FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Anastrozol 1.0 mg
Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres postmenopáusicas.

Tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas que presenten cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor hormonal positivo.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en mujeres postmenopáusicas con receptor hormonal positivo, que hayan recibido tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante un periodo de 2 a 3 años.

No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor estrogénico negativo a menos que hayan presentado una respuesta clínica positiva previa a tamoxifeno.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética de anastrozol es independiente de la edad en mujeres postmenopáusicas.

No se ha estudiado la farmacocinética en niños.

Absorción: La absorción de anastrozol es rápida, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas normalmente dentro de las 2 horas siguientes a su administración (en ayunas).

Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensión de la absorción. No se espera que este ligero cambio en la tasa de absorción origine un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas en estado estacionario durante el tratamiento diario con un comprimido de anastrozol 1 mg.

Aproximadamente el 90-95% de las concentraciones plasmáticas de anastrozol en estado estacionario se obtienen después de 7 dosis diarias. No existe evidencia de que los parámetros farmacocinéticos de anastrozol sean dependientes del tiempo o de la dosis.

Distribución: Solamente el 40% de anastrozol se une a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación: Anastrozol es ampliamente metabolizado en mujeres postmenopáusicas, excretándose inalterado menos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas después de su administración. El metabolismo de anastrozol se produce por N-dealquilación, hidroxilación y glucuronidación, excretándose los metabolitos principalmente por vía renal. Triazol, el metabolito principal en plasma, no inhibe la aromatasa.

Eliminación: El anastrozol se elimina lentamente con una semivida de eliminación plasmática de 40 a 50 horas.

El aclaramiento aparente de anastrozol por vía oral en voluntarios con cirrosis hepática estable o insuficiencia renal estuvo comprendido dentro del rango observado en voluntarios sanos.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores enzimáticos.

Anastrozol es un potente inhibidor de la aromatasa, altamente selectivo y no esteroideo. En mujeres postmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente por la conversión de androstenodiona a estrona a través del complejo del enzima aromatasa en los tejidos periféricos; posteriormente, la estrona se convierte en estradiol. Se ha demostrado que la reducción de los niveles circulantes de estradiol produce un efecto beneficioso en mujeres con cáncer de mama. Empleando un método altamente sensible, anastrozol a una dosis de 1 mg/día originó en mujeres postmenopáusicas una supresión de estradiol superior al 80%.

Anastrozol no posee actividad progestágena, androgénica ni estrogénica.

Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no presentan ningún efecto sobre la secreción de cortisol ni de aldosterona, determinada antes o después del test estándar de estimulación de la ACTH, por lo que no se necesitan suplementos corticoides.

Tratamiento adyuvante primario del cáncer de mama en estadios iniciales: En un amplio estudio de Fase III realizado en 9.366 mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama operable y en tratamiento durante 5 años, el anastrozol fue estadísticamente superior a tamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. En la población con receptor hormonal positivo (definida prospectivamente), el beneficio observado para la supervivencia libre de enfermedad con anastrozol frente a tamoxifeno fue mayor. En el tiempo hasta la recurrencia, anastrozol resultó ser estadísticamente superior a tamoxifeno, siendo esta diferencia incluso de mayor magnitud que para la supervivencia libre de enfermedad, tanto en la población con intención de tratar (ITT) como en la población con receptor hormonal positivo. El anastrozol fue estadísticamente superior a tamoxifeno en términos de tiempo hasta la recurrencia a distancia.

La incidencia de cáncer de mama contralateral fue estadísticamente menor para anastrozol en comparación con tamoxifeno. Tras 5 años de tratamiento, anastrozol es al menos tan eficaz como tamoxifeno en cuanto a la supervivencia global; sin embargo, debido a las bajas tasas de fallecimiento, es necesario un seguimiento adicional para determinar de forma más precisa la supervivencia a largo plazo de anastrozol respecto a tamoxifeno. Con una mediana de seguimiento de 68 meses, para las pacientes del ensayo ATAC después de 5 años de tratamiento, el tiempo de seguimiento no ha sido suficiente para poder comparar los efectos post-tratamiento a largo plazo de anastrozol respecto a tamoxifeno.

Resumen de los parámetros de valoración del ensayo ATAC: Análisis al final del tratamiento de 5 años.

a La supervivencia libre de enfermedad incluye todas las recurrencias y se define como la primera aparición de recurrencia locorregional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).

b La supervivencia libre de enfermedad a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).

c El tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia locorregional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento debido al cáncer de mama.

d El tiempo hasta la recurrencia a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o fallecimiento debido al cáncer de mama.

e Número de pacientes fallecidas (%).

Como ocurre siempre que se elige un tratamiento, las pacientes con cáncer de mama y su médico deberán evaluar los beneficios y riesgos relativos del tratamiento.

Cuando se administraron concomitantemente anastrozol y tamoxifeno, la eficacia y seguridad fueron similares a las de tamoxifeno administrado solo, independientemente del estado del receptor hormonal. No está todavía claro el mecanismo exacto de acción, y no se cree que sea debido a una reducción en el grado de supresión de estradiol producido por anastrozol.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en pacientes que han estado en tratamiento adyuvante con tamoxifeno: En un ensayo Fase III (ABCSG 8) realizado en 2.579 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo, que habían sido sometidas a cirugía con o sin radioterapia y sin quimioterapia, el cambio de tratamiento a anastrozol tras 2 años de terapia adyuvante con tamoxifeno, mostró ser estadísticamente superior en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno, tras una mediana de seguimiento de 24 meses.

Los parámetros tiempo hasta cualquier recurrencia, tiempo hasta la recurrencia local o a distancia y tiempo hasta la recurrencia a distancia, confirmaron la superioridad estadística de anastrozol, acorde con los resultados de supervivencia libre de enfermedad. La incidencia del cáncer de mama contralateral fue muy pequeña en los dos grupos de tratamiento, con cifras favorables para anastrozol, y la supervivencia global fue similar para ambos grupos.

Resumen de los parámetros de valoración y los resultados del ensayo ABCSG8

Estos resultados fueron avalados por dos ensayos similares adicionales (GABG/ARNO 95 e ITA), en uno de los cuales las pacientes habían sido sometidas a cirugía y quimioterapia, así como por el análisis combinado de los ensayos ABCSG 8 y GABG/ARNO 95.

El perfil de seguridad de anastrozol en estos tres estudios fue consecuente con el perfil de seguridad conocido y establecido en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo.

CONTRAINDICACIONES:

El anastrozol está contraindicado en:

– Mujeres pre-menopáusicas.

– Mujeres embarazadas o durante periodo de lactancia.

– Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/minuto).

– Pacientes con enfermedad hepática moderada o grave.

– Pacientes con hipersensibilidad conocida al anastrozol o a cualquiera de los excipientes indicados.

No se deberá administrar anastrozol junto con terapias que incluyan estrógeno, puesto que afectaría adversamente su acción farmacológica.

Tratamiento concomitante con tamoxifeno.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos sobre el uso de anastrozol en pacientes embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. El anastrozol está contraindicado en mujeres embarazadas.

Lactancia: Se desconoce si el anastrozol se excreta en leche materna. El anastrozol está contraindicado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas se clasifican como muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Poco frecuentes: somnolencia, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: náuseas y diarrea, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Poco frecuentes: vómito, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: debilitamiento del cabello y erupción cutánea, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, urticaria y anafilaxis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: dolor/rigidez en las articulaciones, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Debido a que el anastrozol disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar una reducción en la densidad mineral ósea situando a algunas pacientes en un mayor riesgo de fractura (ver apartado 4.4.).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Poco frecuentes: anorexia, principalmente de naturaleza leve e hipercolesterolemia, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos vasculares:

Muy frecuentes: sofocos, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración:

Frecuentes: astenia, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: elevación de gamma-GT y fosfatasa alcalina; no habiéndose establecido una relación causal con estos cambios.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Frecuentes: sequedad vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Poco frecuentes: hemorragia vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Se han notificado, raramente, hemorragias vaginales, principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas tras el cambio desde la terapia hormonal al tratamiento con anastrozol. Si la hemorragia persiste, se deberá considerar una evaluación adicional.

En la siguiente tabla se presenta la frecuencia de las reacciones adversas predefinidas en el ensayo ATAC, independientemente de su causa; notificadas en pacientes que estaban recibiendo el tratamiento del ensayo y durante un periodo de hasta 14 días después de haber interrumpido dicho tratamiento.

Tras una mediana de seguimiento de 68 meses, se observó una tasa de fractura de 22 por 1.000 pacientes-año y 15 por 1.000 pacientes-año para los grupos de anastrozol y de tamoxifeno, respectivamente; siendo la tasa de fractura observada para anastrozol similar al rango notificado para las poblaciones postmenopáusicas ajustada por edad. No se ha determinado si las tasas de fractura y osteoporosis observadas en las pacientes del ensayo ATAC en tratamiento con anastrozol ponen de manifiesto un efecto protector de tamoxifeno, un efecto específico de anastrozol, o ambos.

La incidencia de osteoporosis en pacientes tratadas con anastrozol fue del 10,5%, mientras que en el grupo de tamoxifeno fue del 7,3%.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: En estudios con roedores la dosis letal mediana de anastrazol fue mayor de 100 mg/kg por V.O. y mayor de 50 mg/kg por vía intraperitoneal. En un estudio de toxicidad aguda en perros por V.O., la mediana de la dosis letal fue mayor de 45 mg/kg.

Toxicidad crónica: Se realizaron múltiples estudios de toxicidad en ratas y perros y no se establecieron niveles sin efecto en estos estudios de toxicidad con anastrozol, pero aquellos efectos observados a dosis baja (1 mg/kg/día) y dosis media (perro 3 mg/kg/día; rata 5 mg/kg/día) estuvieron relacionados con las propiedades ya sea farmacológicas o bien inductoras de enzimas de anastrozol y no estuvieron acompañados de cambios tóxicos o degenerativos significativos.

Mutagenicidad: Los estudios de toxicología genética con anastrozol muestran que no es mutagénico ni clastogénico.

Toxicología reproductiva: La administración oral de anastrozol en ratas y conejas preñadas no produjo efectos teratogénicos con dosis de hasta 1.0 y 0.2 mg/kg/día, respectivamente. Efectos observados (aumento del tamaño de la placenta en ratas y embarazos mal logrados en conejas) estuvieron asociados con la farmacología del producto.

La administración oral de anastrozol en ratas hembra produjo una alta incidencia de infertilidad con 1 mg/kg/día así como un incremento en la pérdida de preimplantación con 0.02 mg/kg/día. Estos efectos estuvieron relacionados con la farmacología del compuesto y fueron revertidos completamente después de un periodo de suspensión del producto de cinco semanas.

La supervivencia de las camadas de ratas a las que se les administró anastrozol 0.02 mg/kg/día y más (desde el día 17 de gestación hasta el día 22 posparto) estuvo comprometida. Estos efectos se relacionaron con los efectos farmacológicos del compuesto durante el parto. No hubo efectos adversos en el comportamiento o en la función reproductiva de la primera generación de críos atribuible al tratamiento materno con anastrozol.

Carcinogenicidad: Resultados de dos años de estudios sobre oncogenicidad en ratas mostraron un aumento en la incidencia de tumores hepáticos, pólipos uterinos en hembras y adenomas tiroideos en machos solamente a dosis elevadas (25 mg/kg/día).

Estos cambios ocurrieron con dosis que representan 100 veces las dosis terapéuticas en humanos y no son considerados clínicamente significativos en pacientes tratados con anastrozol.

Resultados de dos años de estudios sobre oncogenicidad en ratones tuvieron como resultado la inducción de tumores benignos ováricos y variaciones en la incidencia de tumores linforreticulares (menos sarcomas histiocíticos en hembras y más muertes como resultado de linfomas). Estos estudios están considerados como efectos específicos en ratones por la inhibición de aromatasa y no son clínicamente significativos en pacientes tratados con anastrozol.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El anastrozol inhibió el citocromo P450 1A2, 2C8/9 y 3A4 in vitro, pero un estudio de interacción clínica con warfarina mostró que el anastrozol en dosis de 1 mg no inhibe significativamente el metabolismo de las sustancias que se metabolizan a través del citocromo P450.

No se han identificado interacciones clínicamente significativas entre el anastrozol y los bifosfonatos.

No deberá administrarse concomitantemente tamoxifeno y anastrozol, puesto que puede observarse una disminución de la acción farmacológica de este último.

No se debe administrar terapia con estrógeno y anastrazol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Con poca frecuencia (≥ 0.1 y < 1%) se ha reportado elevación de g glutamiltransferasa (g-GT) y de bilirrubina.

PRECAUCIONES GENERALES: No se recomienda la administración de anastrozol en niños ya que no se ha establecido su eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.

La menopausia deberá definirse bioquímicamente en pacientes en las que existan dudas sobre su estado hormonal.

No se dispone de datos que avalen el uso seguro de anastrozol en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, o en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/minuto).

A las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla, se les deberá evaluar su densidad mineral ósea de forma protocolizada por densitometría ósea, por ejemplo escáner DEXA, al inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares. El tratamiento o la profilaxis para la osteoporosis deberán iniciarse cuando sea preciso y monitorizarse cuidadosamente.

No se dispone de datos para el uso de anastrozol con análogos de la LHRH; no debiéndose emplear esta combinación fuera del ámbito de los ensayos clínicos.

Debido a que el anastrozol disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar una reducción en la densidad mineral ósea. Actualmente no se dispone de datos adecuados, que demuestren el efecto de los bisfosfonatos sobre la reducción de la densidad mineral ósea provocada por el anastrozol, o su utilidad cuando se emplean de forma preventiva.

Este medicamento contiene lactosa. Las pacientes con problemas congénitos raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deberán tomar este medicamento.

No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor estrogénico negativo a menos que hayan presentado una respuesta clínica positiva previa a tamoxifeno.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada): Una tableta de 1 mg al día vía oral.

Niños: No se recomienda usar en niños, ya que su eficacia no ha sido establecida.

Insuficiencia renal: No se recomienda modificar la dosis, en disfunción leve o moderada.

Insuficiencia hepática: No se recomienda modificar la dosis, en enfermedad hepática leve en las primeras etapas de la enfermedad, la duración del tratamiento es de 5 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe experiencia clínica limitada en relación con sobredosis de anastrazol. No hay reportes de que algún paciente haya tomado una dosis que exceda los 60 mg. No se ha observado toxicidad ni tampoco se ha visto ningún efecto clínico relevante.

Se observó toxicidad aguda en animales con una dosis mayor de 45 mg/kg (equivalente a 2.7 g). Se han realizado estudios clínicos con dosis únicas de hasta 60 mg en voluntarios sanos hombres y hasta 10 mg diarios en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; ambas dosis resultaron bien toleradas. No se ha establecido una dosis única de anastrazol que produzca síntomas que pongan en peligro la vida.

No existe un antídoto específico para la sobredosis y su tratamiento debe ser sintomático. Durante el manejo de una sobredosis debe considerarse la posibilidad de que múltiples agentes hayan sido ingeridos.

El vómito puede inducirse si el paciente se encuentra consciente. La diálisis puede ser útil debido a que anastrazol no se une fuertemente a proteínas. Cuidados generales, incluyendo la vigilancia frecuente de los signos vitales y la observación cercana del paciente, son medidas indicadas.

PRESENTACIONES: Caja con 14, 28 o 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. Atención pacientes intolerantes a la galactosa. Este medicamento contiene lactosa. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacciones adversas a los correos:

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Reg. Núm. 069M2013, SSA IV