FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Sildenafil está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil, que consiste en la incapacidad para lograr o mantener la erección del pene suficiente para tener rendimiento sexual satisfactorio. Para que sildenafil sea efectivo es necesario que haya estimulación sexual.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Sildenafil es un tratamiento por vía oral para los trastornos de la disfunción eréctil, constituido por la sal citrato de sildenafil, el cual es un inhibidor selectivo del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) específico para la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).

Mecanismo de acción: El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso durante el estímulo sexual. En consecuencia, el óxido nítrico activa a la enzima guanilato ciclasa, lo que da lugar a concentraciones mayores de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), ocasionando la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso, favoreciendo el flujo de sangre.

Sildenafil no ejerce un efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado, sino que aumenta el efecto del óxido nítrico (NO) al inhibir a la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la cual es responsable de la degradación del GMPc en el cuerpo cavernoso.

Cuando el estímulo sexual ocasiona la liberación local del NO, la inhibición de la PDE5 por acción de sildenafil, ocasiona un aumento en las concentraciones de GMPc en el cuerpo cavernoso, resultando en relajación del músculo liso y aumento del flujo sanguíneo al cuerpo cavernoso.

A las dosis recomendadas, sildenafil no tiene efectos en ausencia de estimulación sexual. Estudios in vitro han demostrado que sildenafil es selectivo para la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (> 80 veces para la PDE1, > 1,000 veces sobre las PDE2, PDE3 y PDE4). La selectividad aproximadamente 4,000 veces mayor para la PDES en comparación con la PDE3 es importante, debido a que la PDE participa en el control de la contractilidad cardiaca.

Se observaron diferencias leves y transitorias en las pruebas de discriminación de los colores (azul/verde) en algunos sujetos, utilizando la prueba de tintes de Farns-worth-Mensell 100, a los 60 minutos de tomar una dosis de 100 mg, sin observarse evidencia de efectos 120 minutos después de tomar el medicamento.

El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación del color se relaciona con la inhibición de la PDE6, que está implicada en la cascada de fototransducción de la retina. Estudios in vitro demuestran que sildenafil es 10 veces menos potente contra PDE6 que contra PDER5. Sildenafil carece de efectos sobre los estudios de agudeza visual, sensibilidad de contrastes, electrorretinogramas, presión intraocular o pupilometría.

Estudios clínicos: La administración de dosis únicas de sildenafil por vía oral, hasta de 100 mg, no ocasionó cambios clínicos de importancia en los estudios de ECG en voluntarios sanos del sexo masculino.

Después de administrar una dosis de 100 mg por vía oral, el promedio de la disminución máxima de la presión arterial sistólica en decúbito dorsal fue de 8.4 mm Hg. Mientras que el cambio correspondiente de las cifras de la presión arterial diastólica fue de 5.5 mm Hg.

Se registraron cambios más importantes, pero también transitorios sobre las cifras de presión arterial en pacientes que se encontraban simultáneamente bajo tratamiento concomitante con nitratos (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se estudiaron la eficacia y la seguridad de sildenafil en 21 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con duración hasta de 6 meses.

Se administró sildenafil a más de 3,000 pacientes con edad de 19-87 años, con disfunción eréctil de diversas etiologías (orgánicas, psicogénica, mixta). Se estudió la eficacia mediante un cuestionario de evaluación general, diario de registro de erecciones, el Índice Internacional de Función Eréctil (IIFE, cuestionario validado de función sexual) y un cuestionario para la pareja sexual.

La eficacia de sildenafil se determinó mediante la capacidad para obtener y conservar una erección del pene lo suficiente para tener relaciones sexuales; ésta se demostró en los 21 estudios y se conservó en estudios de continuidad a largo plazo (un año). En estudios con administración de dosis fijas, la proporción de pacientes que reportaron que el tratamiento mejoró sus erecciones del 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg), comparativamente con 25% al administrar placebo. Además, las mejorías en la distribución eréctil y el análisis de IIFE, demostraron que el tratamiento con sildenafil también mejoró el orgasmo, las relaciones sexuales satisfactorias y el placer en general.

Entre todos los estudios, la proporción de pacientes que reportaron mejorías con sildenafil fue del 59% en pacientes diabéticos, 43% en pacientes con prostatectomía radical y del 83% en pacientes con lesión de la médula espinal (contra 16%, 15% y 12% con placebo, respectivamente) .

Propiedades farmacocinéticas: Dentro del límite de dosis recomendadas, las propiedades farmacocinéticas de sildenafil son proporcionales con la dosis.

Se elimina principalmente por metabolismo hepático (principalmente el citocromo P-450 3A4) y se convierte a un metabolito activo con propiedades similares al medicamento original sildenafil.

Absorción: Sildenafil se absorbe rápidamente después de la administración por vía oral, con biodisponibilidad aproximadamente del 40% (límites de 25 a 63%).

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 30 a 120 minutos (promedio de 60 minutos) de la administración del medicamento por vía oral en ayunas.

Cuando se toma sildenafil simultáneamente con una comida rica en grasas, disminuye la tasa de absorción, con un retardo promedio de 60 minutos en el Tmáx y disminución en promedio del 29% en la Cmáx.

Distribución: El promedio del volumen de distribución de sildenafil en estado de equilibrio (Vss) es de 105 1, demostrativo de su distribución a los tejidos. Sildenafil y su prinicipal metabolito circulante, el N-desmetilo, se unen aproximadamente un 96% con las proteínas plasmáticas. La unión con las proteínas es independiente de las concentraciones totales del medicamento.

Basándose en mediciones de sildenafil en el semen de voluntarios sanos 90 minutos después de la dosis, puede aparecer en el semen de los pacientes menos del 0.0002% (promedio 188 ng) de la dosis administrada.

Metabolismo: Sildenafil es depurado mayormente por las isoenzimas microsómicas hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El principal metabolito circulante resulta de la N-desmetilación del sildenafil, el cual es posteriormente también metabolizado.

Este metabolito tiene un perfil de selectividad por PDE similar al sildenafil y una potencia in vitro por PDE5 de aproximadamente un 50% del fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente el 40% de las observadas con sildenafil. El metabolito N-desmetilo se metaboliza posteriormente con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas.

Eliminación: La depuración corporal total de sildenafil es de 41 1/h con una vida media de fase terminal de 3-5 horas. Después de la administración oral o intravenosa, sildenafil es excretado en forma de metabolitos, principalmente en las heces (aproximadamente 80% de la dosis administrada por vía oral) y en menor grado en la orina (aproximadamente un 13% de la dosis administrada por vía oral).

Farmacocinética en grupos de pacientes especiales:

Pacientes ancianos: Se encontró en voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o mayores) una disminución en la depuración de sildenafil, con concentraciones plasmáticas libres aproximadamente 40% mayores que las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18 a 45 años) (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: En voluntarios con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina 30-49 ml/min) no se afectó la farmacocinética después de administrar una dosis única de sildenafil (50 mg) por vía oral.

En voluntarios con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina: ≤30 ml/min) la depuración de sildenafil se redujo, aumentando aproximadamente al doble el ABC (100%) y la Cmáx. (88%) en comparación con voluntarios de edad similar sin insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis hepática (Child-Pugh A y B) se encontró una disminución en la depuración de sildenafil, incrementándose el ABC (84%) y la Cmáx. (47%), comparativamente con voluntarios de edad similar sin insuficiencia hepática (veáse Dosis y vía de administración).

CONTRAINDICACIONES: El uso de sildenafil está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la tableta.

Se ha demostrado que sildenafil potencia los efectos hipertensores de los nitratos usados en forma aguda o crónica, por lo que su administración está contraindicada concomitante en pacientes bajo tratamiento regular o intermitente con donadores del óxido nítrico, nitratos o nitritos orgánicos en cualquiera de sus formas (veáse Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Sildenafil no está indicado para usarse en mujeres. No se dispone de estudios controlados en mujeres durante el embarazo o la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos generalmente fueron transitorios y con intensidad de leve a moderada.

En estudios con dosis fijas, la frecuencia de eventos adversos aumentó con la dosis. La naturaleza de los efectos adversos en estudios con dosis flexibles, que reflejan más de cerca el régimen posológico recomendado, fue similar a la observada para estudios con dosis fijas.

Eventos adversos encontrados en ≥ 5% de los pacientes tratados con sildenafil y que fueron más frecuentes que con placebo en estudios clínicos de fase II/III de dosis flexible (PRN).

Se reportaron los siguientes eventos adversos en ≥ 1% y en < 5% de los pacientes que fueron tratados con sildenafil en estudios de fase II/III y dosis flexible (PRN) que se consideraron clínicamente y/o posiblemente relacionados con el tratamiento.

Organismo en general: Astenia, dolor, dolor abdominal, dorsalgia, infección, catarro.

Cardiovasculares: Vasodilatador.

Digestivos: Diarrea, náuseas.

Músculo-esquelético: Artralgia, mialgia.

Sistema nerviosos: Mareos, hipertonía, insomnio.

Respiratorio: Congestivo nasal, faringitis, rinitis, sinusitis, infecciones de vías respiratorias y afecciones respiratorias.

Piel y anexos: Rash.

Órganos de los sentidos: Alteraciones de la visión (leves y transitorias, relacionadas con coloración de la visión, pero también aumento en la sensibilidad a la luz o visión borrosa), conjuntivitis.

Urogenital: Infecciones de vías urinarias, alteraciones prostáticas. Con la administración de dosis mayores a las recomendadas, los eventos adversos fueron similares a los mencionados anteriormente, pero en general con mayor frecuencia. En los estudios post-comercialización se han reportado casos de erección persistente y/o priapismo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Sildenafil no muestra evidencia de potencial mutagénico o carcinogénico alguno.

No se evidenció carcinogénesis relacionada en estudios con duración de 24 meses en ratas, en dosis hasta 24 veces la Dosis Máxima Recomendada en Humanos (DMRH) con base en mg/kg y aproximadamente 5 veces la DMRH con base en mg/m2; así como en estudios con duración de 18-21 meses en ratones con dosis hasta 21 veces la DMRH con base en mg/kg (aproximadamente 2 veces la DMRH con base en mg/m2). Los resultados de los estudios de mutagenicidad bacteriana e in vivo fueron negativos.

No se observaron efectos teratogénicos, alteraciones en la fertilidad ni efectos adversos sobre el desarrollo perinatal o posnatal, durante el curso de estudios sobre la reproducción en ratas y conejos después de la administración oral de sildenafil. No hubo efectos sobre la motilidad o morfología de los espermatozoides después de la administración de dosis únicas de 100 mg de sildenafil por vía oral a voluntarios sanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros fármacos sobre sildenafil:

Estudios in vitro: El metabolismo de sildenafil es mediado principalmente por las isoformas 3A4 (ruta principal) y 2C9 (ruta secundaria) del citocromo P-450 (CYP). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas tal vez reduzcan la depuración del sildenafil.

Estudios in vivo: Los estudios de farmacocinética de población de los datos obtenidos de estudios clínicos, demostraron reducción en la depuración de sildenafil cuando se administró concomitantemente con inhibidores de CYP 3A4 (como ketoconazol, eritromicina, cimetidina).

La cimetidina (800 mg), un inhibidor no específico de CYP, causó un aumento del 56% en las concentraciones plasmáticas del sildenafil, cuando se administró concomitantemente con sildenafil (50 mg) a voluntarios sanos.

Cuando se administró una dosis de 100 mg de sildenafil concomitantemente con eritromicina, inhibidor específico de la CYP 3A4, en estado estable (500 mg, dos veces al día durante 5 días), hubo una elevación del 182% en la exposición sistémica a sildenafil (ABC).

Además la administración concomitante del saquinavir, inhibidor de la proteasa del HIV, también inhibidor de la CYP 3A4, en estado estable (1,200 mg, tres veces al día) con sildenafil (dosis única de 100 mg), dio lugar a una elevación del 140% en la Cmáx., de sildenafil y del 210% en el ABC. Sildenafil no tuvo efectos en las características farmacocinéticas de saquinavir (véase Dosis y vía de administración). Serían de esperar mayores efectos con los inhibidores más potentes de CYP 3A4, como ketoconazol e itraconazol.

La administración concomitante de ritonavir, inhibidor de la proteasa de HIV, potente inhibidor de P-450, en estado estable (400 mg, dos veces al día) con sildenafil (dosis de 100 mg única), produjo un incremento del 300% (4 veces) en el Cmáx. y de 1,000% (11 veces) del ABC de sildenafil plasmática. A las 24 horas, las concentraciones plasmáticas de sildenafil fueron de aproximadamente 200 mg/ml, en comparación con aproximadamente 5 mg/ml cuando se administró sildenafil solo.

Estos resultados son consistentes con los intensos efectos de ritonavir sobre una amplia variedad de sustratos de la enzima P-450. Sildenafil no tuvo efectos sobre el comportamiento farmacocinético de ritonavir (véase Dosis y vía de administración). La administración de antiácidos en dosis únicas (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio), no modificó la biodisponibilidad de sildenafil.

Los datos de la farmacocinética de sildenafil obtenidos de pacientes en estudios clínicos en los que se administraron concomitantemente medicamentos que son inhibidores de CYP 2C9 (como tolbutamina o wafarina), inhibidores de CYP 206 (como los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazida y diuréticos relacionados, inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio, no mostraron efectos sobre la farmacocinéticas de sildenafil.

Efectos de silfenafil sobre otros fármacos:

Estudios in vitro: Sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P-450 (C150 > 150 µM). Considerando las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafil de aproximadamente 1 µM después de la administración de las dosis recomendadas, es improbable que sildenafil modifique la depuración de sustratos de estas isoenzimas.

Estudios in vivo: Se ha demostrado que sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos usados en forma aguda o crónica. Por lo tanto, está contraindicado el uso de sildenafil simultáneamente con donadores del óxido nítrico, nitratos o nitritos orgánicos en cualquiera de sus formas, regular o intermitentemente (véase Contraindicaciones). NO se demostraron interacciones significativas con tolbutamina (250 mg) o wafarina (40 mg), las cuales son metabolizadas por el CYP 2C9. Sildenafil (100 mg) no afectó la farmacocinética en estado estable de los inhibidores de la proteasa del HIV, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos de la CYP 3A4. Sildenafil (50 mg) no potenció el aumento en el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).

Sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con concentraciones sanguíneas máximas de alcohol del 0.08% (80 mg/dl).

No se observaron interacciones cuando se administró sildenafil (100 mg) concomitantemente con amlodipina a pacientes hipertensos. El promedio de la reducción adicional en la presión arterial sanguínea en posición supina fue de 8 mm Hg para la presión sistólica y de 7 mm Hg en la diastólica.

El análisis de la base de datos de seguridad no mostró diferencias en el perfil de efectos secundarios, en pacientes que tomaban sildenafil con y sin medicamentos antihipertensivos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones para su uso: Debe realizarse una historia clínica minuciosa y hacerse una examen físico completo para diagnosticar la disfunción eréctil, identificar sus causas primarias potenciales e instituir el tratamiento indicado.

La actividad sexual se asocia con un cierto grado de riesgo cardiaco, por lo que antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, los médicos deben evaluar el estado cardiovascular de sus pacientes.

Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil deben usarse con cautela en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con afecciones que puedan predisponerlos al priapismo (anemia drepanocítica, mieloma múltiple o leucemia).

No es recomendable el uso de medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres cuando no sea aconsejable practicar actividad sexual.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de las combinaciones de sildenafil con otras formas de tratamiento para la disfunción eréctil, por lo que no se recomiendan estas combinaciones.

Los estudios in vitro realizados con plaquetas humanas indican que el sildenafil potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio (un donador de óxido nítrico).

No se dispone de información concerniente a la seguridad en la administración de sildenafil a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlceras pépticas activas, por lo que en estos pacientes se debe administrar sildenafil con cautela. Una minoría de pacientes con la afección hereditaria retinitis pigmentosa presenta trastornos genéticos de las fosfodiesterasas retinianas. No se dispone de información acerca de la seguridad en la administración de sildenafil a estos pacientes, por lo que sildenafil debe administrase con cautela en éstos.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria: No existen recomendaciones especiales con respecto a la conducción de vehículos o la operación de maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Uso en adultos: Para la mayoría de los pacientes, la dosis recomendada es de 50 mg, tomados según sea necesarios, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. Con base en la eficacia y tolerancia, la dosis máxima recomendada puede aumentarse a 100 mg o disminuirse a 25 mg. La frecuencia posológica máxima recomendada es una vez al día.

Uso en ancianos y en poblaciones especiales de pacientes: Los siguientes factores se asocian con un aumento de los niveles plasmáticos de sildenafil (ABC): edad > 65 años (aumento del 40% en el ABC), insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis, 84%), insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min, 100%) y el uso concomitante de inhibidores potentes de citocromo P-450 3a4 (por ejemplo, eritromicina 182%, saquinavir 210%). Es de esperarse que inhibidores más potentes del citocromo P-450 3A4, como el ketoconazol e itraconazol, puedan inducir un incremento en los niveles plasmáticos de sildenafil (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Puesto que los mayores niveles plasmáticos pueden elevar tanto la eficacia del medicamento, así como la frecuencia de eventos adversos, se recomienda una dosis de inicio de 25 mg en estos pacientes. Dada la gran interacción en pacientes que reciben concomitantemente tratamientos con ritonavir (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) se recomienda no exceder la dosis máxima de 25 mg de sildenafil en un periodo de 48 horas.

Uso en niños: Sildenafil no está indicado para uso en niños (menores de 18 años).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis individuales de hasta 800 mg, los efectos adversos fueron similares a los observados a las dosis menores, pero su incidencia aumentó. En casos de sobredosificación, se deben tomar medidas generales de soporte, según sea necesario. No es de esperar que la diálisis renal acelere la depuración, ya que sildenafil tiene gran afinidad por las proteínas plasmáticas y no se eliminan en la orina.

PRESENTACIONES: Cajas con frasco con 1, 4, 6 y 10 tabletas de 25 mg, 50 mg y 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

DEGORT"S CHEMICAL, S.A. de C.V.

Reg. Núm. 599M2003, SSA

KEAR-03390702185/R2003