda, nefritis) en pacientes tratados con levetiracetam.

Trastornos del sistema nervioso: Amnesia, ataxia, convulsión, vértigos, dolor de cabeza, hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria. Parestesia.

Padecimientos psiquiátricos: Agresión, agitación, depresión, debilidad emocional/de cambios de humor, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastornos de personalidad, pensamiento anormal. Comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión, alucinación, trastornos sicóticos, suicidios, intentos de suicidio o ideas suicidas.

Metabolismo y trastornos alimenticios: Anorexia, aumento de peso. El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra topiramato con levetiracetam.

Padecimientos del oído y del laberinto: Vértigo.

Trastornos de la visión: Diplopía y visión borrosa.

Trastornos del sistema musculosquelético y del tejido conjuntivo: Mialgia.

Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Lesión accidental.

Infecciones e infestaciones: Infección, nasofaringitis.

Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales: La tos se incrementó.

Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo: Eccema, prurito, erupción.

Alopecia: En varios casos, la recuperación fue observada cuando el levetiracetam fue discontinuado.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, trastornos del hígado.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: De acuerdo con estudios que se han realizado sobre la toxicidad de levetiracetam, éste no presentó propiedades teratogénicas, mutagénicas o carcinogénicas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

La depuración del levetiracetam fue 22% mayor en los niños tratados con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas que en los niños que no fueron tratados con estos medicamentos, por lo que no se recomienda un ajuste de dosis. El levetiracetam no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no del levetiracetam, pero los niveles del metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito.

No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo, AINEs, sulfonamidas y metotrexato.

Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

No hay información disponible de la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam. El grado de absorción de levetiracetam no se ve alterado por los alimentos aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático.

PRECAUCIONES GENERALES: De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si levetiracetam debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

La administración de levetiracetam a pacientes con disfunción renal puede requerir que se adapte la dosis. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis.

Se han reportado suicidio, intentos de suicidio e ideas suicidas en pacientes tratados con levetiracetam, por lo que los pacientes deben ser informados de que en caso de presentar cualquier síntoma de depresión y/o ideas suicidas, avisar inmediatamente a su médico tratante.

Debido a las diferencias individuales en la sensibilidad, algunos pacientes pueden presentar al inicio del tratamiento o con el aumento progresivo de la dosis, somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central. Por lo que se recomienda precaución a los pacientes que realicen actividades que les pongan en riesgo.

Efectos en la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Debido a la posible diversa sensibilidad individual, algunos pacientes experimentan somnolencia u otros síntomas relacionados al sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener precaución en esos pacientes al realizar tareas calificadas, por ejemplo, conducir vehículos u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las tabletas de levetiracetam se administran por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día. La dosis diaria total y la frecuencia de administración deben ser mantenidas. Monoterapia: La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día, la cual debe ser incrementada a una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede ser aumentada por 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es 1,500 mg dos veces al día.

Terapia:

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más: La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1,500 mg dos veces al día.

La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida.

Niños de 4 a 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg: La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta a 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva.

La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos. El médico deberá prescribir la concentración apropiada de acuerdo al peso y la dosis.

En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción de 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 ml/min.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de levetiracetam.

Tratamiento de la sobredosificación: En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam.

El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es de 60% para levetiracetam y de 74% para el metabolito primario.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas con 500 mg o 1000 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en niños menores de 6 años. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Fabricación extranjera:

Hecho en India por:

Intas Pharmaceuticals Limited

Plot Numbers 457 and 458

Sarkhej-Bavla Highway

Matoda, Sanand, Ahmedabad, Gujarat

IN-382210, India

ó

Hecho en México por:

Laboratorios Servet, S.A. de C.V.

Calzada Ermita Iztapalapa No. 436,

Col. Mexicaltzingo, C.P. 09080,

Deleg. Iztapalapa, Distrito Federal

Representante Legal:

Accord Farma, S.A. de C.V.

Jaime Balmes No. 11, Torre D,

Interior 300, Col. Los Morales,

CP 11510, Deleg. Miguel Hidalgo,

D.F., México

Importado y Distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2,

Col. Aragón la Villa,

C.P. 07000, Deleg. Gustavo A. Madero,

D.F. México.

Reg. Núm. 180M2014, SSA IV