III. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Forma farmacéutica: Laminillas
Fórmula:
Cada laminilla contiene:
Benzoato de Rizatriptán equivalente a 5 mg ó 10 mg de Rizatriptán
Excipiente cbp 1 laminilla

XIX. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SSA

Reg. No.: 024M98 SSA

IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

MAXALT® RPD está indicado para el tratamiento agudo de los ataques de migraña con o sin aura en adultos.

El rizatriptán es un agente para tratar la migraña, agonista selectivo de los receptores de 5-hidroxitriptamina1B/1D (5-HT1B/1D).

V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética

Absorción

El rizatriptán es absorbido rápidamente y por completo tras su administración por vía oral. El promedio de biodisponibilidad de la tableta es de 40-45% aproximadamente, y el promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza en 1-1.5 horas aproximadamente (Tmáx). La administración de una tableta de rizatriptán con un desayuno abundante en grasas no tuvo ningún efecto sobre el grado de su absorción, aunque la retardó un poco. En los estudios clínicos, el rizatriptán se administró sin tener en cuenta la ingestión de alimentos.

Con las laminillas de MAXALT RPD la biodisponibilidad y la Cmáx del rizatriptán son similares a las observadas con las tabletas. La tasa de absorción aparente es algo más lenta con MAXALT RPD. Es un estudio de farmacocinética en adultos, la Tmáx mediana fue de 1.33 horas para MAXALT RPD de 10 mg.

Distribución

La unión del rizatriptán a las proteínas plasmáticas es mínima (14%). Su volumen de distribución es de aproximadamente 140 litros en los hombres y 110 litros en las mujeres.

Los estudios en ratas indican que el rizatriptán atraviesa la barrera hematoencefálica en grado limitado.

Metabolismo

La vía metabólica principal de rizatriptán es la desaminación oxidativa por la monoamino-oxidasa A (MAO-A), que lo transforma en el metabolito ácido indolacético, que es farmacológicamente inactivo. También se forma en pequeña cantidad N-monodesmetil-rizatriptán, un metabolito con actividad similar a la del compuesto primario en los receptores 5-HT1B/1D, pero que no contribuye significativamente a la actividad farmacodinámica de rizatriptán. Las concentraciones plasmáticas de N-monodesmetil-rizatriptán son aproximadamente 14% de las del compuesto primario, y se elimina a un ritmo similar. Otros metabolitos menores incluyen el N-óxido, el derivado 6-hidroxilado y el conjugado sulfato de este último, ninguno de los cuales tiene actividad farmacológica. Tras la administración oral de rizatriptán marcado con 14C, el rizatriptán representa alrededor de 17% de la radiactividad circulante en plasma.

Interacciones farmacocinéticas: Se hicieron estudios de interacción farmacocinética en sujetos adultos, con el inhibidor de MAO-A moclobemida; con paroxetina (un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, ISRS); con los bloqueadores beta propranolol, nadolol y metoprolol y con anticonceptivos orales. Se observaron interacciones significativas con la moclobemida y con el propranolol (véase X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

Isoformas del citocromo P450: El rizatriptán no inhibe las actividades de las isoformas del citocromo P450 hepático humano 3A4/5, IA2, 2C9, 2C19 ó 2E1; sin embargo, es un inhibidor competitivo (Ki = 1,400 nM) del citocromo P450 2D6, pero sólo a concentraciones altas que no tienen importancia clínica.

Eliminación

La semivida plasmática de rizatriptán en los hombres y en las mujeres es de 2-3 horas en promedio. Tras la administración de dosis intravenosas ≤60 mcg/kg, la farmacocinética de rizatriptán es lineal en los hombres y casi lineal en las mujeres. El promedio de depuración plasmática de rizatriptán es de 1,000-1,500 mL/min en los hombres y de 900-1,100 mL/min en las mujeres; aproximadamente 20-30% de la depuración es por vía renal. Tras una dosis oral de rizatriptán marcado con 14C, aproximadamente 80% de la radiactividad es excretada con la orina y alrededor de 10% con las heces, lo cual muestra que sus metabolitos son excretados principalmente por vía renal.

Después de dosis orales de 2.5 a 10 mg, la farmacocinética de rizatriptán es casi lineal. En concordancia con su metabolismo de primer paso, aproximadamente 14% de una dosis oral es excretado en la orina como rizatriptán sin cambio, mientras que 51% es excretado como metabolito ácido indolacético.

Cuando se administraron tres dosis de 10 mg de MAXALT® RPD con intervalos de dos horas durante cuatro días consecutivos, las concentraciones plasmáticas de rizatriptán aumentaron cada día de acuerdo con su t½, pero no hubo ninguna acumulación del medicamento en el plasma de un día a otro.

Características de los pacientes

Sexo: Tras la administración de 10 mg por vía oral, el área bajo la curva (ABC) de concentración plasmática fue aproximadamente 25% menor y la Cmáx 11% menor en los hombres que en las mujeres, y el Tmáx fue aproximadamente igual en los dos sexos. Esta aparente diferencia farmacocinética no tuvo ninguna importancia clínica.

Edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de rizatriptán observadas fueron similares en sujetos de edad avanzada (65 a 77 años) y en sujetos jóvenes.

Insuficiencia hepática: Tras la administración oral a pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis leve a moderada de origen alcohólico, las concentraciones plasmáticas de rizatriptán fueron similares a las observadas en hombres y mujeres jóvenes.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina de 10 a 60 mL/min/1.73 m2) el ABC de rizatriptán no fue significativamente diferente de la de los sujetos sanos. En pacientes bajo hemodiálisis, el ABC de rizatriptán fue aproximadamente 44% mayor que en los pacientes con función renal normal. La concentración plasmática máxima de rizatriptán en pacientes con todos los grados de insuficiencia renal fue similar a la observada en sujetos sanos.

Raza: En varios estudios se midieron el ABC y la Cmáx de rizatriptán en sujetos de raza blanca y de raza negra. No se observó ningún efecto de la raza en esos parámetros.

Farmacodinamia

En hombres y mujeres jóvenes y sanos que recibieron dosis máximas de MAXALT® RPD (tres dosis de 10 mg con intervalos de dos horas) se observaron aumentos leves y pasajeros de la presión arterial (de 2-3 mmHg aproximadamente) que no tuvieron importancia clínica. Durante el monitoreo a largo plazo de los pacientes con migraña en los estudios controlados no se observó ningún efecto consistente sobre la presión arterial o la frecuencia cardiaca.

Una dosis oral de 40 mg de rizatriptán no alteró el flujo sanguíneo cerebral regional ni la velocidad del flujo sanguíneo en la arteria cerebral media en hombres sanos.

En un estudio en hombres sanos, 10 mg de MAXALT® RPD produjeron vasoconstricción periférica leve y pasajera (medida como un aumento de 5.1 mmHg en el gradiente de presión sistólica entre el dedo gordo del pie y el brazo). En contraste, la administración de 0.25 mg de ergotamina por vía intravenosa produjo un aumento de 14.6 mmHg en dicho gradiente de presión. Cuando se administraron juntos ergotamina y rizatriptán, el aumento del gradiente de presión sistólica entre el dedo gordo del pie y el brazo fue similar al observado con la ergotamina sola.

Se estudiaron los efectos electrocardiográficos de dos dosis de 10 mg de MAXALT® RPD administradas con dos horas de intervalo en 157 pacientes migrañosos (de 18 a 72 años de edad) durante un ataque de migraña. No se observó ningún signo de isquemia del miocardio por los criterios electrocardiográficos estándares, ni ningún otro efecto electrocardiográfico de importancia clínica. En un estudio en hombres sanos se investigaron los efectos de 10 y 15 mg de rizatriptán en una batería de pruebas de reflejos simpáticos, en comparación con un placebo y con el medicamento simpaticolítico clonidina, y no se observó ningún efecto del rizatriptán sobre dichos reflejos.

VI. CONTRAINDICACIONES

MAXALT® RPD está contraindicado en:

• pacientes con hipersensibilidad al rizatriptán o a cualquiera de los ingredientes del producto

• administración concurrente de inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO), o en las dos semanas siguientes a la descontinuación del tratamiento con un IMAO (véase X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO y V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA, Metabolismo: Interacciones farmacocinéticas).

Basándose en el mecanismo de acción de esta clase de compuestos, rizatriptán también está contraindicado en pacientes con:

• hipertensión no controlada

• arteriopatía coronaria establecida, incluyendo cardiopatía isquémica (angina de pecho, antecedente de infarto del miocardio o isquemia silenciosa documentada), signos y síntomas de cardiopatía isquémica, o angina de Prinzmetal.

• Antecedentes de accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (TIA).

• Enfermedad vascular periférica, incluyendo (pero no limitado a), enfermedad intestinal isquémica.

VII. PRECAUCIONES GENERALES

MAXALT® RPD sólo se debe administrar a pacientes en los que se ha establecido claramente el diagnóstico de migraña. No se debe administrar MAXALT® RPD a pacientes con migraña basilar o hemipléjica.

No se debe usar MAXALT® RPD para tratar cefaleas “atípicas”, es decir, las que pueden asociarse con trastornos potencialmente graves (p. ej., apoplejía, ruptura de un aneurisma) en los que la vasoconstricción cerebral puede ser perjudicial.

Ha habido reportes raros de trastornos coronarios graves con medicamentos de esta clase, incluyendo MAXALT® RPD (véase IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS). En los pacientes en riesgo de cardiopatía coronaria (p. ej., hipertensos, diabéticos, fumadores o con muchos antecedentes familiares de cardiopatía coronaria) antes de prescribir este medicamento se debe hacer una evaluación cardiovascular. No se debe administrar rizatriptán a los pacientes que ya tienen cardiopatía coronaria establecida. (Véase VI. CONTRAINDICACIONES).

No se deben usar al mismo tiempo que MAXALT® RPD otros agonistas de los receptores 5-HT1B/1D (p. ej., sumatriptán).

No se recomienda administrar medicamentos del tipo de la ergotamina (p. ej., ergotamina, dihidroergotamina o metisergida) y MAXALT® RPD con menos de seis horas de intervalo. Aunque en un estudio de farmacología clínica en el que 16 hombres sanos recibieron rizatriptán por vía oral y ergotamina por vía parenteral no se observaron efectos vasoespásticos aditivos, esos efectos son teóricamente posibles.

Se han reportado casos de síndrome serotoninérgico que ponen en riesgo la vida durante el uso combinado de inhibidores selectivos de recaptura de serotonina/inhibidores de recaptura de serotonina y noradrenalina y triptanos. Si el tratamiento concomitante de MAXALT con un inhibidor selectivo de recaptura de serotonina (p. ej. sertralina, oxalato de escitalopram y fluoxetina) o con un inhibidor de recaptura de serotonina y noradrenalina (p. ej. venlafaxina, duloxetina) está clínicamente justificado, se recomienda vigilar cuidadosamente al paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y cuando se aumenten las dosis. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (p. ej. agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (p. ej. taquicardia, inestabilidad de la presión arterial, hipertermia), aberraciones neuromusculares (p. ej. hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (vgr., náusea, vómito, diarrea). (Véase X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

El uso excesivo de medicamentos para la migraña aguda (p.ej., ergotamina, triptanos, opioides, o una combinación de medicamentos durante 10 ó más días por mes), puede ocasionar una exacerbación de la cefalea (cefalea por uso excesivo de medicamentos). La cefalea por uso excesivo de medicamentos puede presentarse como cefaleas diarias similares a la migraña, o un marcado incremento en la frecuencia de ataques de migraña. Puede ser necesaria la desintoxicación de los pacientes, incluyendo la suspensión de los medicamentos usados en exceso y el tratamiento de los síntomas de retiro (que a menudo incluye un empeoramiento transitorio de la cefalea).

EMPLEO EN NIÑOS

No se han establecido la seguridad y la eficacia del rizatriptán en niños; por lo tanto, no se recomienda el empleo de RIZATRIPTÁN en pacientes menores de 18 años.

EMPLEO EN PERSONAS DE EDAD AVANZADA

La farmacocinética de rizatriptán fue similar en personas de 65 años o más y en adultos más jóvenes. Debido a que la migraña es poco frecuente en personas de edad avanzada, la experiencia clínica con MAXALT® RPD en pacientes de esa edad es limitada. En los estudios clínicos no hubo diferencias evidentes en la eficacia ni en la incidencia global de reacciones adversas entre los pacientes menores de 65 años y los mayores de esa edad (n=17).

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

La propia migraña o su tratamiento con MAXALT® RPD pueden causar somnolencia a algunos pacientes. También se ha reportado mareo en algunos pacientes tratados con MAXALT® RPD. Por lo tanto, los pacientes deben evaluar su capacidad para realizar actividades complejas durante los ataques de migraña y después de tomar MAXALT® RPD.

VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

EMBARAZO

No hay estudios clínicos de rizatriptán en mujeres embarazadas.

No se observaron efectos o malformaciones fetales relacionadas con el tratamiento en estudios de toxicidad sobre el desarrollo y la reproducción en ratas y conejos, ni se detectaron efectos adversos sobre ningún parámetro de la reproducción durante la gestación temprana o tardía o durante el periodo de lactancia. En esos estudios se llegó a una alta exposición al medicamento en las madres, en los tejidos fetales y en la leche materna.

Debido a que los estudios de toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, sólo se debe usar MAXALT® RPD durante el embarazo si es claramente necesario.

LACTANCIA

El rizatriptán es excretado en la leche de ratas lactantes, pero no hay información en seres humanos.

IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

En estudios clínicos controlados se evaluó MAXALT® RPD en más de 3,600 pacientes adultos hasta por un año. Los efectos colaterales más comunes fueron mareo, somnolencia y astenia/fatiga.

Otros efectos colaterales en pacientes adultos que tomaron una o más dosis de 5 mg ó 10 mg de MAXALT® RPD durante estudios clínicos a corto plazo (incidencia ≥ 1% y mayor que con placebo) o a largo plazo (incidencia ≥ 1%) incluyeron, en orden decreciente de frecuencia y por aparatos y sistemas, los siguientes:

Generales: Dolor en el pecho, dolor abdominal.

Cardiovasculares: Palpitaciones, taquicardia.

Aparato digestivo: Náusea, vómito, boca seca, diarrea, dispepsia, sed.

Musculoesqueléticos: Dolor cervical, rigidez, sensación regional de pesadez, tensión regional, debilidad muscular.

Sistema nervioso: Cefalea, parestesias, disminución de la agudeza mental, insomnio, hipoestesia, temblor, ataxia, nerviosismo, vértigo, desorientación.

Aparato respiratorio: Malestar faríngeo, disnea.

Piel: Rubefacción, prurito, sudoración.

Órganos de los sentidos: Visión borrosa.

Aparato genitourinario: Bochornos.

En raros casos (≤ 0.1% de los pacientes) ocurrieron síncope e hipertensión.

El perfil de efectos colaterales fue similar con MAXALT RPD y MAXALT Tabletas.

Experiencia después de la comercialización

Se han reportado las siguientes reacciones adversas en muy raras ocasiones, y la mayoría en pacientes con factores de riesgo para cardiopatía coronaria: Isquemia o infarto del miocardio, accidente cerebrovascular.

También se han reportado las siguientes reacciones adversas:

Reacciones de hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad, reacción anafiláctica/anafilactoide, angioedema (es decir, edema facial, edema de la lengua, edema faríngeo), sibilancias, urticaria, erupción cutánea; necrólisis epidérmica tóxica.

Musculoesqueléticas: Dolor facial, mialgia.

Órganos de los sentidos: Disgeusia.

Sistema Nervioso: Síndrome serotoninérgico, convulsiones.

Trastornos vasculares: Isquemia vascular periférica.

Trastornos cardiacos: arritmia, bradicardia;

Trastornos gastrointestinales: colitis isquémica,

Pruebas o investigaciones: anormalidades en el ECG.

X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Inhibidores de la monoamino-oxidasa: El rizatriptán es metabolizado principalmente por la vía de la monoamino-oxidasa subtipo ‘A’ (MAO-A). La administración concomitante de un inhibidor selectivo reversible de la MAO-A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de rizatriptán y de su metabolito activo N-mono-desmetilado. Son de esperarse efectos similares o mayores con inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO. La administración de MAXALT® RPD está contraindicada en pacientes que estén tomando inhibidores de la MAO (véase VI. CONTRAINDICACIONES).

Bloqueadores beta: La administración concomitante de propranolol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de rizatriptán. Lo más probable es que ese aumento sea debido a una interacción metabólica de primer paso entre los dos medicamentos, puesto que la MAO-A interviene en el metabolismo de ambos, rizatriptán y propranolol. En pacientes adultos que estén tomando propranolol se debe usar la dosis de 5 mg de MAXALT® RPD (véase XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN). No se observó ninguna interacción farmacocinética entre rizatriptán y los bloqueadores beta nadolol y metoprolol. Basándose en la información in vitro, no es de esperarse ninguna interacción con el timolol o el atenolol.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina/inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina: Se han reportado casos de síndrome serotoninérgico que pone en riesgo la vida durante el uso combinado de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina/inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina y triptanos (véase VII. PRECAUCIONES GENERALES).

Paroxetina: En un estudio clínico de administración simultánea de 20 mg del inhibidor selectivo de recaptura de serotonina (ISRS) paroxetina durante dos semanas, con una dosis única de 10 mg de MAXALT, ni las concentraciones plasmáticas de rizatriptán ni su perfil de seguridad se vieron afectados por paroxetina.

Anticonceptivos orales: En un estudio de administración simultánea de un anticonceptivo oral durante 6 días de administración de MAXALT (10-30 mg/día), rizatriptán no afectó las concentraciones plasmáticas de etinil estradiol o noretindrona. En estudios clínicos, la eficacia e incidencias de eventos adversos fueron comparables en las pacientes que tomaban y las que no tomaban anticonceptivos orales.

XI. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En los estudios clínicos controlados a largo plazo no hubo cambios de importancia clínica relacionados con el medicamento, en los parámetros de laboratorio.

XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía de administración: Bucal.

La dosis recomendada en adultos es de 10 mg. La experiencia clínica ha mostrado que esa dosis proporciona el beneficio clínico óptimo.

El alivio (disminución de la cefalea hasta ser leve o desaparecer) puede ocurrir en los 30 minutos siguientes a la administración.

Repetición de la dosis: Se deben dejar pasar por lo menos dos horas antes de tomar otra dosis. No se deben tomar más de 30 mg en un periodo de 24 horas.

• si la cefalea recurre antes de 24 horas: Si la cefalea reaparece después del alivio del ataque inicial, se pueden tomar dosis adicionales, dentro de los límites antes indicados.

• si no ha habido respuesta: no se ha examinado la eficacia de una segunda dosis para tratar el mismo ataque de migraña cuando la primera dosis ha resultado ineficaz en estudios controlados.

• Los estudios clínicos han mostrado que los pacientes que no responden al tratamiento de un ataque aún pueden responder al tratamiento de ataques subsiguientes.

Aunque es menos eficaz que la de 10 mg, también hay dosis de 5 mg, que puede ser apropiada para algunos pacientes (p. ej., los que están tomando propranolol).

Pacientes adultos que están tomando propranolol: En los pacientes adultos que están tomando propranolol se debe usar la dosis de 5 mg de MAXALT® RPD hasta un máximo de tres dosis en cualquier periodo de 24 horas. (Véase X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO y V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA, Farmacocinética, Metabolismo: Interacciones farmacocinéticas).

MAXALT® RPD se puede tomar como alternativa de la tableta, a la misma dosificación recomendada. Con MAXALT® RPD no es necesario administrar un líquido.

La laminilla se presenta en un blíster dentro de un sobre de aluminio. Se debe indicar a los pacientes que no saquen el blister del sobre exterior hasta el momento de tomar la dosis. Se debe abrir el blister con las manos secas y depositar la laminilla sobre la lengua, donde se disolverá de inmediato y se deglutirá con la saliva.

MAXALT® RPD Se debe indicar a los pacientes que no saquen el blíster del sobre exterior hasta el momento de tomar la dosis. Se debe abrir el blíster con las manos secas y depositar la laminilla sobre la lengua, donde se disolverá de inmediato y se deglutirá con la saliva.

XIV. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Durante los estudios clínicos en adultos no se reportó ninguna sobredosis de MAXALT® RPD.

La administración de 40 mg de rizatriptán (en una sola dosis, o divididos en dos dosis con un intervalo de dos horas) fue generalmente bien tolerada en más de 300 pacientes adultos; los efectos adversos más comunes relacionados con el medicamento fueron mareo y somnolencia.

En un estudio de farmacología clínica en el que 12 sujetos adultos recibieron rizatriptán a dosis totales de 80 mg (administradas en el transcurso de cuatro horas), dos de los sujetos presentaron síncope y/o bradicardia. Una de ellos, una mujer de 29 años, presentó vómito, bradicardia y mareo tres horas después de recibir un total de 80 mg de rizatriptán (administrados en el transcurso de dos horas), y una hora más tarde presentó bloqueo AV de tercer grado que respondió a la administración de atropina. El otro sujeto, un hombre de 25 años, presentó mareo pasajero, síncope, incontinencia y una pausa sistólica de cinco segundos (en el monitor electrocardiográfico) inmediatamente después de una venopunción dolorosa, dos horas después de que había recibido un total de 80 mg de rizatriptán (administrados en el transcurso de cuatro horas).

Además, basándose en la farmacología de rizatriptán, su sobredosificación podría provocar hipertensión u otros trastornos cardiovasculares más graves. En los casos en que se sospeche una sobredosificación de MAXALT® RPD se debe considerar la descontaminación gastrointestinal (p. ej., lavado gástrico seguido por administración de carbón activado). Se debe continuar el monitoreo clínico y electrocardiográfico durante 12 horas por lo menos, aunque no se observen síntomas clínicos.

Se desconocen los efectos de la hemodiálisis o de la diálisis peritoneal sobre las concentraciones plasmáticas de rizatriptán.

XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

TOXICOLOGÍA ANIMAL

Toxicidad aguda

La DL50 oral aproximada de rizatriptán fue de 700 mg/kg en los ratones y de 2,227 mg/kg en las ratas. La DL50 intravenosa aproximada fue de 89 mg/kg en los ratones y de 141 mg/kg en las ratas.

Toxicidad crónica

Se evaluó el potencial tóxico de rizatriptán en una serie de estudios de toxicidad con dosis repetidas por vía oral hasta por un año en perros y ratas y hasta por 14 semanas en ratones. No hubo ningún resultado adverso que impidiera administrar MAXALT® RPD a los seres humanos a las dosificaciones terapéuticas recomendadas.

Carcinogénesis

Se evaluó el potencial carcinógeno de rizatriptán en estudios de 106 semanas en ratas y de 100 semanas en ratones, a dosis orales de hasta 125 mg/kg/día (625 veces más que la dosis humana de 10 mg ó 0.2 mg/kg). Esas dosis produjeron en las ratas y en los ratones exposiciones al medicamento (proporción entre las ABCs) hasta 600 y 400 veces mayores, respectivamente, que la exposición sistémica humana con la dosis terapéutica de 10 mg (0.2 mg/kg). Tanto en las ratas como en los ratones, no se observó ningún indicio de carcinogenicidad con las dosis crecientes de rizatriptán.

Mutagénesis

El rizatriptán, con o sin activación metabólica, no fue genotóxico, mutagénico ni clastogénico en ninguno de los estudios de toxicidad genética in vitro e in vivo, que incluyeron pruebas de mutagénesis microbiana, de aberración cromosómica in vitro, de mutagénesis en células V-79 de mamífero in vitro, de dilución alcalina en hepatocitos de rata in vitro, y de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de ratón.

Reproducción

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la conducta reproductora ni toxicidad o malformaciones fetales (excepto una ligera disminución del peso corporal con la dosis mayor) en ratas hembras y machos que recibieron dosis orales de rizatriptán de hasta 100 y 250 mg/kg/día, respectivamente (500 y 1,250 veces mayores que la dosis humana de 10 mg ó 0.2 mg/kg). Tampoco se detectaron efectos adversos sobre los parámetros de reproducción durante todo el embarazo ni durante la lactancia. Esas dosis produjeron exposiciones al medicamento más de 900 veces mayores que la exposición sistémica en los seres humanos, basándose en la proporción entre las ABCs en las ratas y en los seres humanos tratados con 10 mg (0.2 mg/kg). La transferencia transplacentaria fue alta en las ratas, con concentraciones plasmáticas en los fetos que fueron del 20 al 40% de las concentraciones plasmáticas maternas. También fue alta la excreción del medicamento en la leche de las ratas lactantes, con concentraciones cinco o más veces mayores que en el plasma. Aunque en esos estudios fue alta la exposición materna, fetal y neonatal al rizatriptán, no se observó ningún efecto adverso relacionado con el tratamiento en la supervivencia, el desarrollo, la actividad, la conducta reproductora ni la histología testicular de la primera y la segunda generaciones de ratas. En un estudio adicional del desarrollo en ratas, con dosis ≥100 mg/kg/día se observó un ligero aumento en la mortalidad de las crías y una ligera disminución en el aumento de peso y desempeño en una prueba de evitación pasiva.

No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo ni toxicidad o malformaciones fetales (excepto una ligera disminución del peso corporal con la dosis mayor) en conejas embarazadas que recibieron dosis orales de rizatriptán de hasta 50 mg/kg/día (250 veces mayores que la dosis humana de 10 mg o 0.2 mg/kg). Esas dosis produjeron concentraciones altas del medicamento en las conejas, con niveles de exposición sistémica 475 veces mayores que en los seres humanos tratados con 10 mg (0.2 mg/kg), basándose en la proporción entre las ABCs derivadas de concentraciones maternas del medicamento en conejas, comparadas con las de humanos tratados con 10 mg (0.2 mg/kg). La transferencia transplacentaria fue alta en las conejas, con concentraciones plasmáticas en los fetos que llegaron a 42-49% de las concentraciones plasmáticas maternas.

Desarrollo

No hubo efectos adversos sobre el desarrollo fetal en las ratas y los conejos expuestos durante el embarazo a dosis muchas veces mayores que la dosis terapéutica en seres humanos. Las concentraciones del medicamento en el plasma y los tejidos de los fetos demostraron una elevada transferencia transplacentaria del rizatriptán.

XVIII. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO

SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.

Av. 16 de Septiembre No. 301, Col. Xaltocan,

C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, D.F., México.

XV. PRESENTACIÓN

MAXALT RPD laminillas de 5 mg y 10 mg se presentan en en blíster de 2 laminillas.

VXI. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Conserve a no más de 30 ºC y en lugar seco.

Se debe indicar al paciente que no saque el blíster del sobre exterior de aluminio hasta el momento en que vaya a utilizar la laminilla.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

XVII. LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.

No se deje al alcance de los niños.

No se use en embarazo ni lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Contiene aspartamo.