FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Rosuvastatina cálcica equivalente a 10 mg de rosuvastatina
Ácido acetilsalicílico 100 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de sustitución en pacientes adultos adecuadamente controlados con los monocomponentes administrados en conjunto a dosis terapéuticas equivalentes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Ácido acetilsalicílico:

Absorción: Aproximadamente del 80-100%, de una dosis de ácido acetilsalicílico (AAS) se absorbe desde el tracto gastrointestinal. Sin embargo, la biodisponibilidad del fármaco como AAS es más baja dado que es parcialmente hidrolizado a salicilato (metabolito activo), en la mucosa gastrointestinal durante la absorción y durante el metabolismo hepático del primer paso.

La biodisponibilidad del AAS no hidrolizado o del salicilato no disminuye con los alimentos; sin embargo, hay un retraso en la absorción y la concentración máxima (Cmáx) del AAS y del salicilato pueden disminuir. Se estudió la farmacocinética de una dosis de 100 mg en 21 voluntarios sanos, y se observó una media geométrica del área bajo la curva (ABC)0-∞ de 0.88 mg/h/L con un coeficiente geométrico de variación del 44.3%, una Cmáx de 1.01 mg/L y un tiempo para la concentración máxima (Tmáx) de 0.5 h.

Distribución: El AAS se distribuye rápida y ampliamente en los tejidos y fluidos de todo el cuerpo. El volumen de distribución del AAS es el mismo que el del salicilato y es de 0.15-0.2 L/kg, el volumen de distribución aumenta con el incremento de dosis.

Una vez que se absorbe el AAS se convierte rápidamente en salicilato, pero durante los primeros 20 minutos posdosis, el AAS es la forma principal del fármaco en el plasma. Ambos componentes (AAS y salicilato) son activos farmacológicamente; pero el AAS es el único con actividades antiplaquetarias.

El AAS se une entre un 50% a un 80% a proteínas plasmáticas. El ácido salicílico se une de manera extensiva a las proteínas plasmáticas y se distribuye rápidamente en todo el cuerpo. La concentración del salicilato libre en el suero depende de la concentración total de salicilato y de la concentración de albumina sérica; sin embargo, esta correlación no se encuentra presente en todos los pacientes. A una concentración de 10 mg/dL, aproximadamente el 90% del salicilato total está unido a proteínas, en la concentración de 40 mg/dL, la fracción unida disminuye a un 76%.

Metabolismo: El AAS se hidroliza rápidamente en el hígado por esterasas y de manera menos extensiva en el plasma y en los eritrocitos en ácido salicílico. Se han caracterizado dos enzimas esterasas plasmáticas: la enzima principal, idéntica a la colinesterasa, y la albúmina esterasa con una actividad mucho menor.

El ácido salicílico se metaboliza de manera principal por el metabolismo hepático, los metabolitos incluyen el ácido salicilúrico (principal), el glucurónido salicil-fenólico, el glucurónido acilsalicílico, el ácido gentísico y el ácido gentisúrico. La formación de los metabolitos mayores, el ácido salicilúrico y el glucurónido salicil-fenólico se satura y sigue una cinética de Michaelis-Menten. Como resultado, en el estado estacionario, la concentración de los salicilatos incrementa de manera desproporcional con la dosis.

Eliminación: La eliminación del AAS es por vía renal, 10% como ácido salicílico, 75% como ácido salicilúrico, 10% como glucurónido fenólico y 5% como acil glucurónico.

El ácido salicílico es eliminado como inalterado en la orina, la cantidad eliminada incrementa con la dosis y también depende del pH urinario, alrededor del 30% de la dosis es eliminada por orina alcalina en comparación con un 2% en orina ácida. La eliminación renal involucra la filtración glomerular, la secreción tubular renal activa, y la reabsorción tubular pasiva.

La semivida de eliminación (t1/2) del AAS es de 20 a 60 minutos, la de su metabolito, el ácido salicílico es aproximadamente de 6 horas. La t1/2 es dependiente de la dosis, a mayor dosis, mayor es la t1/2. El AAS se puede eliminar por hemodiálisis.

Población especial:

Insuficiencia hepática: El AAS se debe evitar en pacientes con insuficiencia hepática severa (clasificación C de Child Pugh). Se ha reportado un aumento en la fracción no unida a proteínas (Ver secciones: Precauciones generales, Contraindicaciones, Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: EL AAS se debe evitar en pacientes con insuficiencia renal severa (tasa de filtración glomerular (TFG) menor de 10 mL/min/1.73 m2). Se ha reportado un incremento en las concentraciones plasmáticas totales y en la fracción no unida a proteínas (Ver secciones: Precauciones generales, Contraindicaciones, Dosis y vía de administración).

Rosuvastatina:

Absorción: La biodisponibilidad de la rosuvastatina es de alrededor del 20%. En voluntarios sanos, la Cmáx (Tmáx) media en estado estacionario fue de 9.7 ng/mL (3 h), 37 ng/mL (3 h) y 46.2 ng/mL (5 h) después de la administración de 20, 40 y 80 mg de rosuvastatina por 7 días, respectivamente. Los valores del ABC0-24 h en el estado estacionario fueron de 82, 256 y 329 ng/h/mL después de la administración de una dosis de 20, 40 y 80 mg, respectivamente por 7 días.

Los valores de la Cmáx y del ABC fueron más o menos lineares en el rango de las dosis estudiadas. Cuando se compara con los estudios de dosis única, no se presentó una acumulación significativa en el estado estacionario.

La administración de alimentos no modificó el ABC de la rosuvastatina.

Distribución: Se une a proteínas plasmáticas en un 88%, y principalmente a la albumina. La unión a proteínas plasmáticas es independiente de la concentración plasmática y es reversible, presenta un volumen de distribución de 134 L. Los datos preclínicos indican que la rosuvastatina se distribuye de manera selectiva por parte del tejido hepático frente al no hepático, y se atribuye a su relativa hidrofilia.

Metabolismo: La rosuvastatina tiene un metabolismo hepático limitado (10%) y es principalmente por la vía del citocromo P 450 isoenzima CYP2D9 (alrededor del 10%). Presenta un metabolito activo, la N-desmetil rosuvastatina que tiene una sexta parte de la actividad inhibitoria de la rosuvastatina.

La rosuvastatina es el sustrato del transportador hepático, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y está identificada como un sustrato del transportador de eflujo, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (ver secciones: Interacciones medicamentosas y de otro género, Dosis y vía de administración).

Eliminación: Alrededor del 90% de la dosis de la rosuvastatina se elimina por las heces, de los cuales el 76.8% de forma inalterada y el restante por la vía urinaria, con un 50% en forma inalterada. Presenta una t1/2 aproximadamente de 19 horas, con un rango de 13 a 20 horas, el cual no es dosis dependiente. La rosuvastatina no se elimina por hemodiálisis.

Población especial:

Insuficiencia hepática: Se comparó la disposición de la rosuvastatina en pacientes con insuficiencia hepática (clase A y B de Child Pugh) y en sujetos con función hepática normal después de la administración de una dosis de 10 mg/día por 2 semanas. La depuración corporal total de rosuvastatina inalterada fue 4 y 40 veces mayor en los grupos de pacientes con insuficiencia hepática clase A (2.6%-10.6%) y clase B (0.45-19.9%) de Child-Pugh, respectivamente en comparación con los sujetos con una función hepática normal (3.4-11.9 %).

La tmáx y ABC fueron de 3.5 h y 60.7 ng/h/mL en pacientes con función hepática normal, de 1.5 h y 63.7 ng/h/mL y de 2.5 h y 73.3 ng/h/mL en pacientes con insuficiencia hepática clase A y B, respectivamente (Ver secciones: Precauciones Generales, Contraindicaciones, Dosis y Vía de Administración).

Insuficiencia renal: En un estudio llevado a cabo en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal, no se observó cambios significativos en las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina, ni de su metabolito en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Los pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min/1.73 m2) presentaron un incremento de tres veces en la concentración plasmática de rosuvastatina y de 9 veces en su metabolito en comparación con voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en el estado estacionario, en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50% más elevadas en comparación con voluntarios sanos, (Ver secciones: Precauciones generales, Contraindicaciones, Dosis y vía de administración).

Raza: Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de aproximadamente del doble en el ABC media y en la Cmáx en pacientes de origen asiático (japoneses, chinos, vietnamitas y coreanos), en comparación con los pacientes de origen caucásico. Los pacientes indo-asiáticos presentan un aumento de 1.3 veces en el ABC medio y la Cmáx. Un análisis farmacocinético de la población no mostró ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética entre pacientes de raza blanca y de raza negra.

Polimorfismo genético: La disponibilidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos genéticos de SLCO1B1 (OATP1B1) o de ABCG2 (BCRP), existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. Los polimorfismos individuales de SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con una mayor exposición (ABC) a la rosuvastatina en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Este genotipado específico no está establecido en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina en pacientes que se sabe presentan estos tipos de polimorfismos (ver secciones: Interacciones medicamentosas y de otro género, Dosis y vía de administración).

Ácido acetilsalicílico/rosuvastatina: Laboratorios Silanes realizó un estudio de no interacción farmacocinética para comparar estadísticamente la biodisponibilidad (Cmáx y ABCt0), de ácido acetilsalicílico 100 mg y rosuvastatina 10 mg después de la administración oral en dosis única de un producto con la combinación fija de los ingredientes activos con respecto a los componentes individuales administrados conjuntamente y por separado en voluntarios sanos en ayuno.

Los datos farmacocinéticos de la combinación de fármacos para cada uno de los fármacos versus los monofármacos fueron los siguientes:

Tabla 1 - Parámetros farmacocinéticos de la CDF Rosuvastatina/ácido acetilsalicílico cápsula de 10/100 mg

en comparación con sus mono-componentes.

A: Rosuvastatina/ácido acetilsalicílico cápsula de 10 mg/100 mg, B1 + B2: rosuvastatina tableta 10 mg + ácido acetilsalicílico tableta 100 mg, RO: rosuvastatina, AS: ácido salicílico.

La conclusión del estudio fue que no existió interacción farmacocinética.

Farmacodinamia:

Ácido acetilsalicílico: El AAS, como todos los salicilatos pertenece al grupo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), y poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la ciclooxigenasa y en consecuencia de los prostanoides: prostaglandina E2, prostaglandina I2 y tromboxano A2.

El AAS posee un efecto inhibidor marcado e irreversible de la agregación plaquetaria. La inhibición de la ciclooxigenasa se manifiesta de forma especial en las plaquetas, incapaces de sintetizar nuevamente la enzima. Se cree que el AAS también ejerce otros efectos inhibitorios sobre las plaquetas.

Rosuvastatina: La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de la LDL en la superficie celular, aumentando la absorción y el catabolismo de la LDL e inhibe la síntesis hepática de la VLDL, reduciendo así el número total de partículas de VLDL y de LDL.

CONTRAINDICACIONES:

El uso de MANKABAL® está contraindicado en:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa, o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.

• Pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad a los AINE y/o salicilatos y/o a la tartrazina (reacción cruzada).

• Pacientes con pólipos nasales asociados a asma que sean inducidos o exacerbados por el ácido acetilsalicílico.

• Pacientes con trastornos del sangrado con hemofilia, enfermedad de von Willebrand o telangiectasia.

• Pacientes con úlcera péptica activa o antecedentes de úlcera péptica recurrente y/o hemorragia gastrointestinal u otros tipos de hemorragia tales como hemorragias cerebrovasculares.

• Pacientes con insuficiencia hepática clase C de la clasificación de Child-Pugh (puntaje mayor a 10).

• Pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min/1.73 m2).

• Pacientes con enfermedad hepática activa o elevación persistente de las transaminasas.

• Pacientes con gota.

• Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la clasificación de New York Heart Association [NYHA]).

• Pacientes con miopatías

• En el embarazo y la lactancia. (Ver secciones Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• En menores de 18 años.

• Pacientes en tratamiento en conjunto con (ver secciones: Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género):

- Alipogene tiparvovec, drotrecogina alfa activado, defibrotide.

- Ketorolaco.

- Diclorfenamida.

- Metotrexato a dosis > 15 mg/semana.

- Darolutamida, filgotinib, lasmiditan, ciclosporina, ledipasvir con sofosbuvir y voxilaprevir.

PRECAUCIONES GENERALES:

No debe tomarse más de una cápsula al día debido a que existe un riesgo mayor de sangrado; en caso de requerirse una dosis mayor de rosuvastatina para el cumplimiento de las metas lipídicas, se deberá suspender el uso del medicamento y sustituir por una estatina y ácido acetilsalicílico en sus presentaciones individuales.

Sistema digestivo:

Eventos en el tracto gastrointestinal superior: Las dosis bajas de AAS empleadas para su efecto cardioprotector se asocia a un incremento de dos a cuatro veces del riesgo de presentar eventos en el tracto gastrointestinal superior como son las úlceras sintomáticas y/o complicadas. Estos riesgos aumentan con dosis mayores de AAS.

Cirugía bariátrica: La tmáx del ácido salicílico después de una cirugía bariátrica es menor. La Cmáx y el ABC0-24 fueron significativamente mayores.

Se debe realizar una evaluación del beneficio–riesgo del AAS después de la cirugía. Si la terapia con MANKABAL® se continua, se debe administrar un inhibidor de la bomba de protones, debido a que puede incrementar el riesgo de ulceración gástrica después de un bypass gástrico y una banda gástrica puede incrementar.

Pancreatitis: En pacientes en tratamiento con MANKABAL®, que desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de la lipasa y de la amilasa pancreáticas. Si observa pancreatitis, sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda suspender el tratamiento con MANKABAL®.

Se han visto como factores de riesgo: las enfermedades asociadas al consumo de alcohol, la litiasis biliar, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad renal crónica, la diabetes mellitus, la hepatitis B, la hepatitis C y la hipertrigliceridemia. Se ha calculado un incremento de 2.2 veces del riesgo de pancreatitis en pacientes tratados con rosuvastatina en comparación con pacientes sin tratamiento.

Sistema hepático: El uso de estatinas ha sido asociado con un incremento en las concentraciones séricas de las transaminasas y de la hepatoxicidad. Se puede presentar con el uso de MANKABAL®, un incremento transitorio o persistente de < 3 o > 3 veces del límite superior normal (LSN). Después de la suspensión, los niveles regresan a niveles previos al tratamiento o se acercan a ellos, en algunos casos cuando la elevación es leve puede ser transitoria y no requiere la suspensión de MANKABAL®.

Se pueden presentar casos de hepatoxicidad aguda, la mayoría de ellos, como hepatitis autoinmune inducida. Si existe sospecha de hepatoxicidad con signos clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, durante el tratamiento con MANKABAL®, se debe suspender el tratamiento.

La resolución de los síntomas ocurre dentro del primer al segundo mes después de la suspensión del tratamiento, sin embargo, en algunos casos la resolución puede ocurrir hasta el quinto mes.

En la mayoría de los casos, la hepatoxicidad aparece en los tres primeros meses de haber iniciado el tratamiento. Se ha asociado con los siguientes factores de riesgo: dosis altas, uso en conjunto con medicamentos con interacciones con las estatinas, o con propiedades hepatotóxicas. La hepatitis B crónica y el consumo de alcohol son factores de riesgo independientes para la elevación de las transaminasas hepáticas con las estatinas en pacientes mayores de 80 años.

Se debe realizar al inicio del tratamiento las pruebas de función hepática y si existe alguna sospecha clínica de alteración hepática pero no es necesario realizar un monitoreo periódico de la función hepática.

Efecto en el sistema musculoesquelético: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han reportado efectos en el músculo esquelético, p. ej., mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis en pacientes tratados con rosuvastatina. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reportes postcomercialización para rabdomiólisis es mayor con la dosis más alta.

Las miopatías y la rabdomiólisis son conocidas como reacciones adversas de las estatinas y de otros medicamentos para disminuir los lípidos.

Valoración previa al tratamiento con MANKABAL®: MANKABAL® debe prescribirse con precaución en pacientes con factores predisponentes a miopatía, tales como:

• Insuficiencia renal.

• Edad avanzada (pacientes mayores de 70 años).

• Hipotiroidismo.

• Antecedente personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias.

• Antecedente de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato.

• Alcoholismo.

• En situaciones en las que puedan producir un aumento de los niveles plasmáticos (ver Farmacocinética y farmacodinamia e Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Uso en conjunto con fibratos.

En estos pacientes es necesario considerar el riesgo del tratamiento en relación con el beneficio y se debe realizar una monitorización clínica. Si los valores iniciales de la creatinina-fosfocinasa (CPK) son > 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con MANKABAL®.

Durante el tratamiento con MANKABAL®: MANKABAL® debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente con una condición seria aguda sugerente de miopatía o con una predisposición para desarrollar desde una insuficiencia renal secundaria hasta rabdomiólisis (p. ej., sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismos, trastornos metabólicos graves, alteraciones endocrinas y/o desórdenes electrolíticos o en estatus epilepticus).

En aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma indicativo de miopatía, se deberán determinar los niveles de CPK. La administración de MANKABAL® debe suspenderse si los niveles de CPK son considerablemente elevados (> 10 x LSN) o si se diagnostica o se sospecha una miopatía.

Se han notificado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune, clínicamente caracterizada por una debilidad muscular proximal persistente y una elevación en la CPK sérica durante el tratamiento o después de la interrupción del tratamiento con estatinas, incluyendo la rosuvastatina. Las pruebas neuromusculares y serológicas adicionales pueden ser necesarias. Puede requerirse un tratamiento con agentes inmunosupresores. En los estudios con rosuvastatina no hubo evidencia de aumento de efectos musculoesqueléticos cuando se administró rosuvastatina con otra terapia concomitante. Sin embargo, se han observado mayor incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados de ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ácido nicotínico, antimicóticos azoles y antibióticos macrólidos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tendinopatía (ruptura de tendón y tendinitis): El tiempo promedio del inicio de los síntomas es de 243 días, y en un 59% de los pacientes aparece al primer año de haber iniciado la terapia con estatinas. La regresión de los síntomas ocurre en un tiempo promedio de 23 días después de suspender el tratamiento. En 7 pacientes se reinició el tratamiento, y se presentó una recurrencia en el 100% de ellos con complicaciones tendinosas. Se han reportado los siguientes factores de riesgo: actividad deportiva, antecedentes de tendinopatía, diabetes mellitus e hiperuricemia.

Sistema renal:

Hematuria/proteinuria: Se ha reportado más comúnmente en pacientes que reciben dosis de 40 mg de rosuvastatina. Este efecto es transitorio y no se está asociado con una disminución de la función renal.

Diabetes mellitus: Se ha observado un incremento en la hemoglobina glucosilada (HbA1C) y en la glucosa en ayuno en pacientes tratados con rosuvastatina. El beneficio de la terapia con estatinas es mayor que el riesgo de disglucemia.

Psiquiátricos: Si el paciente presenta un estado confusional o alteraciones en la memoria, se debe evaluar primero el paciente por causas no asociadas a las estatinas, causas sistémicas y neuropsiquiátricas y, posteriormente, la posibilidad que se deba al uso de las estatinas.

En la experiencia poscomercialización de las estatinas se han reportado alteraciones cognitivas como alteraciones o pérdida de memoria, amnesia y confusión. Estas reacciones han sido clasificadas como reversible y no serias, con una gran variabilidad en el inicio de los síntomas desde el primer día hasta años y como buena resolución con la suspensión del tratamiento (con una media de 3 semanas después de suspender el tratamiento).

Sistema auditivo:

Tinnitus: En caso de que el paciente presente tinnitus o alteraciones en la audición, se debe suspender el tratamiento con MANKABAL®. En muchos casos, esta sintomatología es de los primeros signos de intoxicación crónica por salicilatos en adultos y es dosis dependiente, en la mayoría de los casos es reversible, después de la suspensión del tratamiento.

Sistema inmunitario:

Sensibilidad a los salicilatos: Pacientes con sensibilidad al colorante tartrazina, pólipos nasales y asma puede tener un mayor riesgo de presentar sensibilidad a los salicilatos. En la población general tiene una incidencia del 0.3%, del 20% en pacientes con urticaria, del 4% de los pacientes con asma y alrededor de 1.5 % de los pacientes con rinitis crónica. Esta sensibilidad es más frecuente en adultos de 30-60 años y en mujeres.

En pacientes con asma, la sensibilidad al AAS se manifiesta principalmente como broncoespasmos y se asocia a la presencia de pólipos nasales, la asociación de sensibilidad al AAS, asma y pólipos se conoce como la triada de Samter.

Se ha visto asociada a una sensibilidad cruzada con la indometacina, el ibuprofeno, el ácido mefenámico, la fenilbutazona y el benzoato de sodio. Estos AINE están contraindicados en pacientes con sensibilidad al AAS y viceversa.

Síndrome de DRESS: Se han reportado casos de reacción por fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), potencialmente graves a veces mortales por el uso de AINE. Se debe vigilar la presencia de signos y síntomas (p. ej., fiebre, erupción, linfadenopatía, eosinofilia), en asociación con la afectación de otros órganos (p. ej., hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis, miositis). En caso de sospecha se debe suspender el tratamiento con MANKABAL®.

Hipersensibilidad: Se han observado reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción, prurito, urticaria y angioedema, aparte de la sensibilidad a los salicilatos.

Piel y tejido subcutáneo: Tanto el uso de AAS y rosuvastatina se ha asociado a casos de exantemas graves, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Sistema hematológico:

Trombocitopenia: Se ha asociado el uso de estatinas con trombocitopenia, se desconoce su frecuencia e incidencia, pero se han reportado casos en la literatura. Se ha identificado como factor de riesgo la presencia de diabetes mellitus y el uso de hipoglucemiantes orales, así como la dosis y el inicio de tratamiento con estatinas.

Precauciones en relación con otras enfermedades:

Enfermedad gástrica: Se debe emplear con precaución en pacientes con gastritis erosiva y se debe evitar en pacientes con una úlcera péptica activa.

Trastornos del sangrado: Por el riesgo de sangrado, se debe emplear MANKABAL® con precaución en pacientes con hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica, o en pacientes en tratamiento con anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, AINE, (Ver sección: Interacciones medicamentosas y de otro género).

Trastornos hepáticos: Se debe tener precaución en pacientes con antecedente de enfermedad hepática.

Insuficiencia renal: Las dosis bajas de AAS (75 a 162 mg/día) son seguras en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. No se recomienda dosis mayores de 10 mg/día de rosuvastatina en pacientes con TFG < 30 mL/min /1.73 m2, sin hemodiálisis. En estos pacientes se debe iniciar con una dosis de 5 mg. (Ver Dosis y vía de administración).

Circulación cardiovascular alterada, ej.: Enfermedad vascular renal, insuficiencia cardiaca congestiva, disminución del volumen, cirugía mayor, sepsis o eventos hemorrágicos importantes: el AAS puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal o insuficiencia renal aguda.

Trastornos menstruales: Se debe emplear con cuidado en casos de sangrado menstrual muy severo.

Deshidratación: Se debe emplear con precaución en pacientes con deshidratación, dado que el AAS, al ser un AINE puede producir un deterioro de la función renal.

Gota: El AAS a dosis bajas reduce la eliminación del ácido úrico. Debido a ello, los pacientes que tienden a tener la eliminación del ácido úrico reducida pueden experimentar ataques de gota y, además, el AAS puede antagonizar los efectos de los agentes uricosúricos.

Miastenia gravis: En raras ocasiones, se ha observado un empeoramiento o una precipitación de la miastenia gravis, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se debe monitorizar los pacientes con miastenia gravis que inician tratamiento con MANKABAL®.

Esclerosis lateral amiotrófica: Existe un riesgo que el tratamiento con MANKABAL® pueda incrementar la tasa de deterioro funcional en pacientes con esta enfermedad.

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo. Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Deficiencia de la G6PD: Se debe utilizar MANKABAL® con precaución en pacientes con deficiencia de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

Precauciones en relación con otros fármacos y/o alimentos, (Ver sección: Interacciones medicamentosas y de otro género):

AINE e inhibidores selectivos de la COX-2: El uso en conjunto de AINE o de inhibidores selectivos de la COX-2 con MANKABAL®, incrementa el riesgo de complicaciones gastrointestinales, se recomienda emplear una terapia gastroprotectora.

Tratamiento trombolítico: En el tratamiento del evento cerebrovascular isquémico agudo, se debe evitar el uso de MANKABAL® durante 24 horas posteriores a la administración de trombolíticos.

Medicamentos que alteran la hemostasia: El uso en conjunto de MANKABAL® con medicamentos que alteran la hemostasia (ej.: anticoagulante como la warfarina, agentes antiplaquetarios y antitrombóticos, AINE e inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina) no se recomiendan, si no es estrictamente necesario, por el riesgo de hemorragia. Si se administra en conjunto se debe tener una vigilancia estrecha.

Inhibidores de la proteasa: Se ha observado una mayor exposición sistémica de la rosuvastatina en pacientes tratados en conjunto con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Es necesario tomar en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso de MANKABAL® en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina. No se recomienda el uso en conjunto con algunos inhibidores de la proteasa.

Ácido fusídico: No se debe emplear en conjunto MANKABAL® con formulaciones sistémicas de ácido fusídico antes de que hayan transcurrido 7 días desde la interrupción del tratamiento con éste. En aquellos pacientes en los que el uso de ácido fusídico es esencial, se debe interrumpir el tratamiento con MANKABAL® durante el tiempo que dure el tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico en conjunto con estatinas (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Alcohol: La toma de más de tres bebidas alcohólicas al día incrementa el riesgo de sangrado y puede aumentar el daño de la mucosa gástrica. El alcohol y el AAS tienen una acción sinérgica en el sangrado gastrointestinal. Mientras que el uso en conjunto de alcohol con rosuvastatina puede ocasionar un mayor riesgo de hepatotoxicidad.

Otras precauciones: La resistencia al AAS se define como una activación plaquetaria persistente, medible que ocurre en pacientes tratados en dosis terapéuticas. Esta resistencia se traduce clínicamente por la recurrencia de algún evento vascular a pesar de una dosis terapéutica regular de AAS y es considerado como un fracaso terapéutico.

Se han propuesto diversos mecanismos a este fracaso desde la falta de adherencia terapéutica, una absorción deficiente, dosis inadecuadas, interacciones farmacológicas, aumento de la actividad del isoprostano, hipersensibilidad plaquetaria a los agonistas, aumento de la actividad de la COX-2, polimorfismo de la COX-1 y polimorfismo del aloantígeno plaquetario 2 de la glucoproteína plaquetaria IIIa.

Los pacientes que presentan resistencia al AAS tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con los pacientes sensibles al AAS. Esta resistencia probablemente esté en relación con la dosis, pero puede ser influenciada por factores dinámicos que no han sido identificados.

Poblaciones especiales:

Pacientes con sangrado en el tracto digestivo bajo: Es necesario tener un enfoque individualizado y multidisciplinario para tratar a los pacientes con sangrado del tubo digestivo bajo o antecedente de sangrado del tubo digestivo que toman MANKABAL®.

Pacientes sometidos a cirugía electiva: Se debe suspender el uso de MANKABAL® (si es posible), de una a dos semanas previas la cirugía electiva para reducir el riesgo de sangrado excesivo, (incluso en caso de intervenciones menores, por ejemplo, extracción dental). Pero se recomienda, seguir el tratamiento con rosuvastatina en monoterapia en el periodo perioperatorio para la cirugía cardiaca y no cardiaca. La suspensión de la terapia con estatinas en el perioperatorio se ha asociado con un incremento en el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiaca.

Población pediátrica: La seguridad y eficacia de MANKABAL®, no ha sido estudiada en la población pediátrica. El AAS puede ser un factor que contribuye en la etiología del Síndrome de Reye.

Adultos mayores: Se debe emplear con precaución en adultos mayores, por el mayor riesgo de presentar sangrado del tubo digestivo y enfermedad de úlcera péptica, en especial en pacientes de alto riesgo (pacientes con antecedentes de úlcera gástrica o duodenal, pacientes mayores de 75 años con uso en conjunto con corticoesteroides parenterales, anticoagulantes o agentes antiplaquetarios).

Como el AAS, presenta una unión a proteínas importante, y puede ser desplazado por otros fármacos con unión a proteínas, y tomando en cuenta que los adultos mayores son más propensos a estar en tratamiento con múltiples fármacos, los pacientes de edad avanzada presentan un mayor riesgo de interacciones medicamentosas por alteración en la unión a proteínas, (disminución en la unión de proteínas del AAS con un incremento en la concentración del AAS no unida).

Los pacientes de edad avanzada también presentan un aumento del riesgo de presentar miopatías asociadas al uso de estatinas.

Población asiática: Existe un mayor riesgo de presentar miopatías asociadas al uso de estatinas, en este grupo de población. Se requiere precaución y se debe considerar un ajuste de dosis, (ver Dosis y vía de administración).

Intolerancia a la lactosa: Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios para determinar el efecto de MANKABAL® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, con base en sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que MANKABAL® afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o utilizar máquinas, se debe tener en cuenta que pueden producirse mareos durante el tratamiento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El uso de MANKABAL® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia:

Embarazo:

Ácido acetilsalicílico: En embarazo con riesgo de presentar hipertensión gestacional y preeclampsia, y en fetos con retraso de crecimiento intrauterino, dosis bajas de AAS (40-150 mg/día) pueden ser beneficiosas, pero se requieren mayores estudios para una evaluación correcta del balance beneficio–riesgo. Cerca del término, el AAS puede prolongar la gestación y el parto. A pesar de que el AAS ha sido empleado como agente tocolítico, se pueden presentar complicaciones por sangrado severo.

El consumo de AAS durante el embarazo puede producir efectos en la madre: anemia antes del parto, hemorragia posparto, gestación prolongada y parto prolongado. La mayor duración del tiempo del parto y la frecuencia de la posmadurez se deben a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por el AAS. Se ha demostrado que el AAS retrasa de manera significativa el tiempo de aborto inducido en pacientes nulíparas (pero no multíparas) por este mecanismo. En otro estudio también se encontró que la ingesta regular de AAS aumenta el número de partos complicados (cesáreas, presentación de nalgas y fórceps). Pequeñas dosis de AAS pueden disminuir la eliminación urinaria de estriol.

Varios ensayos clínicos han estudiado el efecto del AAS en dosis bajas (40-150 mg/día), en la prevención de la hipertensión gestacional, la preeclampsia, la eclampsia y los riesgos fetales asociados al retraso de crecimiento intrauterino y mortalidad. El AAS en dosis bajas ejerce sus efectos beneficiosos mediante la inactivación irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria, lo que da como resultado una inhibición mayor de la síntesis de tromboxano A2 que de la producción de prostaciclina. Esta inhibición restaura la proporción de las dos sustancias a un valor más normal. No se ha observado toxicidad fetal y neonatal inducida por AAS después del uso crónico de AAS en dosis bajas para estas indicaciones. La falta de toxicidad se puede explicar en parte por lo hallazgos de otro estudio en donde la administración de dosis bajas de AAS (60 a 80 mg/día), 3 semanas antes del parto y después del parto inhibieron la ciclooxigenasa plaquetaria materna pero no la del recién nacido. Estos resultados están en conformidad con otros estudios que utilizaron dosis de 60-150 mg/día. Los datos de toxicidad encontrados con dosis analgésicas de AAS como es hemorragia, cierre prematuro del ductus arterioso, hipertensión pulmonar, gestación y partos prolongados, no se observaron con dosis bajas de AAS.

A pesar de estos datos, se han publicado muy pocos estudios para permitir una estimación real del riesgo fetal. En una serie de casos recientes, tampoco observaron eventos adversos neonatales graves incluyendo complicaciones hemorrágicas. En uno de estos estudios, 33 mujeres embarazadas con riesgo de hipertensión gestacional fueron aleatorizadas a AAS (n = 17) o placebo (n = 16) durante 12 semanas de gestación. Las pacientes tratadas con 60 mg/día de AAS, desde la inscripción al estudio hasta el parto, presentaron una duración prolongada del embarazo (39 semanas vs. 35 semanas) y tuvieron un producto a término de mayor peso (2,922 g vs. 2,264 g). Ninguna de las mujeres tratadas con AAS desarrolló hipertensión gestacional mientras que tres del grupo de placebo si la presentó.

En un estudio doble ciego, con 65 mujeres embarazadas con un aumento de la presión arterial durante la prueba de reclutamiento en la semana 28 o 29 de embarazo fueron aleatorizadas a recibir AAS a dosis de 100 mg/día (n = 34) y placebo (n = 31). Cuatro (11.8%) de las mujeres tratadas con AAS desarrollaron hipertensión gestacional en comparación con 11 (35.5%) mujeres del grupo placebo.

Rosuvastatina:

Datos en animales: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos. Se observó una disminución en el peso corporal de los fetos y un retraso en la osificación en las crías cuando a las ratas hembra se les administró una dosis antes del apareamiento y se continuó durante 7 días poscoito que resultó en una exposición de 10 veces mayores que la exposición humana según el ABC (HE-ABC) a la dosis de 40 mg/día. Se observó una disminución en la supervivencia de las crías con dosis continuas desde el día 7 de gestación hasta el día 21 de lactancia a 10 veces el HE-ABC. En conejas preñadas que recibieron una dosis equivalente al HE-ABC desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de lactancia se observó una disminución en la viabilidad fetal y mortalidad materna. La rosuvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a HE-ABC.

Transferencia placentaria: Se desconoce si la rosuvastatina cruza la barrera placentaria. El peso molecular, la unión a proteínas plasmáticas, el metabolismo lento y su semivida de eliminación prolongada sugiere la posibilidad de una exposición embriofetal.

Embarazo: En el 2021, la FDA retiro la contraindicación absoluta del uso de estatinas en el embarazo, no obstante, sigue la recomendación de suspender el uso de estatinas en la mayoría de las mujeres embarazadas, pero es necesario considerar las necesidades terapéuticas de cada paciente, en particular en mujeres con un riesgo muy alto de eventos cardiovasculares durante el embarazo.

Asimismo la exposición no intencional a estatinas en pacientes, al inicio del embarazo o antes que se reconozca el embarazo es poco probable que dañe al feto.

Lactancia:

Ácido acetilsalicílico: El AAS y otros salicilatos son excretados en la leche materna en concentraciones bajas. Después de la administración de dosis única o repetidas, la concentración máxima en la leche materna ocurre a las tres horas, con un rango de 1.1 a 10 μg/mL. Esto representa una relación leche: plasma de 0.03-0.08 a las tres horas. Como los salicilatos son eliminados más lentamente en la leche materna que en el plasma, la relación incrementa a 0.34 a las 12 horas.

Rosuvastatina: Una mujer de 31 años con hipercolesterolemia familiar estaba en tratamiento con rosuvastatina 40 mg/día cuando quedó embarazada, se suspendió el tratamiento durante el embarazo. Se reinició en el día 33 posparto, se analizaron muestras predominantemente de leche posterior. Las concentraciones de rosuvastatina en la leche materna aumentaron de 15.2 ng/mL, una hora después de la dosis a 29.4 ng/mL, 7 horas después de la dosis. Durante 3 días de prueba, las concentraciones en la leche materna determinadas a las 3, 3.8 y 21 horas después de la ingesta oscilaron entre 21.9 y 22.8 ng/mL. A las 23 horas, la concentración sérica del fármaco fue de 18 ng/mL. No se proporcionó datos sobre el infante.

Un reporte de caso del 2018 describió a una mujer lactante de 38 años que comenzó con 20 mg de rosuvastatina diarios a los 13 meses posparto. Dejó de amamantar cuando inició con el tratamiento. Después de alcanzar el estado estacionario, se recogió una muestra de suero y ocho de leche materna durante 24 horas. Los niveles de rosuvastatina en la leche fueron de 16.58 a 58.59 ng/mL y la concentración máxima se observó a las 17 horas después de la dosis. Utilizando niveles maternos de rosuvastatina de 2.47 ng/mL, 14 horas después de la dosificación, los autores calcularon una relación leche-plasma de 16.49 y con una dosis infantil relativa de 1.50% y una dosis infantil teórica de 4.63 μg/kg/día.

Por el potencial de efectos adversos en el niño lactante, el fármaco no se debe administrar durante la lactancia materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente tabla contiene las reacciones adversas provenientes de estudios clínicos en los pacientes al tomar ácido acetilsalicílico y rosuvastatina. Se encuentran agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo al Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA) versión 25.1.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy común: > 1/10; común: > 1/100, < 1/10; poco común: > 1/1,000, < 1/100; raro > 1/10,000, < 1/1,000; muy raro: < 1/10,000, no conocida (no se pude estimar con los datos disponibles).

Tabla 2. Reacciones adversas agrupadas por SOC y PT de acuerdo al MedDRA v25.1.

MC = muy común: C = Ccmún; PC = poco común; R = raro; MR = muy raro; D = desconocido

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Ácido acetilsalicílico:

Mutagénesis: AAS no fue mutagénico en las pruebas de AMES de Salmonella, sin embargo, sí indujo aberraciones cromosómicas en los cultivos de fibroblastos humanos. En los ensayos in vivo de aberraciones cromosómicas en el test de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones fueron negativos. También fue negativo en las pruebas de linfocitos para daño cromosómico en sujetos sanos que recibieron dosis por vía oral de 2.4 g de AAS al día por un mes. El peso de la evidencia apoya la conclusión que el AAS no es genotóxico.

Carcinogénesis: El AAS ha sido evaluado en 6 estudios de carcinogenicidad en roedores y no fue considerado carcinogénico. La administración de AAS por 68 semanas a una dosis de 0.5% en alimentación en ratas no fue carcinogénico.

Teratogénesis: En un estudio de toxicología del desarrollo del AAS usando la dosis máxima tolerada (MTD), en ratas Sprague-Dawley y Wistar con un esquema de dosificación de dosis única o segmentada durante el periodo de organogénesis (desde el día 6 de la gestación hasta el día 17), se observaron malformaciones. Por tanto, el AAS en dosis que la alcanzan una MTD (250 mg/kg), exhiben el potencial de producir anomalías en el desarrollo durante el embarazo.

Fertilidad: En animales, se ha observado que el AAS puede causar atrofia testicular e inhibir la espermatogénesis. El AAS disminuye la concentración de prostaglandinas E y F en el fluido seminal en sujetos sanos, se desconoce su efecto en la fertilidad.

Rosuvastatina:

Mutagénesis: La rosuvastatina no fue mutagénica o clastogénica con o sin activación metabólica en la prueba de Ames con Salmonella Typhimurium y Escherichia Coli, en los ensayos de linfoma en ratones y en el ensayo de aberraciones cromosómicas en las células de pulmón de hámster chino. También fue negativa en el test in vivo de micronúcleos de ratón. Estos datos sugieren que no tiene un potencial mutagénico.

Carcinogénesis: En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas con dosis de 2, 20, 60 y 80 mg/kg/día, la incidencia de pólipos del estroma uterino aumentaron de manera significativa en las hembras en la dosis de 80 mg/kg/día, lo que representa una exposición sistémica de 20 veces la exposición humana a la dosis de 40 mg/día con base en el ABC. No se presentó un aumento en la incidencia en las dosis más bajas. En un estudio de carcinogenicidad en ratones de 107 semanas con dosis de 10, 60 y 200 mg/kg/día, se observó una mayor incidencia de adenoma / carcinoma hepatocelular en la dosis de 200 mg/kg/día, lo que representa una exposición sistémica de 20 veces la exposición humana a la dosis de 40 mg/día con base al ABC. Este incremento en la incidencia de tumores hepatocelulares no se observó en las dosis más bajas.

Teratogénesis: En los estudios de organogénesis en ratas a dosis de 25, 50 y 100 mg/kg/día, la rosuvastatina indujo un incremento en las malformaciones viscerales (remanente del timo en cuello) a las dosis ≥ 25 mg/kg/día, y variaciones esqueléticas (costilla lumbar, asimetría de esternebras en 2 fetos) en los fetos a la dosis de 100 mg/ kg. En conejos tratados con dosis repetidas de rosuvastatina de 0.3, 1 y 3 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis no se observaron efectos teratogénicos o supresión del crecimiento.

Fertilidad: En estudios de fertilidad en ratas con dosis orales de 5, 15 y 50 mg/kg/día, en los que los machos fueron tratados durante 9 semanas antes y después del apareamiento y las hembras fueron tratadas durante dos semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación. No se observó un efecto adverso sobre la fertilidad hasta la dosis de 50 mg/kg/día que representa 10 veces la exposición humana a la dosis de 40 mg/día con base al ABC. En los testículos de perros tratados con rosuvastatina a dosis de 30 mg/kg/día durante un mes, se observaron células gigantes de espermátides; en los menos tratados con dosis de 30 mg/kg/día durante 6 meses, se observaron células gigantes de espermátides y vacuolización del epitelio tubular del túbulo seminífero. Las exposiciones en los perros fueron de 20 veces y en los monos 10 veces la exposición humana en la dosis de 40 mg/día con base a la superficie corporal. Se han observado resultados similares con otras estatinas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

(Ver secciones: Contraindicaciones, Precauciones generales):

El uso en conjunto de estos medicamentos con MANKABAL® está contraindicado:

• Alipogene tiparvovec, drotrecogina alfa y defibrotide: por el incremento en el riesgo de sangrado. Se debe evitar el uso de MANKABAL® una semana antes y un día después de la aplicación de éstos.

• Ketorolaco, puede incrementar las reacciones adversas gastrointestinales (úlcera péptica, sangrado gastrointestinal y/o perforación) y puede incrementar los niveles séricos de ketorolaco.

• Diclorfenamida, por el incremento en los niveles séricos de salicilato.

• Darolutamida, filgotinib, lasmiditan, ciclosporina, ledipasvir con sofosbuvir, y voxilaprevir: por incrementar de manera significativa la exposición a rosuvastatina y el riesgo de reacciones adversas, en particular el de rabdomiólisis.

• Metotrexato a dosis > de 15 mg/semana, el uso en conjunto potencializa la toxicidad hematológica (leucopenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidad, ulceración en la mucosa) del metotrexato por la disminución del aclaramiento del metotrexato por el AAS. Este incremento en la toxicidad del metotrexato se ha observado con dosis analgésica de AAS, pero no se puede descartar con dosis más bajas de AAS.

El uso de MANKABAL® se debe evitar:

• Por lo menos 10 días antes y tres días después del uso de padeliporfina.

• Por lo menos 7 días después del uso de ácido fusídico por el riesgo importante de rabdomiólisis.

El uso en conjunto de MANKABAL® con estos medicamentos, incrementa el riesgo de sangrado.

Es necesario realizar una evaluación beneficio/riesgo antes de emplear en conjunto en pacientes con alto riesgo de hemorragia. Se debe monitorear signos de sangrado, en pacientes con riesgo de sangrado gastrointestinal considerar el tratamiento con protectores gástricos (por ejemplo: inhibidor de la bomba de protones).

• Anticoagulantes: puede provocar un incremento clínicamente significativo del INR con posibilidad de riesgo de sangrado. Se recomienda un monitoreo del INR en el inicio, al término o después de un ajuste de dosis. Puede ser necesario un ajuste de dosis del anticoagulante.

• Antiplaquetarios.

• Inhibidores de la quinasa: cabozantinib, ibrutinib, ruxolitinib, trametinib, cobimetinib, dasatinib, pralsetinib, selumetinib, zanubrutinib.

• Ginkgo biloba.

• Antigotosos: sulfinpirazona.

• Anticuerpos monoclonales: trastuzumab emtansina, caplacizumab.

• Análogos sintéticos de prostaciclina: iloprost, treprostinil.

• Medicamento con oligonucleótidos antisentido: inotersen.

• Inhibidores selectivos de la serotonina y noradrenalina: milnaciprán, duloxetina, levomilnaciprán.

• Nootrópicos: piracetam.

• Inhibidor de la recaptación de serotonina y un antagonista de los receptores 5HT2: trazodona.

• Hipolipemiantes: omega -3, etilo de icosapento.

Se debe monitorear el uso en conjunto de estos medicamentos con MANKABAL®, dado que ambos medicamentos pueden presentar toxicidad musculoesquelética, en particular se podría potencializar el riesgo de miopatías y rabdomiólisis:

• Hipolipemiantes: acipimox, ácido nicotínico, fibratos (en particular gemfibrozilo).

• Antibióticos: daptomicina, rifampicina.

• Antivirales: telbivudina, raltegravir.

• Antigotoso: colchicina.

• Antihistamínico: rupatadina.

La rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador OATP1B1 de captación hepática y el transportador de eflujo de BCRP. La administración en conjunto de MANKABAL® con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina y es necesario monitorear al paciente en relación a la toxicidad por estatinas (ver secciones: Farmacocinética y farmacodinamia, Precauciones generales y dosis y vía de administración):

• Antivirales: asunaprevir, bulevirtida, elbasvir/grazoprevir, fostemsavir, glecaprevir, letermovir, pibrentasvir, atazanavir, daclatasvir, darunavir, dasabuvir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, paritaprevir, ritonavir, saquinavir, simeprevir, telaprevir, tipranavir, velpatasvir, cobicistat, ombitasvir, nelfinavir.

• Antineoplásicos: capmatinib, fostamatinib, olaparib, osimertinib, pazopanib, regorafenib, ribociclib, venetoclax, enasidenib.

• Antiplaquetarios: clopidogrel.

• Antibióticos: dalfopristina/quinupristina, tedizolid.

• Modulador de proteínas CFTR: elexacaftor.

• Agonista del receptor mu-opioide: eluxadolina.

• Antimicótico: isavuconazol, itraconazol, fluconazol.

• Antirreumático: leflunomida.

• Antiemético: rolapitant.

• Agonista del receptor de trombopoyetina: eltrombopag.

• Inhibidor de la HIF-PH: roxadustat.

• Inhibidor de la síntesis de pirimidinas: teriflunomida.

• Antagonista de la vasopresina: tolvaptan.

• Inhibidor de la calcineurina: voclosporina.

• Antiandrógeno: acetato de abiraterona.

• Estabilizador selectivo de la transtiretina: tafamidis.

• Antiarrítmico: dronedarona.

• Meglitinidas: repaglinida.

• Agente alquilante: trabectedina.

Estos medicamentos disminuyen la exposición de la rosuvastatina, y por tanto puede disminuir la eficacia de MANKABAL®:

• Antiácido aluminio/hidróxido de magnesio, se debe separar la toma de estos medicamentos por lo menos dos horas.

• Anticomicial: eslicarbazepina, carbamazepina, fenitoína, fosfenitoina.

• Antagonista de la GnRH: elagolix.

• Carbonato de lantano.

• Inhibidores del receptor de andrógenos: apalutamida.

• Macrólidos: eritromicina.

El uso en conjunto de MANKABAL® con estos medicamentos puede resultar en un incremento de reacciones adversas gastrointestinales:

• Alendronato.

• Nicorandil.

El uso en conjunto de MANKABAL® con ibritumomab tiuxetan puede incrementar el riesgo de trombocitopenia. Si el uso en conjunto es inevitable, se debe monitorear con frecuencia para detectar trombocitopenia durante y hasta 3 meses después de la terapia en conjunto.

El uso en conjunto de MANKABAL® con acetazolamida puede resultar en toxicidad por salicilatos (vómitos, taquicardia, hipernea, confusión mental) o en toxicidad por acetazolamida (cansancio, letargia, somnolencia, confusión, acidosis metabólica hiperclorémica).

El uso en conjunto de MANKABAL® con amiodarona puede resultar en un incremento en las enzimas hepáticas en particular en los niveles séricos de las transaminasas.

El uso en conjunto de digoxina con rosuvastatina incrementó el ABC y la Cmáx de digoxina en un 4%. Por tanto, se puede incrementar la toxicidad por digoxina y se debe monitorear a los pacientes por signos de toxicidad.

El uso en conjunto de rosuvastatina con anticonceptivos orales (etinilestradiol 0.035 mg con norgestrel 0.18, 0.215 y 0.25 mg, una vez al día por 21 días) resultó en un incremento de 25 y 26% en la Cmáx y en el ABC, respectivamente de etinil estradiol y de 23 y 34% en la Cmáx y ABC de norgestrel respectivamente.

El uso en conjunto de MANKABAL® con:

• Dipirona, puede resultar en una disminución de eficacia de MANKABAL®.

• Hipoglucemiantes orales y/o insulina, puede incrementar el riesgo de hipoglucemia.

• Zafirlukast puede resultar en un incremento en las reacciones adversas por zafirlukast.

• Inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina (IECA), puede disminuir la eficacia del diurético.

• Tiludronato puede resultar en la disminución de la biodisponibilidad del tiludronato.

• Quinidina puede resultar en un aumento del tiempo de sangrado.

• Ranitidina puede resultar en una disminución de los niveles séricos de salicilatos y una disminución en los efectos antiplaquetarios de MANKABAL®.

• Fenitoína puede resultar en una disminución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

• Ácido valproico, puede aumentar la concentración de ácido valproíco libre.

• Nitroglicerina, el uso en conjunto con MANKABAL® puede incrementar la concentración sérica de nitroglicerina y presentar un efecto aditivo en la depresión de la función plaquetaria.

• Corticoesteroides puede incrementar el riesgo de ulceración gastrointestinal y concentraciones subterapéuticas de MANKABAL®.

• AINE puede incrementar el riesgo de sangrado y de eventos cardiovasculares. Además, el ibuprofeno puede disminuir el efecto antiplaquetario del AAS.

• Probenecid puede resultar en la reversión de los efectos uricosúrico del probenecid.

• Oxihidróxido sucroférrico puede alterar la absorción del AAS.

• Lesinurad, puede disminuir la eficacia de lesinurad.

Interacciones por grupo de familia:

MANKABAL® por presentar en su combinación al principio activo de AAS, que pertenece a la familia de los AINE, y las siguientes interacciones han sido asociados a los AINE:

• Incremento del riesgo de sangrado: antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, pentoxifilina.

• Incremento en el riesgo de insuficiencia renal aguda: tenofovir disoproxil, tacrolimus.

• Disminución de la eficacia de los diuréticos, hipercalemia o nefrotoxicidad.

• Pemetrexed: se puede presentar toxicidad por pemetrexed (mielosupresión, toxicidad renal y toxicidad gastrointestinal).

• Desmopresina: incremento en el riesgo de hiponatremia.

• Incremento en la toxicidad del litio.

• Incremento en la presión arterial con el uso en conjunto con β- bloqueadores.

• Quinolonas: incremento en el riesgo de convulsiones.

• Disminución en la eficacia de L-metilfolato.

• Aumento en la exposición de pralatrexato.

El uso combinado de IECA o ARA II, un AINE no selectivo o selectivo, y un diurético tiazídico al mismo tiempo, aumenta el riesgo de insuficiencia renal. Esto incluye el uso de productos de combinación fija que contienen más de una clase de medicamentos. El uso combinado de estos medicamentos debe ir acompañado con un aumento en el control de la creatinina sérica. Esta combinación se debe usar con precaución; en especial, en pacientes de edad avanzada o en aquellos con insuficiencia renal preexistente. Esta reacción es conocida como la triple Whammy.

El uso en conjunto de estos alimentos y/o hierbas medicinales con MANKABAL® puede disminuir su eficacia:

• Pectina.

• Salvado de avena.

• Hierba de San Juan.

El uso en conjunto de estos alimentos y/o hierbas medicinales con MANKABAL® puede incrementar el riesgo de sangrado:

• Piper methysticum, conocido también como kawa-kawa, kava-kava o kava.

• Astragalus.

• Borago officinalis, conocido también como la borraja.

• Dandelions, conocido también como Dientes de león.

• Aceite de clavo.

• Leonurus cardiaca.

• Oenothera biennis, conocido como onagra común.

• Capsaicina, sustancia activa de los chiles.

• Ephedra sinica.

• Commiphora wightii, conocido también como el guggul.

• Arándanos.

• Filipendula ulmaria, conocido también como reina de los prados.

• Pimpinella anisum, conocida popularmente como anís.

• Salvia miltiorrhiza, también conocida como salvia roja, salvia china, tan shen o danshen.

• Ajo.

• Grosella negra.

• Chaparral.

• Menyanthes.

• Uncaria tomentosa, también conocida como uña de gato.

• Crataegus conocido como majuelos.

• Peumus boldus conocido como boldo.

• Fucus vesiculosus conocido también como sargazo vejigoso.

• Cúrcuma.

• Glycyrrhiza glabra conocido como regaliz.

• Scutellaria.

• Jengibre.

• Árnica.

• Apio.

El uso de MANKABAL® con tamarindo, incrementa de manera significativa la absorción y los niveles séricos de los salicilatos y, por tanto, el riesgo de toxicidad.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se debe suspender el uso de MANKABAL®, antes de realizar la prueba con macimorelina para el diagnóstico del déficit de hormona del crecimiento, ya que el AAS puede afectar la exactitud de dicha prueba. Se recomienda un periodo de lavado suficiente de por lo menos cinco semividas de eliminación.

MANKABAL® puede interferir con la prueba de Gerhardt para el ácido acetoacético, mediante su reacción con el cloruro férrico.

MANKABAL® puede producir resultados falsamente aumentados o disminuidos en las determinaciones del ácido vainillinmandélico (AVM), dependiendo del método utilizado. Se debe evitar el uso MANKABAL® antes y durante la recolección de orina para las determinaciones de AVM.

MANKABAL® interfiere con la determinación urinaria del ácido 5-hidroxiindoleacético en métodos fluorescentes.

MANKABAL® puede disminuir la eliminación urinaria de fenolsulfonftaleína al competir por la secreción tubular con el agente diagnóstico.

MANKABAL® puede aumentar falsamente las concentraciones séricas de ácido úrico determinadas por métodos de colorimetría.

MANKABAL® puede interferir por completo o disminuir falsamente la concentración plasmática de teofilina medida por el método de Schack y Waxler.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La combinación de dosis fija no es adecuada para la terapia inicial. Antes de cambiar a esta combinación de dosis fija, los pacientes deben estar controlados con dosis estables de los monocomponentes (ácido acetilsalicílico 100 mg y rosuvastatina 10 mg) tomados de manera concomitante.

Si se requiere cambio de posología para cualquiera de las sustancias activas de la combinación a dosis fijas por algún motivo (por ejemplo, enfermedad relacionada recientemente diagnosticada, cambio de la condición del paciente o debido a una interacción farmacológica), los componentes individuales deben usarse nuevamente para determinar la posología.

Vía de administración:

MANKABAL® se administra por vía oral.

La dosis es de una cápsula cada 24 horas.

Se recomienda la toma de MANKABAL® con alimentos.

Dosis máxima: La dosis máxima de MANKABAL® es una cápsula al día.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos y adolescentes: La seguridad y eficacia en esta población no ha sido establecida. No se administre en menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada (Ver sección Precauciones generales): No se requiere un ajuste de dosis, la dosis es de una cápsula al día.

En general se debe usar MANKABAL® con precaución en pacientes de edad avanzada que son más propensos a eventos adversos. Se recomienda la dosis habitual para adultos en ausencia de insuficiencia renal o hepática severa.

Es necesario revisar el tratamiento en intervalos regulares con valoración de la función renal y hepática.

Paciente con insuficiencia renal (ver secciones: Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones, Precauciones generales):

En pacientes con insuficiencia renal leve y moderada se podrá emplear MANKABAL® en la dosis de una cápsula al día, como terapia de sustitución de las monoterapias siempre y cuando el paciente se encuentre en tratamiento con 10 mg de rosuvastatina y 100 mg de AAS.

Su uso está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min/1.73 m2).

Pacientes con alteraciones hepáticas (ver secciones: Farmacocinética y Farmacodinamia, Contraindicaciones, Precauciones generales): MANKABAL® sólo se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática clase A y B de Child Pugh que se encuentren en tratamiento con las monoterapias por separado a las mismas dosis.

Su uso está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática clase C de Child Pugh y en pacientes con una enfermedad hepática activa.

Tratamiento concomitante (Ver secciones: Contraindicaciones, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género): La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (p. ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) es mayor cuando MANKABAL® se administra en conjunto con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de la rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras.

Siempre que sea posible, se debe considerar una medicación alternativa, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con MANKABAL®. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos MANKABAL® se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento en conjunto.

Monitorización de los parámetros bioquímicos:

Norma oficial mexicana: Con relación al seguimiento de los pacientes, se recomienda lo referente a la “Norma Oficial Mexicana-037, para la prevención, tratamiento y control de las dislipidemias”; en pacientes con los niveles de lípidos en suero adecuados a su nivel de riesgo, sin tratamiento, la medición de los lípidos en suero se debe reevaluar cada 5 años en pacientes de bajo riesgo, cada 1 o 2 años en pacientes de riesgo intermedio, y anual en pacientes de alto riesgo; y en pacientes con los niveles de lípidos en suero adecuados a su nivel de riesgo y bajo tratamiento médico, la medición de los lípidos en suero se debe reevaluar cada 6 meses. Si no se encuentran en la meta deseada se realizará la medición de lípidos en 3 meses.

Niveles de transaminasas hepáticas: Se recomienda medir los niveles basales de las transaminasas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con MANKABAL®. No se recomienda un monitoreo periódico de estos niveles.

Sin embargo, si el paciente presenta síntomas de hepatotoxicidad (fatiga inusual, debilidad, pérdida del apetito, dolor abdominal, coluria e ictericia), se deben medir los niveles de ALT, AST, bilirrubina total y fosfatasa alcalina.

Creatinina-fosfocinasa: No es necesario realizar mediciones de CPK de manera rutinaria. En algunos pacientes con antecedentes familiares de intolerancia a las estatinas o de enfermedades musculares, presentación clínica, uso de MANKABAL® en conjunto con medicamentos que incrementan el riesgo de miopatía, se puede realizar una medición de los niveles basales.

Se debe realizar una medición de los niveles de CPK en todos los pacientes que presentan síntomas sugestivos de miopatía (dolor, sensibilidad, rigidez, calambres, debilidad o cansancio generalizado).

Diabetes mellitus tipo 2: Se debe evaluar en todos los pacientes, la aparición de diabetes mellitus durante la terapia con MANKABAL®. Si se realiza el diagnóstico de diabetes, la terapia con MANKABAL® no se debe suspender y se debe alentar al paciente a seguir una dieta saludable, tener actividad física, mantener un peso corporal adecuado y la cesión del hábito tabáquico.

Función renal: Se debe evaluar la función renal de manera rutinaria en pacientes en tratamiento con MANKABAL®, debido que la terapia prolongada con AAS se ha asociado a reacciones adversas renales.

Hematológicos: Se debe evaluar de manera rutinaria el hematocrito, ya que el uso de MANKABAL® puede estar asociado a anemia por deficiencia de hierro.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Ácido acetilsalicílico: Aunque están involucradas un número considerable de variaciones interindividuales, se puede considerar que la dosis tóxica es de unos 200 mg/kg en adultos y de 100 mg/kg en niños. La dosis letal del AAS es 25-30 gramos. Las concentraciones plasmáticas de salicilatos por encima de 300 mg/L indican una intoxicación. Las concentraciones plasmáticas por encima de 500 mg/L en adultos y de 300 mg/L en niños generalmente causan toxicidad grave.

La sobredosis puede ser perjudicial para pacientes de edad avanzada y especialmente para niños pequeños (la sobredosis terapéutica o las intoxicaciones accidentales frecuentes pueden ser mortales).

Síntomas de intoxicaciones moderadas: Tinnitus, trastornos del oído, cefalea, vértigo, confusión y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor abdominal).

Síntomas de intoxicaciones graves: Los síntomas están relacionados con un trastorno grave del equilibrio ácido-base. En primer lugar, se produce hiperventilación, lo que produce alcalosis respiratoria. La acidosis respiratoria se presenta debido a la supresión del centro respiratorio. Además, se produce acidosis metabólica como resultado de la presencia de salicilatos.

A menudo no se observan síntomas en los niños más pequeños hasta que han alcanzado un estadio avanzado de la intoxicación, por lo que generalmente se encuentran en la fase de acidosis.

Por consiguiente, pueden producirse los siguientes síntomas: hipertermia y transpiración, dando lugar a deshidratación: sensación de inquietud, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistema nervioso puede conducir a un coma, colapso cardiovascular o paro respiratorio.

Tratamiento de la sobredosis: Si se ha ingerido una dosis tóxica, se requiere el ingreso en un hospital. En caso de intoxicación moderada, se debe intentar la inducción del vómito.

Si esto falla, puede realizarse un lavado gástrico durante la primera hora tras la ingestión de una cantidad sustancial de medicamento. Acto seguido, administrar carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante).

El carbón activado puede ser administrado como una dosis única (50 g para un adulto, 1 g/kg de peso corporal para un niño de hasta 12 años).

Alcalinización de la orina (250 mmol NaHCO3, durante tres horas) mientras se revisan los niveles de pH de la orina. En el caso de intoxicación grave, se prefiere la hemodiálisis.

Otros síntomas serán tratados sintomáticamente.

Rosuvastatina: No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 10 o 30 cápsulas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. No se use durante el embarazo o lactancia. No se administre a menores de 18 años. Debido a que este medicamento contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con problemas genéticos como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa. No se administre este medicamento sin supervisión médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilancia@silanes.com.mx

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