FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Glecaprevir 100.0 mg
Pibrentasvir 40.0 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: MAVYRET® está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), en adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa (AAD).

Mecanismo de acción: MAVYRET® es una combinación a dosis fijas de dos antivirales pangenotípicos de acción directa, glecaprevir (inhibidor de la proteasa NS3/4A) y pibrentasvir (inhibidor de NS5A), teniendo como diana múltiples etapas del ciclo de vida del VHC.

Glecaprevir: Glecaprevir es un inhibidor pangenotípico de la proteasa NS3/4A del VHC, la cual es necesaria para la escisión proteolítica de la poliproteína codificada por el VHC (para dar lugar a las formas maduras de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) y esencial para la replicación viral.

Pibrentasvir: Pibrentasvir es un inhibidor pangenotípico de la proteína NS5A del VHC, la cual es esencial para la replicación del ARN viral y el ensamblaje de los viriones. El mecanismo de acción de pibrentasvir se ha caracterizado sobre la base de estudios de actividad antiviral en cultivo celular y estudios de mapeo de resistencia farmacológica.

Actividad antiviral: Los valores de la CE50 de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones quiméricos o de longitud completa que codifican las proteínas NS3 o NS5A de cepas de laboratorio se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Actividad de glecaprevir y pibrentasvir frente a líneas celulares con replicones del VHC de los genotipos 1-6

ND = no disponible.

La actividad in vitro de glecaprevir también se estudió en un análisis bioquímico, en el que se obtuvieron valores bajos similares de la CE50 frente a todos los genotipos.
Los valores de la CE50 de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones quiméricos que codifican las proteínas NS3 o NS5A de cepas clínicas se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Actividad de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones transitorios que contienen las proteínas NS3 o NS5A de cepas clínicas del VHC de los genotipos 1-6

ND = no disponible

Resistencia:

En cultivo celular: Se efectuó una caracterización fenotípica en replicones de las sustituciones de aminoácidos en NS3 o NS5A seleccionadas en cultivo celular, o importantes para cada clase de inhibidor.
Las sustituciones importantes para la clase de los inhibidores de la proteasa del VHC en las posiciones 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 o 170 de NS3 no tuvieron ningún impacto sobre la actividad de glecaprevir. Las sustituciones en la posición del aminoácido 168 de NS3 no tuvo ningún impacto en el genotipo 2, mientras que algunas sustituciones en la posición 168 redujeron la sensibilidad a glecaprevir hasta en 55 veces (genotipos 1, 3, 4) o en más de 100 veces (genotipo 6). Algunas sustituciones en la posición 156 redujeron la sensibilidad a glecaprevir (genotipos del 1 al 4) en más de 100 veces. Las sustituciones en la posición del aminoácido 80 no redujeron la sensibilidad a glecaprevir, excepto Q80R en el genotipo 3a, que la redujo en 21 veces.

Las sustituciones de un solo aminoácido importantes para la clase de inhibidores de NS5A en las posiciones 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93 de NS5A en los genotipos 1 a 6 no tuvieron ningún impacto sobre la actividad de pibrentasvir. En concreto, en el genotipo 3a, ni A30K ni Y93H tuvieron impacto alguno sobre la actividad de pibrentasvir. Algunas combinaciones de sustituciones en los genotipos 1a y 3a (como A30K + Y93H en el genotipo 3a) provocaron reducciones de la sensibilidad a pibrentasvir.

En estudios clínicos:

Estudios en pacientes sin tratamiento previo y pacientes tratados previamente con peginterferón (pegINF), ribavirina (RBV) y/o sofosbuvir, con o sin cirrosis: De los aproximadamente 2.300 pacientes tratados con MAVYRET® durante 8, 12 o 16 semanas en estudios clínicos de fase II y III, 22 presentaron fallo virológico (2 con infección por el genotipo 1, 2 por el genotipo 2 y 18 por el genotipo 3).

De los 2 pacientes con infección por el genotipo 1 y fallo virológico, uno presentó sustituciones surgidas durante el tratamiento, esto es, A156V en NS3 y Q30R/L31M/H58D en NS5A, y el otro paciente, Q30R/H58D (mientras que Y93N se detectó en la visita basal y postratamiento) en NS5A.

De los 2 pacientes con infección por el genotipo 2, no se observaron sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS3 ni en NS5A (el polimorfismo M31 en NS5A se detectó en la visita basal y postratamiento en ambos pacientes).

De los 18 pacientes con infección por el genotipo 3 tratados con MAVYRET® durante 8, 12 o 16 semanas y con fallo virológico, se observaron las sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS3 Y56H/N, Q80K/R, A156G o Q168L/R en 11 de ellos. A166S o Q168R se detectaron en la visita basal y postratamiento en 5 pacientes. Las sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS5A M28G, A30G/K, L31F, P58T o Y93H se observaron en 16 pacientes, y 13 presentaban A30K (n=9) o Y93H (n=5) en la visita basal y postratamiento.

A30G/K, L31F, P58T o Y93H se observaron en 16 pacientes, y 13 presentaban A30K (n=9) o Y93H (n=5) en la visita basal y postratamiento.

Estudios en pacientes con o sin cirrosis compensada que habían recibido previamente inhibidores de la proteasa NS3/4A y/o inhibidores de NS5A: De los 113 pacientes tratados con MAVYRET® en el estudio MAGELLAN-1 durante 12 o 16 semanas, 10 presentaron fallo virológico.

De los 10 pacientes con infección por el genotipo 1 con fallo virológico, las sustituciones surgidas durante el tratamiento V36A/M, R155K/T, A156G/T/V o D168A/T en NS3 se observaron en 7 de ellos. De los 10 pacientes, 5 presentaban combinaciones de V36M, Y56H, R155K/T o D168A/E en NS3 en la visita basal y postratamiento. Todos los pacientes con infección por el genotipo 1 y fallo virológico tenían una o más de las sustituciones L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleción de P32, H58C/D o Y93H en NS5A en la visita basal; se observaron las sustituciones adicionales surgidas durante el tratamiento M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D o Y93H en NS5A en 7 de los pacientes en el momento del fallo virológico.
Efecto de los polimorfismos aminoacídicos basales del VHC sobre la respuesta al tratamiento: Se realizó un análisis agrupado de los pacientes no tratados previamente y tratados previamente con interferón, ribavirina y/o sofosbuvir que recibieron MAVYRET® en los estudios clínicos de fase II y III, para explorar la asociación entre los polimorfismos basales y el resultado del tratamiento y describir las sustituciones observadas en el momento del fallo virológico. Se evaluaron los polimorfismos basales relativos a una secuencia de referencia específica de subtipo en las posiciones de los aminoácidos 155, 156 y 168 en NS3, y 24, 28, 30, 31, 58, 92 y 93 en NS5A para un umbral de detección del 15% mediante secuenciación de última generación. Se detectaron polimorfismos basales en NS3 en el 1.1% (9/845), el 0.8% (3/398), el 1.6% (10/613), el 1.2% (2/164), el 41.9% (13/31) y el 2.9% (1/34) de los pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente. Se detectaron polimorfismos basales en NS5A en el 26.8% (225/841), el 79.8% (331/415), el 22.1% (136/615), el 49.7% (80/161), el 12.9% (4/31) y el 54.1% (20/37) de los pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente.

Genotipos 1, 2, 4, 5 y 6: Los polimorfismos basales en los virus del genotipo 1, 2, 4, 5 y 6 no tuvieron ningún efecto sobre el resultado del tratamiento.

Genotipo 3: En los pacientes que recibieron la pauta recomendada (n=309), los polimorfismos basales en NS5A (Y93H incluido) o NS3 no tuvieron un impacto relevante sobre los resultados del tratamiento. Todos los pacientes (15/15) con Y93H y el 75% de los pacientes (15/20) con A30K en NS5A en la visita basal alcanzaron la RVS12. La prevalencia general de A30K e Y93H en la visita basal fue del 6.5% y del 4.9%, respectivamente. La capacidad para evaluar el impacto de los polimorfismos basales en NS5A fue limitada en los pacientes no tratados previamente con cirrosis y en los pacientes tratados previamente, debido a la baja prevalencia de A30K (1.6%, 2/128) o Y93H (3.9%, 5/128).

Resistencia cruzada: Los datos in vitro indican que, en el caso de la mayoría de las sustituciones asociadas a resistencia en NS5A en las posiciones aminoacídicas 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93, que confieren resistencia a ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir, o velpatasvir, se mantuvo la sensibilidad a pibrentasvir.

Con algunas combinaciones de sustituciones en NS5A en dichas posiciones se observaron reducciones de la sensibilidad a pibrentasvir. Glecaprevir fue totalmente activo frente a las sustituciones asociadas a resistencia en NS5A, mientras que pibrentasvir fue totalmente activo frente a las sustituciones asociadas a resistencia en NS3. Tanto glecaprevir como pibrentasvir fueron totalmente activos frente a las sustituciones asociadas a la resistencia a inhibidores nucleotídicos y no nucleotídicos de NS5B.
Eficacia clínica y seguridad: En la Tabla 3 se resumen los estudios clínicos realizados con MAVYRET® en pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Tabla 3. Estudios clínicos de MAVYRET® en pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6

TN= del inglés treatment naïve (sin tratamiento previo); TE = del inglés treatment experienced (con tratamiento previo) (incluyendo IFNpeg [o IFN]/ ribavirina/sofosbuvir), IP = inhibidores de la proteasa; ERC = enfermedad renal crónica.

* Incluidos 33 pacientes coinfectados por el VIH-1.

Los valores séricos de ARN del VHC se midieron durante los estudios clínicos con el test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV de Roche (versión 2.0), con un límite inferior de cuantificación (LIC) de 15 UI/ml (excepto en los estudios SURVEYOR-1 y SURVEYOR-2, en los que se utilizó el ensayo COBAS TaqMan PCR con retrotranscriptasa [RT-PCR] en tiempo real de Roche v. 2.0, con un LIC de 25 UI/ml). La respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12), definida como la presencia de una cantidad de ARN del VHC inferior al LIC a las 12 semanas después del cese del tratamiento, fue la variable principal en todos los estudios para determinar la tasa de curación de la infección por el VHC.

Estudios clínicos en pacientes sin tratamiento previo o tratados previamente, con o sin cirrosis: De los 2.256 pacientes tratados que padecían enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis), que no habían recibido tratamiento previo o habían recibido combinaciones de peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir, la mediana de edad fue de 54 años (intervalo: 19 a 88); el 72,7% no había recibido tratamiento anteriormente y el 27.3% había recibido una combinación que contenía sofosbuvir, ribavirina y/o peginterferón; el 38.9% tenía infección por el VHC del genotipo 1; el 21.1%, del genotipo 2; el 28.5%, del genotipo 3; el 7.9%, del genotipo 4 y el 3.5%, del genotipo 5-6; el 13.9% tenía una edad ≥ 65 años; el 54.8% eran varones y el 5.5%, de raza negra; el 12.5% padecía cirrosis y el 4.6%, insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal; el 20.3% tenía un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2; la mediana del valor basal de ARN del VHC fue de 6,2 log10 UI/ml.

Tabla 4. RVS12 en pacientes sin tratamiento previo y tratados previamente1 con peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir con infección por el VHC de los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6 que recibieron el tratamiento con la duración recomendada (datos agrupados de los estudios ENDURANCE-1, -2,-4, SURVEYOR-1, -2, y EXPEDITION-1 y -4

FV= fallo virológico.

1. El porcentaje de pacientes tratados previamente con PRS (peginterferon/ribavirina/sofosbuvir) es del 35%, 14%, 23%, 0% y 18% de los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6, respectivamente. Ninguno de los pacientes con el GT5 había recibido previamente PRS y 3 pacientes con el GT6 lo habían recibido antes.

2. Incluidos 15 pacientes con coinfección por el VIH-1 (tratados durante 8 semanas).

3. Se define la recidiva como una cantidad de ARN del VHC ≥ LIC tras la respuesta al final del tratamiento en los pacientes que lo completaron.

4. Incluidos los pacientes que interrumpieron la participación debido a acontecimientos adversos, a la pérdida para el seguimiento o a la retirada del estudio.

De los pacientes con infección por el virus del genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 y enfermedad renal terminal incluidos en el estudio EXPEDITION-4, el 97.8% (91/93) alcanzó la RVS12 sin fallos virológicos.

Pacientes con infección por el virus del genotipo 3: La eficacia de MAVYRET® en pacientes con infección crónica por el VHC del genotipo 3 que no habían recibido tratamiento previo o habían recibido combinaciones con peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir se mostró en los estudios clínicos ENDURANCE-3 (sin tratamiento previo y sin cirrosis) y SURVEYOR-2 parte 3 (con y sin cirrosis y/o con tratamiento previo).

El estudio ENDURANCE-3 fue un estudio abierto, controlado con principio activo y parcialmente aleatorizado, en pacientes sin tratamiento previo. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir MAVYRET® durante 12 semanas o la combinación de sofosbuvir y daclatasvir durante 12 semanas; posteriormente, en el estudio se incluyó un tercer grupo (no aleatorizado) con MAVYRET® durante 8 semanas. El estudio SURVEYOR-2 parte 3 fue un estudio abierto en el que se aleatorizó a pacientes sin cirrosis tratados previamente para recibir tratamiento durante 12 o 16 semanas; además, en el estudio se evaluó la eficacia de MAVYRET® en pacientes con cirrosis compensada e infección por el virus del genotipo 3 en dos grupos de tratamiento específicos, con una duración de 12 semanas (sólo pacientes sin tratamiento previo) y de 16 semanas (sólo pacientes tratados con anterioridad). De los pacientes tratados previamente, el 46% (42/91) habían fracasado a una pauta previa que contenía sofosbuvir.

Tabla 5. RVS12 en pacientes con infección por el virus del genotipo 3, sin tratamiento previo y sin cirrosis (ENDURANCE-3)

1 Se define la recidiva como ARN del VHC ≥ LIC tras tener respuesta al final del tratamiento en los pacientes que lo completaron.

2 Incluidos los pacientes que interrumpieron la participación debido a acontecimientos adversos, a la pérdida del seguimiento o a la retirada del estudio.

En un análisis agrupado de pacientes sin cirrosis no tratados previamente (datos de estudios de fases II y III) en el que se evaluó la RVS12 de acuerdo con la presencia de A30K basal, se detectó una tasa de RVS12 numéricamente menor en los pacientes con A30K tratados durante 8 semanas que en los tratados durante 12 semanas (78% [14/18] frente al 93% [13/14]).

Tabla 6. RVS12 en pacientes con infección por el virus del genotipo 3, con o sin cirrosis, que recibieron el tratamiento con la duración recomendada (SURVEYOR-2 parte 3)

1. Se define la recidiva como ARN del VHC ≥ LIC tras tener respuesta al final del tratamiento en los pacientes que lo completaron.

2. Incluidos los pacientes que interrumpieron la participación debido a acontecimientos adversos, a la pérdida del seguimiento o a la retirada del estudio.

De los pacientes con infección por el virus del genotipo 3 y enfermedad renal terminal inscritos en el estudio EXPEDITION-4, el 100% (11/11) alcanzó la RVS12.

De los pacientes sin tratamiento previo o que habían sido tratados con combinaciones de peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir y que recibieron el tratamiento con la duración recomendada, el 97.4% (1.102/1.131) alcanzó la RVS12 general (de ellos, el 97.5% [274/281] de los pacientes con cirrosis compensada logró la RVS), mientras que el 0.3% (3/1.131) presentó fallo virológico durante el tratamiento y el 1.0% (11/1.111), una recidiva posterior al tratamiento.

Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos de MAVYRET® participaron 328 pacientes de 65 años o más (13.8% del número total de pacientes). Las tasas de respuesta observadas en los pacientes de edad ≥65 años fueron similares a las de los pacientes de edad <65 años en todos los grupos de tratamiento.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con glecaprevir/pibrentasvir en uno o más grupos de la población pediátrica de 3 a 18 años de edad en el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver la información sobre el uso en la población pediátrica).

Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de los componentes de MAVYRET® se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7. Propiedades farmacocinéticas de los componentes de MAVYRET® en voluntarios sanos

a. Mediana de Tmáx tras dosis únicas de glecaprevir y pibrentasvir en voluntarios sanos.

b. Exposición sistémica media con alimentos con un contenido en grasas de moderado a alto.

c. Administración de una dosis única de [14C]glecaprevir o [14C]pibrentasvir en estudios de equilibrio de masas.

d. Los metabolitos oxidativos o sus productos de degradación supusieron el 26% de la dosis radiactiva. No se observaron metabolitos de glecaprevir en el plasma.

En pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C sin cirrosis, después de 3 días de monoterapia con glecaprevir 300 mg/día (N=6) o con pibrentasvir 120 mg/día (N=8), la media geométrica del ABC24 fue de 13.600 ng• h/ml en el caso de glecaprevir y de 459 ng• h/ml en el de pibrentasvir. El cálculo de los parámetros farmacocinéticos mediante modelos de farmacocinética poblacional conlleva la incertidumbre inherente a la no linealidad de la dosis y a la interacción cruzada entre glecaprevir y pibrentasvir. Sobre la base de los modelos de la farmacocinética poblacional de MAVYRET® en pacientes con hepatitis C crónica, los valores del abc en equilibrio de glecaprevir y pibrentasvir fueron de 4.800 y 1.430 ng• h/ml en pacientes sin cirrosis (N=1.804), y de 10.500 y 1.530 ng• h/ml en pacientes con cirrosis (N=280), respectivamente. En comparación con los voluntarios sanos (N=230), los valores poblacionales estimados del ABC, fueron similares (10% de diferencia) en el caso de glecaprevir y un 34% menores en el caso de pibrentasvir en los pacientes con infección por el VHC sin cirrosis.
Linealidad/No linealidad: El ABC de glecaprevir aumentó más que de forma proporcional al aumento de la dosis (1.200 mg al día dieron lugar a una exposición 60 veces mayor a la observada con 200 mg al día), lo cual podría estar relacionado con la saturación de los transportadores de captación y de salida.

El ABC de pibrentasvir aumentó más que de forma proporcional al aumento de la dosis en dosis de hasta 120 mg (incremento de la exposición en más de 10 veces con 120 mg al día en comparación con 30 mg al día), pero mostró una farmacocinética lineal a dosis ≥ 120 mg. El incremento no lineal de la exposición con las dosis < 120 mg podría estar relacionado con la saturación de los transportadores de salida.

La biodisponibilidad de pibrentasvir cuando se administra junto con glecaprevir es de 3 veces la de pibrentasvir solo. Glecaprevir se ve afectado en menor medida por la administración conjunta con pibrentasvir.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Raza/etnia: No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® en función de la raza o la etnia.

Sexo/peso: No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® en función del sexo o el peso corporal.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® a los pacientes de edad avanzada. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con infección por el VHC mostró que, en el intervalo de edad (18 a 88 años) evaluado, la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a glecaprevir ni a pibrentasvir.

Insuficiencia renal: Se observó un incremento del ABC de glecaprevir y de pibrentasvir ≤ 56% en los pacientes sin infección por el VHC con insuficiencia renal leve, moderada, grave o avanzada que no estaban en diálisis, en comparación con los pacientes con un funcionamiento renal dentro de los límites de la normalidad. El ABC de glecaprevir y pibrentasvir fue similar con y sin diálisis (diferencia ≤ 18%) en los pacientes sin infección por el VHC con necesidad de diálisis. En el análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con infección por el VHC, se observó un ABC de glecaprevir un 86% mayor y un ABC de pibrentasvir un 54% mayor en los pacientes con enfermedad renal terminal, con o sin diálisis, en comparación con los pacientes con normofunción renal. Se esperan incrementos superiores cuando se considera la concentración del compuesto sin unir.

Tomadas en conjunto, las variaciones de la exposición a MAVYRET® en los pacientes con infección por el VHC e insuficiencia renal con o sin diálisis no fueron de importancia clínica.

Insuficiencia hepática: A la dosis clínica y en comparación con los pacientes sin infección por el VHC y con suficiencia hepática, el ABC de glecaprevir fue un 33% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-Pugh A, un 100% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child PughB y 11 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-Pugh C. El ABC de pibrentasvir fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-Pugh A, un 26% mayor en los pacientes con Child-Pugh B y un 114% mayor en los pacientes con Child-Pugh C. Se esperan incrementos superiores cuando se considera la concentración del compuesto sin unir.

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que, tras la administración de MAVYRET® a los pacientes con infección por el VHC y cirrosis compensada, la exposición a glecaprevir fue aproximadamente 2 veces mayor y la exposición a pibrentasvir similar, en comparación con los pacientes con infección por el VHC sin cirrosis. Se desconoce el mecanismo por el que se producen las diferencias entre la exposición a glecaprevir en los pacientes con hepatitis C crónica con o sin cirrosis.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Forma farmacéutica y formulación. Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones Farmacocinética y farmacodinamia, Precauciones generales y Dosis y vía de administración).
Uso concomitante con medicamentos que contienen atazanavir, atorvastatina, simvastatina, dabigatrán etexilato, productos con etinilestradiol e inductores potentes de la gp-P y el CYP3A (p. ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona) (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos o éstos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de glecaprevir o pibrentasvir en mujeres embarazadas.

Los estudios en ratas/ratones con glecaprevir o pibrentasvir no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. En conejos a los que se administró glecaprevir se observó toxicidad materna asociada a muerte embriofetal, lo cual impidió la evaluación de glecaprevir a los niveles de exposición clínica en esta especie (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de MAVYRET® durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si glecaprevir o pibrentasvir se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que glecaprevir y pibrentasvir se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con MAVYRET® tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad: No se dispone de datos acerca del efecto de glecaprevir y/o pibrentasvir sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de glecaprevir ni pibrentasvir sobre la fertilidad a niveles de exposición superiores a los alcanzados en seres humanos a la dosis recomendada (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La evaluación de la seguridad de MAVYRET® en los pacientes con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) tratados durante 8, 12 o 16 semanas se basó en estudios de fase II y III en los que participaron aproximadamente 2.300 pacientes. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥ 10%) fueron cefalea y fatiga. Menos del 0,1% de los pacientes tratados con MAVYRET® presentaron reacciones adversas graves (accidente isquémico transitorio). La proporción de pacientes tratados con MAVYRET® que interrumpieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,1%. El tipo y la intensidad de las reacciones adversas en los pacientes con cirrosis fueron, en general, similares a los de los pacientes sin cirrosis.

Tabla de reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas se identificaron en pacientes tratados con MAVYRET®. A continuación se enumeran las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy raras (< 1/10.000).

Tabla 8. Reacciones adversas identificadas con MAVYRET®

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:
Reacciones adversas en pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos los pacientes en diálisis: La seguridad de MAVYRET® en pacientes con enfermedad renal crónica (estadio 4 o 5, incluidos los pacientes en diálisis), infección crónica por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) se evaluó en 104 pacientes (EXPEDITION-4). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes con insuficiencia renal grave fueron prurito (17%) y fatiga (12%).

Aumentos de la bilirrubina sérica: En el 1.3% de los pacientes, se observaron elevaciones de la bilirrubina total de un mínimo de 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) relacionadas con la inhibición mediada por glecaprevir de los transportadores y el metabolismo de la bilirrubina. Estos aumentos de la bilirrubina fueron asintomáticos y transitorios y ocurrieron típicamente al inicio del tratamiento. Asimismo, fueron de forma predominante de la bilirrubina indirecta y no estuvieron asociadas a elevaciones de la ALT. Se notificaron casos de hiperbilirrubinemia directa en el 0.3% de los pacientes.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios en ratas/ratones con glecaprevir o pibrentasvir no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva. Se ha observado toxicidad materna asociada con la pérdida embrio-fetal en conejo con glecaprevir, lo que impidió la evaluación de glecaprevir en exposiciones clínicas en esta especie. Como medida de precaución, el uso de MAVYRET® no se recomienda durante el embarazo.

Glecaprevir y pibrentasvir no fueron genotóxicos en una batería de análisis in vitro e in vivo, incluidos ensayos de mutagénesis bacteriana, estudios de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos de sangre periférica y ensayos in vivo con micronúcleos en roedores. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con glecaprevir y pibrentasvir.

No se observaron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad femenina o masculina, ni el desarrollo embrionario temprano en roedores a la dosis máxima evaluada. Las exposiciones sistémicas (ABC) a glecaprevir y pibrentasvir fueron aproximadamente 63 y 102 veces superiores, respectivamente, a la exposición en seres humanos a la dosis recomendada.

En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos en el desarrollo al administrar los componentes de MAVYRET® por separado durante la organogénesis a exposiciones hasta 53 veces (ratas; glecaprevir) o 51 y 1,5 veces (ratones y conejos, respectivamente; pibrentasvir) mayores que las exposiciones en seres humanos a la dosis recomendada de MAVYRET®. La toxicidad materna (anorexia, menor peso corporal y menor aumento de peso corporal) junto con cierta toxicidad embriofetal (aumento de las pérdidas postimplantación y del número de resorciones y disminución del peso corporal fetal medio) impidieron la evaluación de glecaprevir en conejos a las exposiciones clínicas. En los estudios del desarrollo peri- y posnatal, no se detectaron efectos sobre el desarrollo con ninguno de los compuestos en roedores, a exposiciones sistémicas (ABC) maternas a glecaprevir y pibrentasvir aproximadamente 47 y 74 veces superiores, respectivamente, a la exposición en seres humanos a la dosis recomendada. Glecaprevir sin modificar fue el principal componente detectado en la leche de ratas lactantes, sin efectos sobre las crías lactantes. Pibrentasvir fue el único componente detectado en la leche de ratas lactantes, sin efectos sobre las crías lactantes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Posibilidad de que MAVYRET® afecte a otros medicamentos.

Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores de la glucoproteína-P (gp-P), de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) y del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/3. La administración conjunta con MAVYRET® puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de la gp-P (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina), la BCRP (p. ej., rosuvastatina) o el OATP1B1/3 (p. ej., atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina). En la Tabla 9 se presentan recomendaciones específicas sobre las interacciones con sustratos sensibles de la gp-P, la BCRP y el OATP1B1/3. Es posible que sea necesario ajustar la dosis con otros sustratos de la gp-P, la BCRP o el OATP1B1/3.

Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores débiles del citocromo P450 (CYP) 3A y la uridina glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 in vivo. No se han observado incrementos clínicamente relevantes de la exposición con sustratos sensibles del CYP3A (midazolam, felodipino) o de la UGT1A1 (raltegravir) cuando se administran junto con MAVYRET®.

Tanto glecaprevir como pibrentasvir inhiben la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) in vitro.

No se espera una inhibición significativa de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.
Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K: Puesto que el funcionamiento hepático puede variar durante el tratamiento con MAVYRET®, se recomienda una supervisión estrecha de los valores del índice internacional normalizado (INR).

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a MAVYRET®:

Uso con inductores potentes de gp-P/CYP3A: Los inductores potentes de la gp-P y el CYP3A (p. ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona) podrían disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir o pibrentasvir y reducir el efecto terapéutico de MAVYRET® o provocar una pérdida de la respuesta virológica. La administración concomitante de dichos medicamentos con MAVYRET® está contraindicada (ver sección Contraindicaciones).
La administración concomitante de MAVYRET® con medicamentos que son inductores moderados de la gp-P o el CYP3A (p. ej., oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir. No se recomienda la administración concomitante con inductores moderados (ver sección Contraindicaciones).
Glecaprevir y pibrentasvir son sustratos de los transportadores de salida gp-P y BCRP. Asimismo, glecaprevir es un sustrato de los transportadores de captación hepática OATP1B1/3. La administración conjunta de MAVYRET® con medicamentos que inhiben la gp-P y la BCRP (p. ej., ciclosporina, cobicistat, dronedarona, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) puede ralentizar la eliminación de glecaprevir y pibrentasvir y de esta forma incrementar la exposición plasmática a los antivirales. Los medicamentos inhibidores de OATP1B1/3 (p. ej., elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentan las concentraciones sistémicas de glecaprevir.

Interacciones farmacológicas establecidas y otras posibles: En la Tabla 9 se presenta el cociente de las medias geométricas de mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 90%) del efecto sobre la concentración de MAVYRET® y algunos medicamentos concomitantes frecuentes. La dirección de la flecha indica el sentido de la variación de la exposición (Cmáx, AUC y Cmín) a glecaprevir, a pibrentasvir y al medicamento concomitante: ↑ = incremento (superior al 25%), ↓ = disminución (superior al 20%), ↔ = variación nula (disminución inferior o igual al 20% o incremento inferior o igual al 25%). No se trata de una lista exclusiva.

Tabla 9. Interacciones entre MAVYRET® y otros medicamentos

AAD = antivirales de acción directa.

a. Efecto de rifampicina sobre glecaprevir y pibrentasvir 24 horas después de la última dosis de rifampicina.

b. Se presenta el efecto de atazanavir y ritonavir sobre la primera dosis de glecaprevir y pibrentasvir.

c. Los pacientes con infección por el VHC receptores de un trasplante a los que se administraba una dosis de ciclosporina de 100 mg o menos al día presentaron concentraciones de glecaprevir 4 veces superiores a las de los pacientes que no recibían ciclosporina.

Se efectuaron estudios adicionales de interacciones farmacológicas con los siguientes medicamentos y no se detectaron interacciones de importancia clínica con MAVYRET®: abacavir, amlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, emtricitabina, felodipino, lamivudina, lamotrigina, metadona, midazolam, naloxona, noretisterona u otros anticonceptivos gestagénicos, rilpivirina, tenofovir alafenamida y tolbutamida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K: Puesto que el funcionamiento hepático puede variar durante el tratamiento con MAVYRET®, se recomienda una supervisión estrecha de los valores del índice internacional normalizado (INR).

La administración concomitante de MAVYRET® con productos que contienen etinilestradiol está contraindicada debido al riesgo de elevaciones de la ALT (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Aumentos de la bilirrubina sérica: En el 1.3% de los pacientes, se observaron elevaciones de la bilirrubina total de un mínimo de 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) relacionadas con la inhibición mediada por glecaprevir de los transportadores y el metabolismo de la bilirrubina. Estos aumentos de la bilirrubina fueron asintomáticos y transitorios y ocurrieron típicamente al inicio del tratamiento. Asimismo, fueron de forma predominante de la bilirrubina indirecta y no estuvieron asociadas a elevaciones de la ALT. Se notificaron casos de hiperbilirrubinemia directa en el 0.3% de los pacientes.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reactivación del virus de la hepatitis B: Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos con desenlace mortal, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe hacer un análisis de detección del VHB a todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con infección concomitante por el VHB y el VHC están en riesgo de reactivación y, por tanto, deben ser vigilados y tratados de acuerdo con las directrices clínicas vigentes.

Pacientes con trasplante hepático: No se ha evaluado todavía la seguridad y eficacia de MAVYRET® en pacientes que han recibido un trasplante hepático. En esta población, el tratamiento con MAVYRET® conforme a la posología recomendada (ver sección Dosis y vía de administración), se debe basar en una evaluación de los posibles riesgos y beneficios para cada paciente concreto y manejar de acuerdo con las guías clínicas actuales.

Insuficiencia hepática: MAVYRET® no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).
Pacientes con fracaso del tratamiento previo con un inhibidor de NS5A y/o un inhibidor de la proteasa NS3/4A: En el estudio MAGELLAN-1 (sección Farmacocinética y farmacodinamia), se evaluó a pacientes con infección por el genotipo 1 (y a un número muy reducido de pacientes con infección por el genotipo 4) que presentaron fracaso previamente al tratamiento con pautas que pueden conferir resistencia a glecaprevir/pibrentasvir. Tal y como se esperaba, el mayor riesgo de fracaso se observó en los pacientes expuestos a ambas clases.

No se ha establecido un algoritmo de resistencias para predecir el riesgo de fracaso terapéutico en función de las resistencias basales. La acumulación de resistencia a las dos clases fue un resultado general en los pacientes que presentaron fracaso terapéutico con el retratamiento con glecaprevir/pibrentasvir en el estudio MAGELLAN-1. No se dispone de datos relativos al retratamiento en los pacientes con infección por los genotipos 2, 3, 5 ni 6. MAVYRET® no está recomendado para el retratamiento de pacientes expuestos previamente a inhibidores de la proteasa NS3/4A y/o inhibidores NS5A.

Interacciones medicamentosas: No se recomienda la administración concomitante con los diversos medicamentos que se detallan en la sección Interacciones medicamentosas y de otro género.

Lactosa: MAVYRET® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con MAVYRET® lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por el VHC.

Posología: La dosis recomendada de MAVYRET® es de 300 mg/120 mg (tres comprimidos de 100 mg/40 mg) administrados por vía oral una vez al día junto con alimentos (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Las duraciones recomendadas del tratamiento con MAVYRET® para los pacientes con infección por el VHC del genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y con hepatopatía compensada (con o sin cirrosis) se presentan en la Tabla 10 y en la Tabla 11.

Tabla 10. Duración recomendada para pacientes que no han recibido tratamiento previo

Tabla 11. Duración recomendada del tratamiento con MAVYRET® para pacientes que presentaron fracaso terapéutico con pegINF + ribavirina ± sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina

Para los pacientes con fracaso al tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa NS3/4A y/o un inhibidor de NS5A, ver sección Precauciones generales.

Dosis omitidas: En caso de que se omita una dosis de MAVYRET®, la dosis prescrita debe ser tomada dentro de las siguientes 18 horas posteriores al momento en que se suponía que se tomaría. Si han transcurrido más de 18 horas desde la hora en que se toma habitualmente MAVYRET®, no se debe tomar la dosis olvidada y el paciente debe tomar la siguiente dosis según el esquema de dosificación habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una doble dosis.

En caso de que ocurra vómito dentro de las 3 horas posteriores a la toma de MAVYRET® se deberá tomar una dosis adicional. Si el vómito ocurre 3 horas después de administrada la dosis de MAVYRET® no se requiere administrar una dosis adicional.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® a los pacientes de edad avanzada (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® a los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, ni siquiera a los pacientes en diálisis (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia).
Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de MAVYRET® a los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh A). MAVYRET® no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child- Pugh B) y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones y Precauciones generales).

Pacientes con trasplante hepático: Es posible utilizar MAVYRET® durante un mínimo de 12 semanas en receptores de un trasplante hepático (ver sección Precauciones generales). Se debe considerar una duración del tratamiento de 16 semanas en los pacientes con infección por el VHC del genotipo 3 que hayan recibido tratamiento previo con pegINF + ribavirina ± sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina.

Pacientes coinfectados por el VIH-1: Se deben seguir las recomendaciones posológicas de las Tablas 10 y 11. Para consultar las recomendaciones de la administración junto con antivirales contra el VIH, ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MAVYRET® en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración: Para uso oral.

Se debe indicar a los pacientes que deben tomarse los comprimidos junto con alimentos y tragarlos enteros, sin masticar, triturar ni romper, ya que puede afectar a la biodisponibilidad de los fármacos (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las dosis máximas documentadas que se han administrado a voluntarios sanos son 1.200 mg de glecaprevir una vez al día durante 7 días y 600 mg de pibrentasvir una vez al día durante 10 días. Se observaron aumentos asintomáticos de la ALT sérica (> 5 × LSN) en 1 de los 70 voluntarios sanos tras la administración de múltiples dosis de glecaprevir (700 mg o 800 mg) una vez al día durante un periodo ≥ 7 días. En caso de sobredosis, se debe supervisar al paciente para detectar signos y síntomas de toxicidad. Se debe iniciar inmediatamente el tratamiento sintomático pertinente.

La eliminación de glecaprevir y pibrentasvir por hemodiálisis no es significativa.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 4 cajas individuales, cada una con 7 blísteres con 3 tabletas de glecaprevir/ pibrentasvir, con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. No se administre si el sello de seguridad ha sido violado. Prohibida la venta fraccionada del producto. MAVYRET® no tiene influencia en la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ABBVIE FARMACÉUTICOS, S.A. de C.V.

Autopista México-Querétaro Km 34.5, Nave 3, Int. 4-B,

Col. San Isidro, C.P. 54740, Cuautitlán Izcalli,

México, Mexico

Reg. Núm. 392M2017, SSA IV

Fecha de actualización: 30 de Agosto, 2017