FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Azitromicina dihidratada equivalente a 500 mg de Azitromicina
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: MACROZIT® está indicado en infecciones del tracto respiratorio inferior que incluye bronquitis y neumonía, infecciones odontoestomatológicas, en infecciones de piel y tejidos blandos, infecciones del tracto respiratorio superior como sinusitis, faringoamigdalitis y otitis media, así como en infecciones causadas por organismos susceptibles. En infecciones transmitidas sexualmente MACROZIT® está indicado tanto en el hombre como en la mujer, en el tratamiento de infecciones genitales no complicadas debidas a Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae no multirresistente y chancroide por Haemophilus ducrey. Deberá excluirse la infección concomitante por Treponema pallidum.

MACROZIT® está indicado como profilaxis de la infección causada por el complejo Mycobacterium avium-intracellulare (MAC) en monoterapia o de manera concomitante con rifabutina y en combinación con etambutol para el tratamiento de la infección por MAC diseminada (DMAC). El MAC es una infección oportunista prevalente en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en etapa avanzada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Después de su administración por vía oral, la Azitromicina se distribuye ampliamente en todo el organismo, su biodisponibilidad es aproximadamente del 43 al 50% y el tiempo requerido para alcanzar los niveles plasmáticos máximos (0.3-0.63 mg/mL) es de dos a tres horas aproximadamente, su volumen de distribución es de 31 L/kg alcanzando concentraciones más altas dentro de las células incluso en fagocitos, que en plasma. Se han demostrado niveles de Azitromicina mucho más elevados en los tejidos que en plasma hasta 50 veces la concentración máxima observada en el plasma lo que indica que posee alta afinidad por los tejidos. Después de una dosis de 500 mg, las concentraciones en los tejidos blancos, como pulmón, amígdala y próstata, sobrepasan las CIM90 requerida para los probables patógenos en dichos tejidos. Su unión a proteínas es baja, alrededor de 51% y parece depender de la concentración. La vida media de eliminación es aproximadamente de 68 horas debido a su extensa distribución y se excreta por vía renal en un 6.5%, siendo su mayor excreción a través de la bilis, aunque en hígado forma algunos metabolitos inactivos (a comparación de los niveles alcanzados en los tejidos por los métodos microbiológicos y de cromatografía líquida de alta presión, sugiere que los metabolitos no juegan ningún papel en la actividad microbiológica de la Azitromicina).

Geriátricos. En voluntarios ancianos (> 65 años), los valores del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas versus tiempo (AUC) tras un régimen de 5 días de tratamiento, fueron ligeramente más altos que los observados en voluntarios jóvenes (< 40 años), pero esta diferencia carece de significación clínica y, por consiguiente, no es necesario recomendar ajustes de la dosificación.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de la azitromicina en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (Tasa de Filtración Glomerular [TFG] de 10-80 mL/min) no fue afectada después de la administración de una dosis única de 1 gramo de Azitromicina de liberación inmediata Se observaron diferencias estadísticamente significativas en ABC0-120 (8.8 μg• h/mL vs. 11.7 μg• h/mL), Cmáx. (1.0 μg/mL vs 1.6 μg/mL) y CLr (2.3 mL/min/Kg vs. 0.2 mL/min/Kg) entre el grupo con disfunción renal severa (TFG < 10 mL/min) y el grupo con función renal normal.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pough clase A y B, respectivamente) no hay evidencia de cambios farmacocinéticos importantes de Azitromicina comparados con pacientes con función hepática normal. En estos pacientes parece que el aclaramiento urinario de Azitromicina aumenta, probablemente para compensar la reducción del aclaramiento hepático.

Farmacodinamia: El mecanismo de acción de la Azitromicina al igual que los demás antibióticos del grupo de los macrólidos es mediante la inhibición del RNA mensajero y la síntesis de proteínas mediante la unión de manera reversible con la subunidad ribosoma al 50S de los microorganismos evitando la translocación de péptidos.

Espectro antibacteriano: La Azitromicina demuestra resistencia cruzada con aisladas bacterias grampositivas resistentes a eritromicina. Modificaciones ribosómicas determinan la resistencia cruzada con otras clases de antibióticos, cuyos centros de unión ribosómica se superponen con los de los macrólidos: las lincosamidas (Incluida la clindamicina) y las estreptograminas B (lo que incluye, por ejemplo, el componente quinupristina de quinupristina/dalfopristina). Se ha observado una disminución en la susceptibilidad a los macrólidos a lo largo del tiempo, en particular en el caso de Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus, además de los Streptococcus viridans y Streptococcus agalactiae.

Los organismos comúnmente susceptibles a Azitromicina son:

Bacterias grampositivas aerobias y facultativas (cepas aisladas susceptibles a la eritromicina): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, otros estreptococos βhemolíticos (grupos C, F, G) y los estreptococos del grupo viridans.

Bacterias gramnegativas aerobias y facultativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* y Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. y la mayoría de Enterobacteriaceae son inherentemente resistentes a la Azitromicina, aunque se ha usado Azitromicina para tratar infecciones por Salmonella enterica.

Anaerobios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. y Prevotella bivia.

Otras especies de bacterias: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum y Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas asociados con infecciones por VIH: MAC* y los microorganismos eucariotas Pneumocystis jirovecii y Toxoplasma gondii.

* Se ha demostrado en ensayos clínicos la eficacia de Azitromicina en comparación con las especies indicadas.

CONTRAINDICACIONES: El uso de este producto está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a la Azitromicina eritromicina, macrólidos, antibióticos cetólidos o a cualquier otro excipiente de esta fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios de reproducción animal han demostrado que la Azitromicina atraviesa la placenta, pero no revelaron evidencia de daño al feto. Sin embargo, no hay estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, Azitromicina debe utilizarse durante el embarazo sólo en casos claramente necesarios.

Lactancia: Se ha reportado que la Azitromicina se secreta en la leche materna humana. Se debe tener precaución cuando se administre Azitromicina a una mujer en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas reportadas en los ensayos clínicos (0.7% de los pacientes) fueron de intensidad leve a moderada, y se relacionan al sistema gastrointestinal: náuseas, vómitos diarrea y dolor abdominal.

En la tabla inferior se colocan las reacciones adversas reportadas en los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización (letra cursiva). Están clasificados por órganos y sistemas y en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Muy frecuentes ≥ 1/10); frecuentes(≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes(≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000; ) muy raros(< 1/10.000);no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se ha observado fosfolipidosis (acumulación intracelular de fosfolípidos) en varios tejidos (por ejemplo, los ojos, los ganglios de la raíz dorsal, hígado, vesícula biliar, riñón, bazo, y/o páncreas) de ratones, ratas y perros que recibieron dosis múltiples de la Azitromicina. En la misma medida, se ha observado fosfolipidosis en tejidos de ratas y perros recién nacidos. El efecto ha sido reversible tras la interrupción del tratamiento. La importancia del hallazgo en humanos se desconoce.

Fertilidad: En estudios de fertilidad llevados a cabo en ratas, se observó una disminución en las tasas de embarazo después de la administración de Azitromicina. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en seres humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Antiácidos: La administración simultánea de antiácidos con Azitromicina no ha tenido efecto sobre la biodisponibilidad, a pesar de que las concentraciones séricas máximas disminuyen aproximadamente 24%. Azitromicina y antiácidos no deben administrarse de forma concomitante.

Digoxina: Existen reportes que algunos antibióticos macrólidos al administrarse de manera concomitante con derivados de la glicoproteína P (como la digoxina) resultan en un incremento de los niveles séricos del sustrato de la glicoproteína P. Por lo tanto, si la Azitromicina y los sustratos de la glicoproteína P, como la digoxina se administran concomitantemente, se debe considerar la posibilidad de la elevación de las concentraciones séricas de digoxina. Se requiere la supervisión clínica, y posiblemente niveles séricos de digoxina, durante el tratamiento con Azitromicina y después de la suspensión de su administración.

Zidovudina: Dosis únicas de zidovudina (1,000 mg) y múltiples de Azitromicina (600 a 1,200 mg) han tenido efectos leves sobre la farmacocinética o la excreción urinaria de zidovudina o su metabolito glucurónido. La coadministración de Azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, metabolito clínicamente activo, en células mononucleares periféricas. La relevancia clínica de este hallazgo no está esclarecida, pero puede ser favorecedor para el paciente.

Ergotamínicos: No se recomienda el uso concomitante de la Azitromicina con los derivados ergotamínicos debido a la posibilidad teórica de ergotismo.

Sustratos del CYP450: La Azitromicina no interactúa significativamente con el citocromo P450 hepático. No se cree que esté sujeto a interacciones farmacocinéticas, como se ha observado con la eritromicina y otros macrólidos. La inducción o inactivación del citocromo P-450 hepática vía complejo citocromo-metabolito no ocurre con la azitromicina. Se efectuaron estudios farmacocinéticos con Azitromicina, Carbamazepina y Cimetidina.

Atorvastatina: La coadministración de atorvastatina (10 mg diarios) y Azitromicina (500 mg diarios) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en un estudio de inhibición de HMG CoAreductasa). Sin embargo, se han informado casos poscomercialización de rabdomiólisis en pacientes a los que se administraba Azitromicina con estatinas.

Carbamazepina: No se observaron efectos significativos en los niveles séricos de carbamazepina o su metabolito activo cuando se administró de manera concomitante con Azitromicina.

Cimetidina: No se observó alteración en la farmacocinética de Azitromicina cuando se administró una dosis única y dos horas antes de Cimetidina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina: Se ha descrito una potenciación del efecto anticoagulante al administrar concomitantemente la Azitromicina con anticoagulantes orales. Aun cuando no se ha establecido la relación causal, se recomienda monitorear el tiempo de protrombina cuando se administran de forma conjunta Azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina.

Ciclosporina: Al administrar de manera concomitante Azitromicina (500 mg) y ciclosporina (10 mg/kg), la Cmáx de ciclosporina y el ABC0-5h se elevan significativamente. Por lo que se debe tener precaución al considerar la administración concurrente de estos fármacos. Si fuera necesaria la coadministración, deberán ser monitoreados los niveles de ciclosporina y ajustados conforme sea necesario.

lndinavir: La coadministración de una monodosis de 1,200 mg de Azitromicina no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética del indinavir 800 mg tres veces durante 5 días.

Fluconazol: La administración concomitante de una dosis única de 1200 mg de Azitromicina no alteró la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y vida media de la azitromicina no se modificó con la administración concomitante de fluconazol; sin embargo, se observó una disminución clínicamente insignificante, en la Cmáx de la azitromicina (18%).

Nelfinavir: La coadministración de Azitromicina (1,200 mg) y nelfinavir (750 mg, tres veces al día) produjo un incremento de la concentración plasmática de Azitromicina.

Terfenadina: No existe evidencia específica de la interacción entre Azitromicina y terfenadina. Existen reportes de raros casos donde la posibilidad de interacción no puede ser del todo descartada. Sin embargo, no hubo evidencia específica de que tal interacción haya ocurrido.

Rifabutina: La coadministración de la Azitromicina y rifabutina no afecta la concentración sérica de ninguno de los dos fármacos. Se observó neutropenia en sujetos que recibieron tratamiento concomitante de Azitromicina y rifabutina, aunque ha sido asociada al uso de la rifabutina, no se ha establecido ninguna relación entre la combinación de ambos fármacos.

Teofilina: No hay evidencia de interacción farmacocinética con la coadministración de Azitromicina y la teofilina.

Didanosina (dideoxyinosina): La coadministración de Azitromicina (1,200 mg al día) y didanosina (400 mg al día) en 6 sujetos VIH positivos no afectó la farmacocinética del estado estable de la didanosina en comparación con placebo.

Cetirizina: En voluntarios sanos, la coadministración de un régimen de 5 días de Azitromicina con cetirizina 20 mg, durante el estado estable, no interaccionó en farmacocinética y no se observaron cambios significativos en el intervalo QT.

Efavirenz: La coadministración de una dosis única de 600 mg de Azitromicina y 400 mg diarios de efavirenz durante 7 días no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Metilprednisolona: En un estudio farmacocinético de interacción en voluntarios sanos, Azitromicina no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de la metilprednisolona.

Trimetoprim-sulfametoxazol: La administración conjunta de trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg) durante 7 días con una dosis única de Azitromicina de 1,200 mg en el día 7 no produjo efectos significativos sobre las concentraciones máximas, exposición total o excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de Azitromicina fueron similares a las observadas en otros estudios.

Sildenafil: En voluntarios masculinos sanos, no hubo evidencia de efectos Azitromicina (500 mg al día durante 3 días) en el ABC y la Cmáx de sildenafil o su principal metabolito circulante.

Triazolam: En 14 voluntarios sanos, la administración de Azitromicina (50 mg [día 1]) y 250 mg [día 2]) con Triazolam (día 2), no tuvo ningún efecto significativo en ninguna de las variables farmacocinéticas de triazolam, en comparación con triazolam y placebo.

Midazolam: En voluntarios sanos, la administración conjunta de 500 mg al día de Azitromicina, durante 3 días, no causó cambios clínicamente significativos ni en la farmacócinética ni en la farmacodinamia de una dosis de 15 mg de midazolam.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado alteraciones en los resultados basales normales de pruebas de laboratorio clínico, como:

Incidencia > 1%: Disminución de hemoglobina, hematócrito, linfocitos, neutrófilos y glucosa en sangre; aumento de creatina fosfoquinasa sérica, potasio, ALT GGT, AST, BUN, creatinina, glucemia, recuento de plaquetas, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos.

Incidencia < 1%: Leucopenia , neutropenia, disminución de sodio, potasio, recuento de plaquetas, monocitos elevados, basófilos, bicarbonato, fosfatasa alcalina sérica, bilirrubina, LDH y fosfato.

Se ha identificado que individuos con valores anormales en creatinina sérica previo a la administración de Azitromicina pueden cursar con elevación transitoria en estos niveles; estos cambios parecen ser reversibles al suspender tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia (raras veces fatal) y reacciones dermatológicas, las que incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (raras veces fatal), han sido reportadas en pacientes en terapia con Azitromicina, al igual que con macrólidos. Algunas de estas reacciones han resultado en síntomas recurrentes y requirieron largos periodos de observación y tratamiento.

Si se produce una reacción alérgica, se debe suspender el medicamento y se debe proporcionar el tratamiento adecuado. Los médicos deben estar en conocimiento de que se puede producir la reaparición de los síntomas de alergia cuando se interrumpe el tratamiento sintomático.

Hepatotoxicidad: Los pacientes con enfermedad hepática significativa y en tratamiento con Azitromicina deben ser cuidadosamente vigilados, debido a que el hígado es su principal ruta de eliminación. Se han reportado anormalidades en la función hepática, hepatitis, ictericia colestática, necrosis hepática e insuficiencia hepática, algunas de las cuales han producido la muerte. Se debe suspender inmediatamente la Azitromicina si se presentan signos y síntomas de hepatitis.

Derivados ergotámicos: En pacientes que reciben derivados ergotamínicos, han aparecido casos de ergotismo por la administración conjunta con algunos macrólidos. No hay datos sobre la posible interacción entre ergotamina (y sus derivados) y Azitromicina. Sin embargo, a causa de la posibilidad teórica de ergotismo, no se deben administrar concomitantemente ambos medicamentos.

Insuficiencia renal: Un incremento del 33% en la exposición sistémica a Azitromicina, se observó en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 10 mL/min).

Infección: Se recomienda observar la posible aparición de sobreinfecciones por microorganismos no sensibles, incluyendo hongos.

Diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD): Se han notificado casos de diarrea asociada a DACD con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo Azitromicina, cuya gravedad puede oscilar de diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon originando el sobrecrecimiento de C. difficile. La DACD debe considerarse en todos los pacientes que presenten diarrea tras un tratamiento antibiótico. Es necesaria una cuidadosa historia médica dado que se han notificado casos de DACD hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

El C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de la DACD. La hiperproducción de toxinas por algunas cepas de C. difficile causa un incremento en la morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y puede requerir colectomía.

Prolongación del intervalo QT: Se ha observado repolarización cardiaca prolongada y del intervalo QT en pacientes bajo tratamiento con macrólidos. Los prescriptores deben considerar el riesgo de prolongación del QT que podría ser fatal al sopesar los riesgos y beneficios de la Azitromicina en los pacientes de riesgo, incluidos:

• Pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o documentada.

• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con otras sustancias activas conocidas por prolongar el intervalo QT, como antiarrítmicos de clases IA y III, agentes antipsicóticos, antidepresivos y fluoroquinolonas.

• Pacientes con alteraciones electrolíticas principalmente hipopotasemia e hipomagnesemia.

• Pacientes con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardiaca o insuficiencia cardiaca grave.

• Pacientes geriátricos pueden ser más susceptibles a los efectos sobre el intervalo QT asociados al medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis: La Azitromicina en tabletas puede ser administrada con o sin alimentos.

Adultos: Para el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual causadas por Chlamydia trachomatis o Haemophilus ducreyi, la dosis oral es única y de 1000 mg de MACROZIT®. Para Neisseria gonorrhoeae susceptible la dosis recomendada es de 1000 mg o 2000 mg de MACROZIT® en combinación con 250 o 500 mg de ceftriaxona según los lineamientos clínicos locales. Para pacientes que son alérgicos a la penicilina y/o a las cefalosporinas, los prescriptores deben consultar los lineamientos clínicos locales.

Para la profilaxis contra infecciones por MAC en pacientes infectados con VIH, la dosis es de 1200 mg de MACROZIT® una vez a la semana.

Para el tratamiento de infecciones por DMAC en pacientes con infección por VIH avanzada, la dosis recomendada es de 600 mg de MACROZIT® una vez al día. MACROZIT® se debe administrar en combinación con otros agentes antimicrobianos que hayan mostrado actividad in vitro contra de MAC.

Para cualquier otra indicación en que la formulación sea administrada por vía oral, la dosis total de 1500 mg de MACROZIT® debe ser suministrada en dosis únicas de 500 mg diarios durante 3 días. Como alternativa, la misma dosis total puede ser prescrita para 5 días de la siguiente manera: día 500 mg en el día 1 y, luego, dosis únicas de 250 mg desde el día 2 hasta el día 5.

Niños: En población pediátrica, la dosis total máxima recomendada para cualquier tratamiento es de 1500 mg. Las tabletas de Azitromicina deben ser administradas solamente en niños cuyo peso sea mayor a 45 kg. No se ha establecido la seguridad y eficacia para la prevención o tratamiento de MAC en niños. Basado en los datos de farmacocinética pediátrica, una dosis de 20 mg/kg sería similar a la dosis de adulto de 1200 mg, pero con una Cmáx mayor.

Ancianos: Azitromicina es utilizada a la misma dosis que en pacientes adultos. Los pacientes geriátricos pueden ser más susceptibles a desarrollar arritmia, torsade de pointes, que los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (TFG 10-80 mL/min). Se debe tener precaución cuando se administre Azitromicina a pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 10 mL/min).

Insuficiencia hepática: La misma dosis de pacientes con función hepática normal puede ser usada en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los eventos adversos experimentados en dosis más altas que las recomendadas fueron similares a aquellos observados a dosis terapéuticas, principalmente náusea, diarrea y vómito. En caso de una sobredosis, se deben emplear medidas de apoyo y sintomáticas generales.

PRESENTACIONES: Caja con 3, 4 o 5 tabletas de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La administración de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda a criterio médico. ANTIBIÓTICO: El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@liomont.com.mx

LABORATORIOS LIOMONT, S.A. de C.V.

Adolfo López Mateos, No. 68, Col. cuajimalpa

C.P. 05000, Cuajimalpa de Morelos,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 015M2001 SSA IV

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