FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La ampolleta contiene:
Clorhidrato de granisetrón equivalente a 1 mg y 3 mg de granisetrón
Vehículo cbp 1 ml y 3 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Granisetrón está indicado en adultos para la prevención o el tratamiento de:

- náusea aguda y vómito asociados con quimioterapia y radioterapia,

- náusea y vómito postoperatorios.

Granisetrón está indicado para la prevención de náusea retardada y vómito asociados con quimioterapia y radioterapia.

Granisetrón está indicado en niños de 2 años de edad y mayores para la prevención y el tratamiento de náusea aguda y vómito, asociados con quimioterapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La farmacocinética de la administración oral es lineal hasta 2.5 veces la dosis recomendada en adultos. Se desprende de un amplio programa de búsqueda de dosis que la eficacia antiemética no se correlaciona de manera inequívoca ya sea con las dosis administradas o las concentraciones plasmáticas de granisetrón.

Un aumento de cuatro veces la dosis profiláctica inicial de granisetrón no hizo ninguna diferencia en términos de la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento o en la duración de control de los síntomas.

Distribución: Granisetrón se distribuye ampliamente con un volumen medio de distribución de aproximadamente 3 L/Kg. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 65%.

Biotransformación: Granisetrón se metaboliza principalmente en el hígado por oxidación seguido de conjugación. Los principales compuestos son el 7-OH-granisetrón y sus conjugados sulfato y glucurónido. Aunque se han observado propiedades antieméticas en el 7-OH-granisetrón y en la indazolina N-desmetil granisetrón, es poco probable que estos compuestos contribuyan significativamente a la actividad farmacológica de granisetrón en el ser humano. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos indican que la vía metabólica principal del granisetrón se inhibe por el ketoconazol, lo que hace pensar en un metabolismo mediado por la subfamilia 3A del citocromo P-450.

Eliminación: La eliminación es realizada principalmente por medio del metabolismo hepático. La excreción urinaria de granisetrón inalterado representa un 12% de la dosis mientras que la de los metabolitos constituye aproximadamente el 47% de la misma. El resto se excreta por las heces como metabolitos. En pacientes, el promedio de la vida media plasmática por vía oral e intravenosa es de aproximadamente 9 horas con una gran variabilidad entre individuos.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal grave, los datos indican que los parámetros farmacocinéticos después de una dosis única intravenosa son generalmente similares a aquellos en los pacientes normales.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática debido a la afectación hepática neoplásica, la eliminación de una dosis intravenosa del plasma total fue aproximadamente la mitad comparada con la de los pacientes sin afectación hepática. A pesar de estos cambios, no se necesita ningún ajuste de dosis (Véase sección XII.)

Pacientes de edad avanzada:

En los pacientes de edad avanzada después de las dosis únicas intravenosas, los parámetros farmacocinéticos estuvieron dentro del rango encontrado para los pacientes no geriátricos.

Pacientes pediátricos:

En los niños, después de dosis intravenosas únicas, la farmacocinética fue similar a la mostrada en adultos cuando se normalizan los parámetros adecuados (volumen de la distribución, la eliminación del plasma total) para el peso corporal.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos, antagonistas de la serotonina (5-HT3), código ATC: A04AA02.

Náusea y vómito mediados por serotonina, mecanismos neurológicos

La serotonina es el principal neurotransmisor responsable de la emesis después de quimio o radioterapia. Los receptores de 5-HT3 se ubican en tres sitios: en los terminales del nervio vago en el tracto gastrointestinal y en las zonas detonantes de quimiorreceptores ubicados en el área postrema y el nucleus tractus solidarius del centro del vómito ubicado en el tallo cerebral.

Las zonas detonantes de quimiorreceptores están ubicadas en el extremo caudal del cuarto ventrículo (área postrema). Esta estructura carece de una barrera hematoencefálica efectiva y detectará los agentes eméticos en la circulación sistémica y en el líquido cefalorraquídeo. El centro del vómito está ubicado en las estructuras medulares del tallo cerebral. El centro del vómito recibe mayores estímulos de las zonas detonantes de quimiorreceptores y un estímulo vagal y simpático del intestino.

Después de la exposición a la radiación o a las sustancias citotóxicas, la serotonina (5-HT) es liberada de las células enterocromafines en la mucosa del intestino delgado, que son adyacentes a las neuronas aferentes vagales en donde se localizan los receptores de 5-HT3. La serotonina liberada activa las neuronas vagales mediante los receptores de 5-HT3 que ocasiona una respuesta emética grave mediada por las zonas detonantes de quimiorreceptores dentro del area postrema.

Mecanismo de acción: Granisetrón es un antiemético potente y antagonista altamente selectivo de los receptores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Los estudios de unión con radioligandos han demostrado que el granisetrón presenta una afinidad insignificante por otros tipos de receptores incluyendo los sitios de unión de 5-HT y D2 de la dopamina.

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia: Se ha demostrado que el granisetrón administrado intravenosamente previene las náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia del cáncer en adultos y niños de 2 a 16 años de edad.

Náuseas y vómitos postoperatorios: Se ha demostrado que el granisetrón administrado intravenosamente es efectivo para la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios en adultos.

Propiedades farmacológicas de granisetrón: Se ha reportado interacción con sustancias neurotrópicas y otras sustancias activas a través de su actividad en el citocromo P450 (véase sección X).

Los estudios in vitro han demostrado que el granisetrón no modifica al citocromo P450 subfamilia 3A4 (involucrada en el metabolismo de algunos agentes narcóticos principales). Aunque el ketoconazol mostró que inhibía la oxidación del anillo de granisetrón in vitro, esta acción no se considera clínicamente relevante.

Aunque se ha observado prolongación de QT con los antagonistas del receptor 5-HT3 (véase sección VII), este efecto es de tal ocurrencia y magnitud que no tiene importancia clínica en pacientes normales. Sin embargo, se recomienda monitorear el ECG y las anormalidades clínicas cuando los pacientes se tratan de manera concurrente con los fármacos que prolongan el QT (véase sección X).

Uso pediátrico: Candiotti et al. reportaron la aplicación clínica de granisetrón. Un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos evaluó 157 niños de 2 a 16 años de edad sometidos a una cirugía programada. Se observó en la mayoría de los pacientes el control total de las náuseas y vómitos durante las primeras 2 horas después de la cirugía.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al granisetrón o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se dispone de datos limitados del uso de granisetrón en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (véase sección XII). Como medida de precaución, se aconseja evitar el uso de granisetrón durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si el granisetrón o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Como medida de precaución, no debe recomendarse la lactancia durante el tratamiento con Granisetrón.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Resumen del perfil de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas de Granisetrón son cefalea y estreñimiento que pueden ser transitorios.

Se han reportado cambios en el ECG incluyendo la prolongación del QT con granisetrón (véanse las secciones VII).

Resumen tabulado de las reacciones adversas: La siguiente tabla de reacciones adversas se deriva de los estudios clínicos y de los datos de postcomercialización asociados con granisetrón y otros antagonistas de 5-HT3.

Las categorías de frecuencia son las siguientes:

Muy frecuentes: ≥ 1/10.

Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10.

Poco frecuentes: ≥ 1/1,000 a < 1/100.

Raras: ≥ 1/10,000 a < 1/1,000.

Muy raras: < 1/10,000.

* Ocurrió con frecuencia similar en pacientes que recibían un tratamiento comparador.

Descripción de algunas reacciones adversas:

Como ocurre con otros antagonistas de 5-HT3, con granisetrón se han reportado cambios en el ECG, incluyendo una prolongación del QT (véanse secciones VII y X).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción y genotoxicidad. Los estudios de carcinogenicidad no mostraron riesgos especiales para humanos cuando se utiliza en las dosis recomendadas. Sin embargo, cuando se administra en dosis altas y durante un periodo de tiempo prolongado, no puede excluirse que exista un riesgo de carcinogenicidad.

Un estudio en los canales iónicos cardiacos humanos clonados demostró que el granisetrón potencialmente puede afectar la repolarización cardiaca a través del bloqueo de los canales de potasio HERG. Granisetrón ha demostrado que bloquea los canales de sodio y potasio, lo cual afecta potencialmente la despolarización y repolarización mediante la prolongación de los intervalos de PR, QRS y QT. Estos datos ayudan a aclarar los mecanismos moleculares por los cuales ocurren algunos de los cambios en el ECG (especialmente la prolongación de QT y QRS) asociados con esta clase de agentes. Sin embargo, no existe modificación de la frecuencia cardiaca, presión sanguínea o los trazos del ECG. En caso de ocurrir dichos cambios, estos no tienen significancia clínica. Fertilidad: Granisetrón no mostró efectos nocivos sobre la capacidad reproductora o la fertilidad en ratas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Como ocurre con otros antagonistas de 5-HT3, se han reportado casos de modificaciones en el ECG incluyendo la prolongación del QT con granisetrón. En pacientes tratados de manera concurrente con medicamentos conocidos por la prolongación del intervalo QT y/o que son arritmogénicos, esto puede causar consecuencias clínicas (véase sección VII).

En estudios con sujetos saludables, ninguna evidencia de interacción se ha reportado entre granisetrón y benzodiacepinas (lorazepam), neurolépticos (haloperidol) o medicamentos antiulcerosos (cimetidina). Además, el granisetrón no ha mostrado ninguna interacción medicamentosa aparente con quimioterapias antineoplásicas emetógenas.

No se han realizado estudios de interacción específica en pacientes anestesiados.

Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en la sección de XII.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado casos de modificaciones en el ECG incluyendo la prolongación del QT con granisetrón.

PRECAUCIONES GENERALES: Ya que el granisetrón puede disminuir la motilidad intestinal, se debe monitorear a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda después de su administración.

Como ocurre con otros antagonistas de 5-HT3, se han reportado cambios en el ECG incluyendo la prolongación del intervalo QT con granisetrón. En pacientes con arritmias preexistentes o con trastornos de conducción cardiaca, esto puede causar consecuencias clínicas. Por lo tanto, se debe tomar precaución en pacientes con comorbilidades cardiacas en la quimioterapia cardiotóxica y/o con anormalidades electrolíticas concomitantes (véase sección X).

Se ha reportado sensibilidad cruzada entre los antagonistas de 5-HT3 (por ejemplo, dolasetrón, ondansetrón).

Este medicamento contiene 1.37 mmol de sodio (o 31.5 mg) por dosis máxima diaria de 9 mg. Esto se debe tomar en consideración en pacientes con una dieta de sodio controlada.

Granisetrón no influye sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Precauciones especiales: Medicamento de un solo uso. Se debe inspeccionar visualmente que las inyecciones diluidas e infusiones se encuentren libres de partículas antes de ser administradas. Usar solamente si la solución se encuentra transparente y sin partículas.

Como una precaución general, no se debe mezclar el Granisetrón en solución con otros fármacos. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho se debe eliminar de acuerdo con las normas locales.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: Náusea y vómito inducidos por quimio y radioterapia (CINV y RINV).

Prevención (náusea aguda y retardada): Se debe administrar una dosis de 1–3 mg (10 – 40 μg/kg) de Granisetrón solución inyectable por vía intravenosa lenta o diluida como infusión intravenosa 5 minutos antes de iniciar la quimioterapia. La solución se debe diluir a 5 ml por mg.

Tratamiento (náusea aguda): Se debe administrar una dosis de 1–3 mg (10 – 40 μg/kg) de Granisetrón solución inyectable por vía intravenosa lenta o diluida como infusión intravenosa durante 5 minutos. La solución se debe diluir a 5 ml por mg. Se pueden administrar dosis de Granisetrón solución inyectable adicionales de mantenimiento con 10 minutos, por lo menos, de separación entre cada administración. La dosis máxima que puede administrase durante 24 horas no debe exceder los 9 mg.

Combinación con esteroides adrenocorticales: La eficacia de granisetrón parenteral puede mejorarse mediante una dosis intravenosa adicional de un esteroide adrenocortical, por ejemplo, mediante 8–20 mg de dexametasona administrada antes de iniciar la terapia citostática o mediante 250 mg de metilprednisolona administrada antes de iniciar y justo después de finalizar la quimioterapia.

Población pediátrica: La seguridad y la eficacia de la solución inyectable de Granisetrón en niños de 2 años de edad y mayores se encuentran bien establecidas para la prevención y el tratamiento (control) de náusea aguda y vómito, asociados con quimioterapia y la prevención de náusea retardada y vómito asociados con quimioterapia. Se debe administrar una dosis de 10–40 μg/kg de peso corporal (hasta 3 mg) como infusión intravenosa, diluida en 10 hasta 30 ml de líquido de infusión y administrado durante 5 minutos antes de iniciar la quimioterapia. Se puede administrar una dosis adicional dentro de un periodo de 24 horas, si se requiere. Esta dosis adicional no debe administrarse hasta al menos 10 minutos después de la infusión inicial.

Náusea y vómito postoperatorios (PONV): Se debe administrar una dosis de 1 mg (10 μg/kg) de la solución inyectable de Granisetrón mediante una inyección intravenosa lenta. La dosis máxima de Granisetrón por administrarse no debe exceder los 3 mg en 24 horas.

Para la prevención de PONV, la administración se debe completar antes de inducir la anestesia.

Población pediátrica: La información actual disponible se encuentra descrita en la sección V, pero no se puede realizar recomendación alguna la dosificacipon debido a que no se cuenta con suficiente evidencia clínica acerca de la dosis de solución inyectable de Granisetrón recomendada en niños para prevenir y tratar náusea y vómito postoperatorios (PONV).

Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal.

No existen precauciones especiales para su uso en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Insuficiencia hepática: Hasta la fecha, no hay evidencia de un incremento en la incidencia de eventos adversos en pacientes con trastornos hepáticos. Según su cinética, mientras no se necesite un ajuste de dosis, el granisetrón se debe utilizar con precaución en esta población de pacientes (véase sección V).

Método de administración: La administración puede ser mediante una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o mediante una infusión intravenosa diluida en 20 a 50 ml de líquido de infusión y administrado durante 5 minutos.

Preparación de la infusión:

Adultos: Dilúyase con solución de cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5% o solución de Ringer Lactato a una concentración de 0.02 a 0.1 mg/mL.

Después de la dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25ºC protegida de la luz.

Niños de 2 años de edad y mayores: Para preparar la dosis de 10–40 μg/kg, se extrae el volumen adecuado y se diluye con el líquido de infusión (mismo que para adultos) hasta un volumen total de 10 a 30 ml.

MANOTROX® 1 mg/ml es compatible con fosfato diácido de sodio dexametasona en una concentración de 10–60 μg/ml de Granisetrón y 80–480 μg/ml de fosfato de dexametasona diluido en cloruro de sodio al 0.9% o en solución de glucosa al 5% durante un periodo de 24 horas a 25°C.

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho se debe eliminar de acuerdo a las normas locales. Como precaución general, MANOTROX® no debe ser mezclado en solución con otros medicamentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe un antídoto específico para granisetrón. En caso de sobredosis por vía intravenosa, debe darse tratamiento sintomático.

Se han reportado dosis de hasta 38.5 mg de granisetrón como inyección única con síntomas de cefalea leve, pero con ninguna otra secuela observada.

PRESENTACIÓN: Caja con 1, 5 o 10 ampolletas con 1 mL o 3 mL cada una (1 mg/mL).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Una vez abierto, el producto debe administrarse inmediatamente. Protéjase de la luz.

Consérvese a no más de 30°C.

Si la solución diluida no se administra inmediatamente se deberá conservar por no más de 24 horas a 25°C y protegida de la luz. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Portugal por:

Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A.

Zona Industrial do Lagedo,

Santiago de Besteiros, 3465-157,

Portugal.

Acondicionado primario y secundario por:

Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A.

Zona Industrial do Lagedo,

Santiago de Besteiros, 3465-157,

Portugal.

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Reg. Núm. 101M2016 SSA IV