FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Hecha la mezcla, la ampolleta contiene:

Lutropina alfa (r-hLH)* 75 U.I.

Agua inyectable, c.b.p. 1 ml.

El pH de la solución reconstituida es 7.5-8.5.

* La lutropina alfa se produce en células de ovario de hámster chino (CHO), modificadas por ingeniería genética.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LUVER-I.S.®, asociado a Gonal-F®, se recomienda para la estimulación del desarrollo folicular en mujeres con deficiencia severa de LH y FSH. En los estudios clínicos, estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena < 1.2 U.l./L.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, gonadotropinas, código ATC: G03G A07.

LUVER-I.S.® es la hormona luteinizante humana recombinante, una glucoproteína compuesta por dos subunidades, a y ß, unidas en forma no covalente. La hormona luteinizante se une a las células de la teca y de la granulosa de los ovarios, así como a las células de Leydig de los testículos, a nivel de un receptor que comparte con la gonadotropina coriónica humana (hCG). Este receptor transmembrana para la LH/hCG es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G; específicamente, posee un amplio dominio extracelular. La afinidad de unión in vitro de la LH recombinante al receptor de la LH/hCG en células de Leydig tumorales (MA-10) se sitúa entre la afinidad de la hCG y la de la hLH hipofisiaria, pero en el mismo orden de magnitud.

En los ovarios, durante la fase folicular, la LH estimula las células de la teca para que secreten andrógenos, los cuales serán utilizados por la aromatasa, una enzima de las células de la granulosa, como sustrato para producir estradiol, favoreciendo el desarrollo folicular inducido por la FSH. A la mitad del ciclo, un nivel elevado de LH desencadena la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. Tras la ovulación, la LH estimula la producción de progesterona en el cuerpo lúteo, ya que aumenta la conversión de colesterol en pregnenolona.

Durante la estimulación del desarrollo folicular en mujeres con anovulación y déficit de LH y FSH, el principal efecto debido a la administración de LUVER-I.S.® es un aumento de la secreción de estradiol por los folículos, cuyo desarrollo es estimulado por la FSH.

En estudios clínicos, las pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena < 1.2 U.I./L. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que existen variaciones entre las determinaciones de LH realizadas en diferentes laboratorios. En estos estudios la tasa de ovulación por ciclo fue de 70-75%.

La farmacocinética de LUVER-I.S.® se ha estudiado en mujeres voluntarias sometidas a desensibilización hipofisiaria, que recibieron dosis desde 75 U.I. hasta 40,000 U.I.

El perfil farmacocinético de LUVER-I.S.® es similar al de la hLH urinaria. Tras la administración intravenosa, se distribuye rápidamente, con una vida media de distribución de aproximadamente una hora y se elimina del organismo con una vida media de eliminación de unas 10-12 horas. El volumen de distribución en estado estable es de alrededor de 10-14 L. La farmacocinética es lineal, ya que el AUC es directamente proporcional a la dosis administrada. La depuración total es de alrededor de 2 L/h, y menos de 5% de la dosis se excreta en la orina. El tiempo medio de permanencia es de aproximadamente 5 horas.

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente de 60%; la vida media de eliminación es algo más prolongada. Tras la administración única o repetida de LUVER-I.S.®, la farmacocinética es comparable y su tasa de acumulación es mínima. No existe interacción farmacocinética con la folitropina alfa (r-hFSH, Gonal-F®) cuando se administran simultáneamente.

CONTRAINDICACIONES: LUVER-I.S.® está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad a las gonadotropinas o a cualquiera de los excipientes.

• Carcinoma ovárico, uterino o mamario.

• Tumores del hipotálamo o de la hipófisis activos, no tratados.

• Aumento del tamaño de los ovarios o quistes no debidos a enfermedad del ovario poliquístico.

• Hemorragias ginecológicas de origen desconocido.

LUVER-I.S.® no debe utilizarse cuando exista un trastorno que pueda imposibilitar un embarazo normal, como:

• Insuficiencia ovárica primaria.

• Malformaciones de los órganos sexuales que imposibiliten un embarazo.

• Fibromiomas uterinos que imposibilitan un embarazo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: LUVER-I.S.®, no debe administrarse en caso de embarazo y durante la lactancia.

Los datos de un número limitado de embarazos expuestos indican que no hay reacciones adversas de las gonadotropinas durante el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal tras una estimulación ovárica controlada. No se han observado efectos teratógenos de LUVER-I.S.®, en estudios en animales. En caso de exposición durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes como para descartar que LUVER-I.S.® tenga efectos teratógenos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Descripción general: LUVER-I.S.® se utiliza para estimular el desarrollo folicular en asociación con folitropina alfa. En este contexto, es difícil atribuir las reacciones adversas a una u otra de las sustancias utilizadas.

En un ensayo clínico, se observaron reacciones en el lugar de inyección (hematomas, dolor, enrojecimiento, prurito o tumefacción) leves y moderadas, en 7.4 y 0.9% de las inyecciones, respectivamente. No se comunicaron reacciones graves en el lugar de inyección. En menos de 6% de las pacientes tratadas con LUVER-I.S.® se ha observado un síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). No se ha notificado ningún caso de SHO grave (véase Precauciones generales).

En raros casos, se han observado tromboembolismos, torsión de anexos (una complicación del aumento de tamaño de los ovarios) y hemoperitoneo, asociados al tratamiento con gonadotropina menopáusica humana. Aunque estos acontecimientos adversos no se han observado con LUVER-I.S.®, es posible que puedan ocurrir. Puede producirse embarazo ectópico, especialmente en mujeres con historia de enfermedad tubárica previa.

Para la terminología de frecuencia de las reacciones adversas se utilizarán las siguientes definiciones:

Muy frecuentes (³ 1/10).

Frecuentes (³ 1/100 a < 1/10).

Poco frecuentes (³ 1/1,000 a < 1/100).

Raras (³ 1/10,000 a < 1/1,000).

Muy raras (< 1/10,000).

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Pueden observarse las siguientes reacciones adversas tras la administración de LUVER-I.S.®.

Trastornos del sistema inmunológico:

Muy raras: reacciones de hipersensibilidad de leves a graves, incluyendo shock y reacciones anafilácticas.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea.

Trastornos vasculares:

Muy raras: tromboembolismo, asociado por lo general a SHO grave.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: dolor abdominal, molestias abdominales, náuseas, vómito, diarrea.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Frecuentes: SHO leve o moderado (incluidos los síntomas asociados), quiste ovárico, dolor de mama, dolor pélvico.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: reacción en el lugar de inyección (por ejemplo, dolor, eritema, hematoma, inflamación y/o irritación en el lugar de inyección).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han observado efectos de carcinogénesis. La administración repetida de dosis de 10 U.I./kg/día y superiores de lutropina alfa en ratas y conejas preñadas provocó una alteración de la función reproductora, incluyendo la reabsorción de algunos fetos y una disminución en la ganancia de peso de las madres. Sin embargo, no se observó teratogénesis relacionada con el fármaco en ningún modelo animal. Otros estudios han mostrado que la lutropina alfa no es mutagénica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han reportado incompatibilidades con otros medicamentos.

LUVER-I.S.® no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa, excepto con folitropina alfa (r-hFSH, Gonal-F®), la administración de ambos fármacos no altera la actividad, estabilidad ni las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de los principios activos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Como era de esperar por la naturaleza proteica heteróloga de la hormona, la lutropina alfa estimuló en los animales experimentales, al cabo de cierto tiempo, la producción de anticuerpos que redujeron los niveles de LH detectados en suero, pero no impidieron totalmente su acción biológica. No se observaron signos de toxicidad debida al desarrollo de anticuerpos frente a la lutropina alfa.

PRECAUCIONES GENERALES: Debe valorarse adecuadamente el tipo de infertilidad de la pareja y la posible existencia de contraindicaciones para el embarazo. En particular, debe descartarse la presencia de hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia y tumores hipofisiarios o hipotalámicos, instaurando el tratamiento específico apropiado.

En pacientes con porfiria o antecedentes de porfiria, LUVER-I.S.® puede aumentar el riesgo de un ataque agudo. Si se produce un empeoramiento de esta afección o si ésta se manifiesta por primera vez, puede ser necesario interrumpir el tratamiento.

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO): Uno de los posibles efectos de la estimulación ovárica controlada es un cierto grado de aumento de tamaño de los ovarios. Se suele presentar con mayor frecuencia en mujeres con síndrome del ovario poliquístico y por lo general remite sin tratamiento.

A diferencia de un aumento de tamaño de los ovarios sin complicaciones, el SHO es una afección que se manifiesta con grados crecientes de gravedad. Comprende un notable aumento de tamaño de los ovarios, una gran cantidad en suero de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular que puede provocar una acumulación de líquido en las cavidades peritoneal , pleural y, en raras ocasiones, pericárdica.

Entre las manifestaciones leves del SHO se pueden citar dolor abdominal, molestias abdominales y distensión o aumento de tamaño de los ovarios. Un SHO moderado puede adicionalmente presentar náuseas, vómito, hallazgo de ascitis en ecografías o aumento notable de tamaño de los ovarios.

Un SHO grave adicionalmente incluye síntomas como un gran aumento del tamaño de los ovarios, aumento de peso, disnea u oliguria. En una exploración clínica se pueden hallar signos como hipovolemia, hemoconcentración, desequilibrios electrolíticos, ascitis, derrames pleurales o djficultad respiratoria aguda. En casos muy raros, el SHO grave puede complicarse con torsión ovárica o episodios tromboembólicos como pueden ser embolia pulmonar, ictus isquémico o infarto de miocardio.

Entre los factores de riesgo independientes de aparición de SHO se pueden citar edad joven, masa corporal escasa, síndrome del ovario poliquístico, dosis elevadas de gonadotropinas exógenas, niveles absolutos elevados o en rápido ascenso de estradiol sérico y episodios anteriores de SHO, gran número de folículos ováricos en desarrollo y gran número de ovocitos recuperados en los ciclos de TRA.

El riesgo de hiperestimulación ovárica puede minimizarse utilizando la posología y el esquema posológico de LUVER-I.S.® y FSH recomendados. También se recomienda monitorizar cuidadosamente los ciclos de estimulación por medio de ecografías, así como también los niveles de estradiol para así identificar precozmente cualquier factor de riesgo.

Se han encontrado indicios de que la hCG desempeña un papel fundamental en la aparición del SHO y de que el síndrome puede ser más grave y tener una duración mayor si se produce un embarazo. Por lo tanto, en caso de que se manifiesten signos de hiperestimulación ovárica, se recomienda no administrar hCG y advertir a la paciente que no realice el coito o que utilice métodos anticonceptivos de barrera durante al menos 4 días. Dado que el SHO puede evolucionar con gran rapidez (en 24 horas) o a lo largo de varios días hasta convertirse en una situación médica grave, las pacientes deberán estar sometidas a seguimiento durante al menos dos semanas tras la administración de hCG.

El SHO leve o moderado remite por lo general de modo espontáneo. En caso de SHO grave, se recomienda interrumpir el tratamiento con gonadotropinas (si en ese momento se está administrando) y hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento apropiado.

Torsión ovárica: Se han comunicado casos de torsión ovárica después del tratamiento con otras gonadotropinas. Este hecho puede estar asociado con otros factores de riesgo, como SHO, embarazo, cirugía abdominal previa, antecedentes de torsión ovárica, quistes ováricos anteriores o actuales y síndrome del ovario poliquístico. Se pueden limitar los daños al ovario como consecuencia de la reducción del suministro de sangre mediante un diagnóstico precoz y una intervención médico-quirúrgica inmediata.

Embarazo múltiple: En pacientes sometidas a la inducción de la ovulación, la incidencia de embarazo múltiple es más elevada que en el caso de concepción natural. La mayor parte de los embarazos múltiples son gemelares. Los embarazos múltiples, en especial aquellos con un número elevado de fetos, conllevan un riesgo mayor de que el desenlace clínico materno y perinatal sea adverso.

Para minimizar el riesgo de embarazo múltiple de mayor orden, se recomienda monitorizar cuidadosamente la respuesta ovárica.

En pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida (TRA) el riesgo de embarazo múltiple está asociado principalmente al número de embriones transferidos, su calidad y la edad de la paciente.

Pérdida del embarazo: La incidencia de pérdida del embarazo por aborto espontáneo o provocado es mayor en pacientes sometidas a estimulación del crecimiento folicular para inducción de la ovulación que con la concepción natural.

Embarazo ectópico: Las mujeres con antecedentes de enfermedad tubárica tienen riesgo de embarazo ectópico, independientemente de que el embarazo se consiga mediante concepción espontánea o con tratamientos de fertilidad. Se ha notificado que la prevalencia de embarazo ectópico tras practicar TRA es superior a la de la población general.

Malformaciones congénitas: La prevalencia de malformaciones congénitas tras el uso de TRA puede ser ligeramente superior que tras embarazos espontáneos. Ello podría deberse a factores relacionados con los progenitores (por ejemplo, edad de la madre, genética), intervenciones relacionadas con TRA y embarazos múltiples.

Episodios tromboembólicos: En mujeres que hayan sufrido recientemente o estén sufriendo una afección tromboembólica o en mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos de tromboembolia, como antecedentes personales o familiares, trombofilia u obesidad grave (índice de masa corporal > 30 kg/m2), el tratamiento con gonadotropinas puede aumentar aún más el riesgo de empeoramiento o aparición de este tipo de episodios. En estas mujeres, deben sopesarse los beneficios y los riesgos de la administración de gonadotropinas. No obstante, conviene señalar que el embarazo en sí mismo, así como el SHO, también entraña un mayor riesgo de tromboembolia.

Neoplasias del aparato reproductor: Se han notificado neoplasias de ovario y de otras partes del aparato reproductor, tanto benignas como malignas, en mujeres que han recibido diversos tratamientos farmacológicos para la infertilidad. Aún está por determinar si el tratamiento con gonadotropinas aumenta el riesgo de estos tumores en mujeres no fértiles.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: No existen indicaciones relevantes para el uso de LUVER-I.S.® en pacientes de edad avanzada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de LUVER-I.S.® en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No se ha establecido la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de LUVER-I.S.® en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica: No existen indicaciones relevantes para el uso de LUVER-I.S.® en la población pediátrica.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de LUVER-I.S.® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: LUVER-I.S.® se administra por vía parenteral (subcutánea). El liofilizado debe reconstituirse inmediatamente antes de su uso, con el diluyente proporcionado.

En mujeres con deficiencia de LH y FSH, el objetivo del tratamiento con LUVER-I.S.® asociado a FSH es desarrollar un único folículo de Graaf maduro, a partir del cual se liberará el ovocito tras la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG). LUVER-I.S.® debe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con FSH. Puesto que estas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos, el tratamiento puede comenzar en cualquier momento. LUVER-I.S.® se administra de forma concomitante con folitropina alfa.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de cada paciente, evaluada mediante el tamaño folicular determinado por ultrasonografía y la respuesta estrogénica.

Una pauta recomendada comienza con LUVER-I.S.® 75 U.I. por día y 75-150 U.I. de FSH (Gonal­ F®). Si se considera apropiado aumentar la dosis de FSH (Gonal-F®) preferentemente el ajuste de dosis debería realizarse a intervalos de 7-14 días y preferentemente con incrementos de 37.5-75 U.I. Puede ser aceptable prolongar la duración de la estimulación en un ciclo determinado hasta 5 semanas.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 250 µg o 5,000 o 10,000 U.I. de hCG, 24-48 horas después de la última inyección LUVER-I.S.® y de FSH. Se recomienda el coito el mismo día de la administración de hCG, así como el día siguiente. De forma alternativa, se puede realizar inseminación intrauterina.

Puede considerarse la necesidad de apoyo de fase lútea, ya que la falta de sustancias con actividad luteotropa (LH/hCG) después de la ovulación puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo lúteo.

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH más baja que la del ciclo previo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los efectos de una sobredosis de LUVER-I.S.® son desconocidos; sin embargo, puede esperarse que se produzca un síndrome de hiperestimulación ovárica, el cual se describe en Reacciones secundarias y adversas.

Se han administrado dosis únicas de hasta 40.000 U.I. de lutropina alfa en voluntarias sanas sin que se observaran reacciones adversas graves y con una buena tolerancia.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado y una ampolleta con 1 ml de diluyente.

Caja con 3 frascos ámpula con liofilizado y 3 ampolletas con 1 ml de diluyente.

Caja con 10 frascos ámpula con liofilizado y 10 ampolletas con 1 ml de diluyente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Adminístrese inmediatamente y deséchese el sobrante. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Hecho en Suiza por:

Laboratoires Serono S. A.

Zone lndustrielle de L'Ouriettaz

1170 Aubonne, Suiza

Acondicionado en Uruguay por:

ATUSA

Ruta 8 -Km 17.5

Montevideo-Uruguay

Distribuido en México por:

MERCK, S. A. de C. V.

Calle 5 No. 7

Fracc. Industrial Alce Blanco, C.P. 53370

Naucalpan de Juárez, Edo. de México

Reg. Núm. 501M2001, SSA IV

® Marca registrada