FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El ámpula con polvo contiene:
Meropenem trihidratado equivalente a 500 mg y 1 g de Meropenem
Excipiente cs

Cada frasco ámpula con 500 mg de meropenem contiene 1.96 mEq de sodio

Cada frasco ámpula con 1 g de meropenem contiene 3.92 mEq de sodio

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Infecciones de vías respiratorias inferiores y neumonía nosocomial.

• Infecciones complicadas de las vías urinarias.

• Infecciones intra-abdominales complicadas.

• Infecciones ginecológicas (endometritis, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones intra y postparto).

• Infecciones de la piel y de los tejidos blandos.

• Meningitis.

• Septicemia.

• Neutropenia febril.

• Infecciones polimicrobianas (Bacterias sensibles gram positivas y negativas).

• Fibrosis quística.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Meropenem es el antibiótico representativo de la familia carbapenem con una cinética de eliminación lineal o primer orden. La introducción del grupo metilo en el sistema de anillos betalactámico y pirrodilina; le provee mayor estabilidad y evita que sea degradado por la dihidropeptidasa-I (DPH-I).

Mecanismo de acción: Meropenem ejerce su actividad bactericida inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana de las bacterias Gram positivas y Gram negativas a través de la unión a las proteínas de unión a la penicilina (PUP).

Se encuentra reportado que Meropenem puede presentar efecto sinérgico con vancomicina, teicoplanina, piperaciclina, ampicilina, cefazolina, cefotiam y flomoxef frente a bacterias resistentes a la meticilina y tener un efecto postantibiótico con una mayor actividad bacteriostática por más tiempo en comparación con los betalactámicos.

Mecanismo de resistencia: La resistencia bacteriana al meropenem se puede estar relacionado con los siguientes mecanismos:

1. Disminución de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram negativas (debido a la producción disminuida de las porinas).

2. Afinidad reducida de las PUP meta.

3. Expresión incrementada de los elementos de la bomba de flujo.

4. Producción de beta-lactamasas que pueden hidrolizar las carbapenemas.

En la Unión Europea se han reportado grupos localizados de infecciones debido a las bacterias resistentes a las carbapenemas.

No hay una resistencia cruzada basada en metas, entre meropenem y los agentes de la clase de la

s quinolonas, los aminoglicósidos, los macrólidos y las tetraciclinas. Sin embargo, las bacterias pueden exhibir resistencia a más de una clase de agentes antibacterianos cuando el mecanismo involucrado incluye impermeabilidad y/o bomba (s) de flujo.

Valores críticos: A continuación se presentan los valores críticos clínicos del Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para las pruebas CIM.

Valores críticos de CIM clínicos de EUCAST para meropenem (2017-01-01, v. 7.0).

1 La susceptibilidad de los estafilococos al meropenem se deduce de la susceptibilidad a la cefoxitina.

Nota 1. S. aureus y S. lugdunensis con cefoxitina CIM > 4 mg/L y S. saprophyticus con cefoxitina Los valores de CIM > 8 mg/L son resistentes a la meticilina, debido principalmente a la presencia del gen mecA o mecC. La difusión del disco predice confiablemente la resistencia a la meticilina.

Nota 2. Para los estafilococos distintos de S. aureus, S. lugdunensis y S. saprophyticus, la cefoxitina CIM es un predictor más pobre de la resistencia a la meticilina que la prueba de difusión en disco.

2 La susceptibilidad de los grupos de estreptococos A, B, C y G a los carbapenemas se deduce de la susceptibilidad a la bencilpenicilina.

3 Los valores críticos de meropenem Haemophilus influenzae en meningitis son de S ≤ 0.25/l mg/L y R <1.

Nota 3. Infecciones distintas a meningitis.

Nota 4. Para usarse en meningitis se debe determinar CIM de meropenem.

4 Los puntos de interrupción se refieren sólo a la meningitis.

5 Los asilados no susceptibles son raros o aún no son reportados; la identificación y resultado de la prueba de susceptibilidad antimicrobiana en cualquiera de estos aislados debe ser confirmado y el aislamiento debe ser enviado a un laboratorio de referencia.

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas, y es deseable la información local sobre la resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves.

Conforme sea necesario, debe buscarse la asesoría de expertos cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

La siguiente tabla de patógenos listados se deriva de la experiencia clínica y de las guías terapéuticas.

Especies comúnmente susceptibles:

Aerobios gram positivos:

Enterococcus faecalis$.

Staphylococcus aureus.

Staphylococcus species (susceptibles a la meticilina)? incluyendo Staphylococcus epidermidis.

Streptococcus agalactiae (Grupo B).

Grupo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus y S. intermedius).

Streptococcus pneumoniae.

Streptococcus pyogenes (Grupo A).

Aerobios gram negativos:

Citrobacter freundii.

Citrobacter koseri.

Enterobacter aerogenes.

Enterobacter cloacae.

Escherichia coli.

Haemophilus influenzae.

Klebsiella oxytoca.

Klebsiella pneumoniae.

Morganella morganii.

Neisseria meningitidis.

Proteus mirabilis.

Proteus vulgaris.

Serratia marcescens.

Anaerobias gram positivas:

Clostridium perfringens.

Peptoniphilus asaccharolyticus.

Peptostreptococcus species (incluyendo P. micros. P anaerobius, P. magnus).

Anaerobias gram negativas:

Bacteroides caccae.

Grupo Bacteroides fragilis.

Prevotella bivia.

Prevotella disiens.

Especies para las que la resistencia adquirida puede ser un problema:

Aerobias gram positivas:

Enterococcus faecium$†.

Aerobias gram negativas:

Acinetobacter species.

Burkholderia cepacia.

Pseudomonas aeruginosa.

Organismos inherentemente resistentes:

Aerobias gram negativas:

Stenotrophomonas maltophilia.

Legionella species.

Otros microrganismos:

Chlamydophila pneumoniae.

Chlamydophila psittaci.

Coxiella burnetii.

Mycoplasma pneumoniae.

$ Especies que muestran susceptibilidad intermedia natural.

? Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes al meropenem.

† La tasa de resistencia > 50% en uno o más países de la UE.

Propiedades farmacocinéticas: En sujetos sanos el promedio de la vida media plasmática es de aproximadamente 1 hora; el promedio del volumen de distribución es de aproximadamente 0.25 L/kg y el promedio de depuración es de 287 mL/min con 250 mg cayendo a 205 mL/min con 2 g. Las dosis de 500, 1,000 y 2,000 mg en infusión durante un periodo de 30 minutos tienen valores promedio en la Cmáx. de aproximadamente 23, 49, y 115 μg/mL respectivamente, los valores correspondientes del AUC fueron 39.3, 62.3 y 153 μg.h/mL. Después de la infusión durante un periodo de 5 minutos, los valores de Cmáx. son 52 y 112 μg/mL después de las dosis de 500 y 1,000 mg respectivamente.

Un estudio con 12 pacientes con infecciones intraabdominales, a los que se administró meropenem 1,000 mg cada 8 horas después de la cirugía mostraron una Cmáx. y vida media similar a la observada en sujetos normales, pero con mayor volumen de distribución 27 L.

Distribución: El promedio de la unión de proteínas plasmáticas de meropenem fue de aproximadamente 2% y fue independiente de la concentración. Se ha mostrado que meropenem penetra bien en varios líquidos y tejidos corporales: entre ellos pulmones, secreciones bronquiales, bilis, líquido cefalorraquídeo, tejidos ginecológicos, piel, fascia, músculo y exudados peritoneales.

Metabolismo: Meropenem se metaboliza mediante hidrólisis del anillo beta-lactámico generando un metabolito microbiológicamente inactivo. In vitro, meropenem muestra susceptibilidad reducida a la hidrólisis por la dehidropeptidasa-I (DHP-I) humana comparado con imipenem y no es requisito coadministrar el inhibidor de DHP-I.

Eliminación: Meropenem se excreta principalmente intacto por los riñones; aproximadamente 70% (50 – 75%) de la dosis se excreta intacto dentro de las 12 horas. Otro 28% se recupera como el metabolito microbiológicamente inactivo. La eliminación fecal representa apenas aproximadamente 2% de la dosis. La depuración renal medida y el efecto del probenecid muestran que meropenem sufre tanto filtración como secreción tubular.

Insuficiencia renal: El daño renal causa una mayor ABC plasmática y mayor vida media de meropenem. Hubo incrementos de la ABC de 2.4 veces en los pacientes con daño moderado (CrCL 33-74 ml/min), de 5 veces en daño grave (CrCL 4-23 ml/min) y de 10 veces en pacientes de hemodiálisis (CrCL < 2 ml/min) cuando se compararon con personas sanas (CrCL > 80 ml/min). La ABC del metabolito de anillo abierto microbiológicamente inactivo también se incrementó considerablemente en los pacientes con daño renal.

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con daño renal de moderado a grave.

Meropenem se depura por hemodiálisis; su eliminación durante la hemodiálisis es de aproximadamente 4 veces mayor que en los pacientes anúricos.

Insuficiencia hepática: Un estudio en pacientes con cirrosis alcohólica no muestra efecto de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de meropenem después de dosis repetidas.

Pacientes adultos: Los estudios de farmacocinética realizados en pacientes no han mostrado diferencias significativas en la farmacocinética frente a personas sanas con función renal equivalente. El modelo de población desarrollado a partir de la información en 79 pacientes con infección intra-abdominal o neumonía, mostró que el volumen central dependía del peso y la eliminación de la depuración de la creatinina y de la edad. Pediatría: La farmacocinética en bebés y niños con infección, con dosis de 10, 20 y 40 mg/kg mostró valores de Cmáx que se aproximan a los de los adultos después de dosis de 500, 1000 y 2000 mg, respectivamente. La comparación mostró farmacocinética consistente entre las dosis y las vidas medias similares a las que se observan en todos los adultos excepto en las personas más jóvenes (< 6 meses t1/2 1.6 horas). La media de los valores de depuración de meropenem fue de 5.8 ml/min/kg (6-12 años), 6.2 ml/min/kg (2-5 años), 5.3 ml/min/kg (6-23 meses) y 4.3 ml/min/kg (2-5 meses). Aproximadamente 60% de la dosis se excreta en la orina dentro de 12 horas como meropenem con un 12% más como el metabolito. Las concentraciones de meropenem en el líquido cefalorraquídeo de los niños con meningitis son de aproximadamente 20% de los niveles plasmáticos concurrentes aunque hay significativa variabilidad inter-individual.

La farmacocinética de meropenem en neonatos que necesitan tratamiento con anti-infecciosos mostró mayor depuración en neonatos con mayor edad cronológica o gestacional con un promedio general de la vida media de 2.9 horas. La simulación de Monte Carlo basado en el modelo de farmacocinética de la población mostró que el régimen de dosis de 20 mg/kg cada 8 horas logró 60% T> CIM para P. aeruginosa en 95% de los neonatos de pre-término y en 91% de los neonatos de término completo.

Ancianos: Los estudios de farmacocinética en personas ancianas sanas (65-80 años) mostraron la reducción de la depuración plasmática, que se correlaciona con la reducción relacionada con la edad en la depuración de la creatinina, y una reducción más pequeña en la depuración no renal. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes ancianos, excepto en los casos de daño renal de moderado a grave.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este producto o análogos a carbapenem y en pacientes que hayan presentado hipersensibilidad cruzada a betalactámicos y cefalosporinas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La información del uso de Meropenem es limitada en mujeres embarazadas y los estudios en animales de toxicidad reproductiva no han reportado efectos directos o indirectos; por lo que el uso del medicamento debe tomarse como medida precautoria.

Lactancia: Se ha detectado que Meropenem se excreta en la leche humana. No se recomienda utilizarse durante la lactancia materna por el riesgo potencial para el bebe.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En la revisión de 4,872 pacientes con tratamiento de meropenem, las reacciones adversas relacionadas con el meropenem que se reportaron con más frecuencia fueron diarrea (2.3%), rash (1.4%), náusea / vómito (1.2%) e inflamación del sitio de inyección (1.1%). Los eventos adversos de laboratorio relacionados con el meropenem que se reportaron más comunes fueron trombocitosis (1.6%) e incremento de las enzimas hepáticas (1.5-4.3%).

En la siguiente tabla se listan todas las reacciones adversas por clase de sistemas y órganos y frecuencia: muy comunes (> 1/10); comunes (> 1/100 a < 1/10); poco comunes (> 1/1,000 a < 1/100); raras (> 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000) y no se conoce (no se pueden estimar a partir de la información disponible). Dentro de cada agrupación de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La evidencia preclínica relacionada con carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, no es concluyente; por lo que se continúa en estudio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se realizaron estudios de interacción medicamentosa específicos excepto con probenecid. El probenecid compite con el meropenem por la secreción tubular activa y por lo tanto inhibe la excreción renal de meropenem incrementando la vida media de eliminación y la concentración plasmática de meropenem. Es necesario tomar precauciones si probenecid se coadministra con meropenem.

No se ha estudiado el posible efecto de meropenem sobre la unión a las proteínas o metabolismo de otros medicamentos. Sin embargo, la unión a las proteínas es muy baja, de tal manera que con base en este mecanismo, no se esperarían interacciones con otros compuestos.

Se han reportado disminuciones en los niveles de la sangre del ácido valproico y valproato semisódico cuando se coadministra con los agentes de las carbapenemas, lo que causa la disminución del 60-100% en los niveles de ácido valproico y valproato semisódico en aproximadamente dos días. Debido al rápido inicio y al alcance de la disminución, no se considera que la coadministración del ácido valproico y valproato semisódico con los agentes de las carbapenemas es manejable y por lo tanto debe evitarse.

La eficacia terapéutica del ácido picosulfúrico (Picosulfato sódico) puede verse disminuida cuando se usa en combinación con meropenem.

Se ha observado que la administración simultánea con anticoagulantes orales como la warfarina, incrementan el efecto anticoagulante, incrementando INR; se sugiere realizar el monitoreo constante durante la coadministración.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematológicas: Trombocitemia, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia y neutropenia (incluyendo algunos casos de agranulocitosis) reversibles. En algunos sujetos, pueden aparecer resultados positivos en la prueba de Coombs directa o indirecta. Disminución del tiempo de tromboplastina parcial.

Función hepática: Puede presentar aumentos reversibles de los niveles séricos de bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina y deshidrogenasa láctica después de una terapia de 14 días.

PRECAUCIONES GENERALES: Al igual que con todos los antibióticos beta-lactámicos, se han reportado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales.

Los pacientes con historial de hipersensibilidad a las carbapenemas, las penicilinas u otros antibióticos beta-lactámicos también pueden ser hipersensibles al meropenem. Antes de iniciar la terapia con meropenem, se debe hacer la investigación cuidadosa con relación a las reacciones de hipersensibilidad previas a los antibióticos beta-lactámicos.

En caso de que se presenten reacciones alérgicas graves, el medicamento debe interrumpirse y tomarse las medidas apropiadas.

Suspender tratamiento en caso de presentar colitis y colitis pseudomembranosa secundaria a antibióticos y diarrea asociada a Clostridium difficile.

Se han reportado muy pocos casos de cefalea, parestesias y convulsiones durante el tratamiento con las carbapenemas, incluyendo el meropenem. Por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Se debe realizar monitorio hepático durante el tratamiento con meropenem, ya que han reportado algunos casos de hepatotoxicidad (Disfunción hepática con colestasis y citólisis).

Podría desarrollarse una prueba de Coombs positiva directa o indirecta.

No se recomienda el uso concomitante de meropenem con: probenecid, ácido valproico/valproato de sodio y picosulfato sódico.

Este medicamento contiene 1.96 mEq de sodio por dosis de 500 mg y aproximadamente 3.92 mEq de sodio por dosis de 1.0 g, deben considerarlo los pacientes que llevan una dieta controlada en sodio.

No se ha establecido la eficacia y seguridad en menores de tres meses, por lo tanto, no se recomienda emplear meropenem en pacientes de esta edad.

Realice ajuste de dosis en pacientes con daño renal.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: El rango de dosis es usualmente de 1.5 a 6 g diariamente, dividido en tres dosis.

Dependiendo del tipo y severidad de la infección, la susceptibilidad conocida o esperada del patógeno y la condición del paciente.

En las siguientes tablas se encuentran las recomendaciones generales para la dosis.

Adultos y adolescentes:

Población pediátrica (≥ 3 meses -12 años):

Se recomiendan de 10 a 40 mg/kg por vía intravenosa cada ocho horas según el tipo y la gravedad de la infección, la sensibilidad de los patógenos y el estado del paciente. Los regímenes de dosis recomendados se muestran en la siguiente tabla:

No hay experiencia en niños con daño renal.

En niños ≥ 50 kg de peso corporal, debe utilizarse la dosis para adultos.

Población edad avanzada:

No se requiere ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con una función renal normal o con una depuración de creatinina mayor a 51 mL/min.

Daño renal: La dosis debe disminuirse en los pacientes cuya depuración de creatinina sea < 51 mL/min, según la tabla que aparece a continuación:

Meropenem es eliminado por hemodiálisis y hemofiltración, si fuera necesario un tratamiento continuo con meropenem, es recomendable que al término del procedimiento de hemodiálisis se restablezca un tratamiento efectivo con una unidad de dosis sustentada por el tipo y severidad de la infección.

No hay experiencia en diálisis peritoneal.

Daño hepático: Aunque no es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño hepático se deben tomar en cuenta los niveles de enzimas hepáticas previas al tratamiento, o bien, realizar el monitoreo del funcionamiento hepático en los pacientes con un riesgo preexistente.

Administración: Generalmente meropenem se administra por infusión intravenosa durante aproximadamente 15 a 30 minutos. Aunque de manera alternativa, se pueden administrar 1 g en bolo intravenoso durante aproximadamente 5 minutos.

Instrucciones para su preparación y aplicación:

Para la reconstitución y administración de Meropenem, debe seguir los siguientes pasos:

1. Prepare el medicamento bajo una técnica aséptica convencional.

2. Utilice la solución adecuada para cada tipo de administración:

3. Tome el volumen indicado del diluyente correcto para cada presentación:

4. Para la administración por infusión intravenosa, puede diluir el medicamento reconstituido y llevarlo a los volúmenes sugeridos:

5. No olvide disolver el medicamento homogéneamente, antes de administrarlo.

6. El tiempo de administración por bolo intravenoso es de 5 minutos (lentamente) y por bomba de infusión puede ser de 15 a 30 minutos aproximadamente.

7. Las soluciones reconstituidas deben usarse inmediatamente. Tome en cuenta que el tiempo máximo del intervalo entre la reconstitución y el término de administración de Meropenem (MAJADEN®) no debe exceder de 1 hora, no ser así, los tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso son responsabilidad del usuario (ver tabla).

8. Las soluciones reconstituidas no deben congelarse. En caso de tener un sobrante deséchese inmediatamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Puede ser posible la sobredosis relativa en pacientes con daño renal si la dosis no se ajusta. La limitada experiencia post-comercialización indica que si se presentan reacciones adversas después de la sobredosis, son consistentes con el perfil de reacciones adversas previamente descritas, son generalmente leves en gravedad y se resuelven al retirar o reducir la dosis. Deben considerarse los tratamientos sintomáticos.

En las personas con función renal normal, la eliminación renal será rápida.

La hemodiálisis elimina el meropenem y su metabolito.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 o 10 frascos ámpula con 500 mg de meropenem e instructivo anexo.

Caja con 1 o 10 frascos ámpula con 1 g de meropenem e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Una vez reconstituido el producto no se congele. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimento. No se administre si el cierre ha sido violado. Hecha la mezcla, el producto debe usarse de inmediato. Para la reconstitución y administración, debe emplearse una técnica aséptica convencional. No se use durante el embarazo o lactancia.

No se deje al alcance, ni a la vista de los niños. ANTIBIÓTICO. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana. Este medicamento puede producir reacciones cruzadas de hipersensibilidad a beta-lactámicos. Este medicamento puede afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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