FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Neuroprotector antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) para el tratamiento de alteraciones funcionales cerebrales del síndrome demencial, caracterizado por trastornos de la concentración y memoria, pérdida de interés e iniciativa, cansancio precoz, autosuficiencia limitada, trastornos de la motricidad en las actividades diarias y estado de ánimo depresivo en padecimientos tales como:

• Demencia degenerativa tipo Alzheimer.

• Demencia vascular/multiinfarto.

• Formas mixtas de demencia degenerativa y vascular.

• Demencias secundarias (trastornos cognoscitivos como resultado de alteraciones endocrinas, enfermedades metabólicas y avitaminosis).

Está indicado en el tratamiento de enfermedades que requieren un aumento de la atención y la vigilancia (por ejemplo, secundaria a lesiones cerebrales infantiles, traumatismos craneoencefálicos, esclerosis múltiple, parálisis transversa, isquemia cerebral y condiciones parkinsonoides).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 100%.

La Tmáx. está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0.5 a 1 µmol) con importantes variaciones interindividuales. Al administrar dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtiene un índice medio de líquido cefalorraquídeo/suero de 0.52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 L/kg. Alrededor de 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: En el hombre, aproximadamente 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. In vitro no se ha detectado metabolismo catalizado por citocromo P450.

Eliminación: Memantina se elimina de manera mono exponencial con una t½ terminal de 60 a 100 horas. En individuos con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a 170 ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9.

La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana o por una ingesta masiva de soluciones amortiguadoras (buffers) gástricos alcalinizantes.

Linealidad: La memantina presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor ki (ki = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 µmol en la corteza frontal humana.

Farmacodinamia: Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden ocasionar disfunción neuronal.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos. No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea considerado claramente necesario.

Lactancia: Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea.

Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior con memantina fueron mareo, dolor de cabeza, estreñimiento, somnolencia e hipertensión.

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los informes en la post-comercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se ordenan según el grupo sistémico, utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); Muy raras (< 1/10,000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 En estudios clínicos controlados con placebo, se ha observado con memantina un aumento en el rango de incidencia en casos no serios, no se ha observado diferencia en casos serios o fatales. La relación causal de memantina no ha sido determinada.

2 Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

3 Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de estos acontecimientos en pacientes tratados con memantina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos sobre seguridad: Se observó que a corto plazo, la memantina en ratas, al igual que otros antagonistas del NMDA, indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares en estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en estudios clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares producido por la acumulación de memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades antifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

• El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas de un NMDA como memantina.

• Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

• Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano. También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

• Otros principios activos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

• Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

• En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

No se han observado interacciones relevantes sustancia activa-sustancia activa entre memantina y glibenclamida/metformina o donepezilo.

La memantina in vitro no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Interacciones medicamentosas y de otro género.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, memantina presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad de conducción y para utilizar máquinas por lo que se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen las precauciones adecuadas.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente las relacionadas con el sistema nervioso central [SNC] pueden ser más frecuentes o más intensas.

Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario pueden requerir una monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana o una ingesta masiva de amortiguadores gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las directrices actuales.

El tratamiento de mantenimiento debe continuarse mientras exista un beneficio terapéutico para el paciente. Por lo tanto, el beneficio clínico de la memantina debe reevaluarse regularmente. La discontinuación debe considerarse cuando ya no exista evidencia de un beneficio terapéutico.

Memantina debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora.

Las tabletas pueden tomarse con o sin alimentos.

Adultos:

Escalamiento de la dosis: La dosis máxima diaria es de 20 mg. Para reducir el riesgo de efectos adversos, la dosis de mantenimiento se obtiene aumentando 5 mg por semana durante las primeras tres semanas, de la siguiente manera:

Semana 1 (día 1 a 7): Administrar 5 mg al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8 a 14): Administrar 10 mg al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15 a 21): Administrar 15 mg al día durante 7 días.

Semana 4 (día 22 a 28): Administrar 20 mg al día durante 7 días.

Dosis de mantenimiento: La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Ancianos: La dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (20 mg una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de memantina en niños menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (depuración de creatinina de 50 a 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de escalación estándar.

En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 5 a 29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática severa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Sólo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido no sintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómito y diarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2,000 mg de memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (estado de coma durante 10 días y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de mamantina por vía oral y experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, pro-convulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático.

No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, por ejemplo: lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la recirculación entero hepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

PRESENTACIONES:

Frasco con o sin caja con 14, 28 o 56 tabletas de 10 mg.

Frasco con o sin caja con 14 o 28 tabletas de 20 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo o la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

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