FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: MIBIOGEN contiene midazolam que es un fármaco inductor del sueño de corta acción, que está indicado de la siguiente manera:

En adultos: Sedación del estado de conciencia antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos, con o sin anestesia local.

Anestesia: Premedicación antes de la inducción de la anestesia. Inducción de la anestesia. Como componente sedante en la anestesia combinada. Sedación en unidades de cuidados intensivos.

En niños: Sedación del estado de conciencia antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos, con o sin anestesia local.

Anestesia: Premedicación antes de la inducción de la anestesia. Sedación en unidades de cuidados intensivos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Midazolam es un derivado del grupo de las imidazobenzodiacepinas. Como base libre es una sustancia lipofílica con poca solubilidad en agua. El nitrógeno de la posición 2 del anillo de la imidazobenzodiacepina le permite al midazolam formar sales con ácidos solubles en agua. La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por un rápido inicio de efecto y, debido a su rápida transformación metabólica, una acción de corta duración. Debido a su baja toxicidad tiene un amplio rango terapéutico y un efecto inductor del sueño y sedante muy rápidos, con intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular. Después de la administración IM o IV, se produce amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda eventos que ocurrieron durante la actividad máxima del fármaco).

Farmacocinética:

Absorción:

Después de la administración IM: La absorción de midazolam en los tejidos musculares es rápida y completa. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta posterior a la administración IM es mayor al 90%.

Posterior a la administración rectal: La absorción de este fármaco es rápida. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta es cercana al 50%.

Distribución: Administrado vía IV, la curva de concentración plasmática/tiempo de midazolam muestra una o dos fases distintas de distribución. El volumen de distribución en el estado estable es de 0.7 a 1.2 L/kg. El 96-98% del midazolam se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Existe un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos, se ha demostrado que midazolam atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se encuentran en la leche humana.

Metabolismo: Midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y el principal metabolito plasmático y urinario es el alfahidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito corresponden al 12% de los compuestos relacionados. El alfahidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye sólo en forma mínima (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam intravenoso. No existe evidencia de un polimorfismo genético en el metabolismo oxidativo del midazolam.

Eliminación: La vida media de eliminación es de 1.5-2.5 horas. La depuración plasmática está en el rango de los 300 a 500 mL/min. Midazolam es eliminado principalmente vía renal: 60-80% de la dosis es eliminada por la orina como alfahidroximidazolam glucuroconjugado. Menos del 1% de la dosis es recuperado en la orina como fármaco inalterado. La vida media de eliminación del metabolito es menor de 1 hora. Cuando se administra midazolam en infusión IV, la cinética de su eliminación no es diferente de la inyección en bolo.

Poblaciones especiales:

Adultos mayores de 60 años: La vida media de eliminación del midazolam puede prolongarse hasta veces.

Niños: La velocidad de absorción rectal en los niños es similar al de los adultos, pero la biodisponibilidad es menor (5-18%). Sin embargo, la vida media de eliminación (t½) posterior a la administración IV y rectal es más corta en los niños de 3 a 10 años, en comparación con los adultos. La diferencia es consistente con el incremento en la depuración que se observa en los niños.

Recién nacidos: En recién nacidos prematuros y de término, la vida media de eliminación es en promedio de 6 a 12 horas, probablemente debido a la inmadurez hepática, al igual que la depuración, está disminuida.

Obesos: La media de la vida media es mayor en pacientes obesos que en los no obesos. Esto se debe a un incremento de aproximadamente 50% en el volumen de distribución corregido para el peso total del cuerpo. La depuración no es significativamente diferente entre obesos y no obesos.

Pacientes con insuficiencia hepática: La vida media de eliminación en pacientes con cirrosis hepática puede estar prolongada y la depuración ser menor, en comparación con los voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia renal: La vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia renal crónica es similar a la de los voluntarios sanos.

Pacientes críticamente enfermos: La vida media del midazolam está prolongada en los pacientes críticamente enfermos.

Pacientes con insuficiencia cardiaca: La vida media de eliminación está prolongada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, en comparación a los voluntarios sanos.

CONTRAINDICACIONES: MIBIOGEN está contraindicado en caso de hipersensibilidad a las benzodiacepinas y/o a cualquier componente de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Midazolam está clasificado como categoría D de riesgo en el embarazo.

No existen datos clínicos disponibles sobre el uso de midazolam durante el embarazo. Existen reportes de que la administración de midazolam durante el último trimestre del embarazo o en dosis altas durante el trabajo de parto, ocasiona irregularidades en la frecuencia cardiaca del feto, hipotonía reflejo de succión débil, hipotermia moderada y depresión respiratoria en el neonato.

Midazolam atraviesa la barrera placentaria, no se recomienda su uso durante el embarazo, a menos que los beneficios superen los riesgos potenciales.

Midazolam y su metabolito se distribuyen en la leche materna, no se conocen los efectos que tendría en el lactante. No se recomienda su uso durante este periodo. Se recomienda iniciar la lactancia 24 horas después de suspender la administración de midazolam.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad generalizada (en piel, cardiovasculares y broncoespasmo) y choque anafiláctico.

Trastornos psiquiátricos: Confusión, euforia y alucinaciones. Se han reportado reacciones paradójicas tales como agitación, movimientos involuntarios (consistentes en movimientos tónico/clónicos y tremor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacciones de violencia, agresividad, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal, particularmente en los niños y en los ancianos.

La administración de midazolam incluso a dosis terapéuticas puede conducir al desarrollo de dependencia física. Después de la administración IV prolongada, la suspensión del tratamiento, especialmente en los casos abruptos, puede acompañarse de síntomas de abstinencia, incluyendo convulsiones por abstinencia.

Trastornos en el sistema nervioso: Somnolencia y sedación prolongada, disminución del estado de alerta, cefalea, vértigo, ataxia, sedación en el postoperatorio, amnesia anterógrada, la duración de los cuales está directamente relacionada a la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede continuar estando presente al final del procedimiento y, en casos aislados, se ha reportado amnesia prolongada. Las convulsiones han sido reportadas en recién nacidos a término y en prematuros.

Alteraciones cardiacas: En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en paro cardiaco, hipotensión, bradicardia y efectos de vasodilatación. Dichos incidentes, que amenazan la vida, son más probables en los adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca preexistente, particularmente cuando el midazolam parenteral es administrado demasiado rápido o cuando se utilizan dosis altas

Alteraciones respiratorias: En raras ocasiones, se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, disnea y laringoespasmo. Dichos incidentes, que amenazan la vida, son más probables en los adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca preexistente, particularmente con la administración de midazolam parenteral rápida o cuando se utilizan dosis altas. Hipo.

Alteraciones en el aparato gastrointestinal: Náusea, vómito, constipación y boca seca.

Trastornos en piel y tejidos blandos: Exantema cutáneo, reacción de urticaria y prurito.

Trastornos generales y del sitio de aplicación: Eritema y dolor en el sitio de la inyección, tromboflebitis y trombosis.

Lesión, envenenamiento y complicaciones en el procedimiento: Se ha reportado un incremento en el riesgo por caídas y fracturas en ancianos que usan benzodiacepinas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Hasta el momento no se han reportado y/o demostrado efectos de carcinogénicos, teratógenos, mutagénicos ni sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción farmacocinética de fármaco-fármaco: Midazolam es metabolizado casi por completo por el complejo enzimático 3A4P450 (CYP3A4). Los inhibidores e inductores de CYP3A tienen el potencial de incrementar y disminuir la concentración plasmática de midazolam y, subsecuentemente, sus efectos farmacodinámicos. Ningún otro mecanismo como la modulación de actividad del CYP3A ha sido probado como una fuente para las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco. Sin embargo, el desplazamiento de la proteína plasmática (albúmina) es una posibilidad teórica de interacción medicamentosa con otros fármacos con concentraciones terapéuticas séricas altas (p. e., ácido valproico).

No se sabe si midazolam cambia la farmacocinética de otros medicamentos. Por lo que es recomendable monitorear cuidadosamente los efectos clínicos y signos vitales durante su uso, considerando que los efectos clínicos de midazolam pueden ser más fuertes y prolongados después de la coadministración de un fármaco inhibidor de CYP3A. Dependiendo de la magnitud del efecto del inhibidor CYP3A, la dosis de midazolam debe ser reducida.

La administración inversa de un fármaco inductor CYP3A puede llevar a requerir una dosis más alta de midazolam para alcanzar el efecto deseado. En caso de la inducción CYP3A e inhibición irreversible (supuesta inhibición basada en mecanismo), el efecto farmacocinético de midazolam puede persistir por varios días hasta por un par de semanas después de la administración del inhibidor CYP3A. Ejemplos de inhibidores basados en mecanismos CYP3A incluyen antibacterianos (p. e., claritromicina, eritromicina e isoniazida); agentes antiVIH (p. e., inhibidor de la proteasa de VIH, delavirdina); antihipertensivos (p. e., verapamilo, diltiazem); esteroides sexuales y moduladores de sus receptores (p. e., gestodona y raloxifeno) y muchos constituyentes herbolarios (p. e., bergamotina (toronja).

A diferencia de los inhibidores basados en el mecanismo, etinilestradiol/norgestrel, cuando se usa como anticonceptivo oral y jugo de toronja (200 mL) no es relevante el cambio en la concentración plasmática de midazolam IV. El rango de potencia de los inhibidores/inductores de los fármacos es amplio. Ketoconazol, un potente inhibidor CYP3A, incrementa (5 veces más) la concentración plasmática de midazolam IV. El fármaco tuberculostático rifampicina pertenece a los más fuertes inductores de CYP3A y su coadministración da como resultado el incremento de la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor del 60%. El modo de uso de midazolam también determina la magnitud del cambio en su farmacocinética debido a la modulación de CYP3A. Se espera que el cambio en la concentración plasmática sea menor para la administración intravenosa comparada con la administración oral de midazolam debido a que la modulación de CYP3A no sólo afecta la depuración sistémica, sino también la biodisponibilidad de midazolam oral.

No hay estudios disponibles que hayan investigado el efecto de la modulación de CYP3A en la farmacocinética de midazolam después de la administración rectal e IM, respectivamente. Debido a que la administración rectal del fármaco no pasa por el hígado y la expresión de CYP3A en el colon es menor comparado con el intestino delgado alto, se espera que el cambio de la concentración plasmática de midazolam debido a la modulación de CYP3A sea menor por la administración rectal que por la oral.

Debido a que con la administración IM el fármaco entra directamente a la circulación sistémica, se espera que el efecto en la modulación de CYP3A sea similar a midazolam intravenosa. En línea con los principios farmacocinéticos, los estudios clínicos han mostrado que después de una dosis IV de midazolam, el cambio en el efecto clínico máximo debido a la modulación de CYP3A será menor mientras que la duración del efecto se puede prolongar.

Sin embargo, después de la dosificación prolongada de midazolam, la magnitud y duración del efecto se incrementará ante la inhibición de CYP3A. La siguiente lista da ejemplos de interacciones medicamentosas de farmacocinéticas clínicas con midazolam después de la administración intravenosa.

Básicamente, cualquier fármaco que muestre efectos en la modulación de CYP3A in vitro e in vivo, respectivamente, tienen el potencial para cambiar la concentración plasmática de midazolam y, por lo tanto, sus efectos.

La lista incluye información de estudios clínicos de interacciones medicamentosas para midazolam oral en caso de que no se tenga información disponible del fármaco en cuestión coadministrado con midazolam intravenoso. Sin embargo, como se describió previamente el cambio en la concentración plasmática se espera que sea menor con la administración intravenosa de midazolam, comparado con la oral.

Fármacos que inhiben CYP3A:

Azoles antifúngicos: Ketoconazol incrementa 5 veces la concentración plasmática de midazolam IV y 3 veces la vida media terminal. Si midazolam parenteral debe ser coadministrado con ketoconazol se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o con instalaciones similares, asegurando un monitoreo estrecho y un manejo adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Una dosis escalonada y un ajuste de la dosificación debe considerarse, especialmente si se administra más de una dosis IV de midazolam. Fluconazol e itraconazol incrementan 2 a 3 veces la concentración plasmática de midazolam IV asociado con un incremento de 2.4 veces la vida media terminal para itraconazol y 1.5 veces para fluconazol, respectivamente. Posaconazol incrementa la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de 2 veces.

Antibióticos macrólidos: Eritromicina incrementa la concentración plasmática de midazolam IV alrededor de 1.6 a 2 veces y su vida media 1.5 a 1.8 veces. Claritromicina incrementa por arriba de 2.5 veces la concentración plasmática de midazolam y su vida media terminal 1.5 a 2 veces.

Información adicional para midazolam oral:

Roxitromicina: Sus efectos en la farmacocinética de midazolam son menores, comparados con eritromicina y claritromicina. Después de su administración oral, la concentración plasmática de midazolam se incrementa alrededor del 50% comparado con las 4.4 y 2.6 veces debido a eritromicina y claritromicina, respectivamente. El leve efecto en la vida media terminal de midazolam, alrededor del 30%, indica que los efectos de roxitromicina deben ser menores en midazolam IV.

Inhibidores de la proteasa del VIH:

Saquinavir y otros inhibidores de la proteasa de VIH: Ante la coadministración con lopinavir potenciado con ritonavir, las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso incrementaron 5.4 veces, asociado con un incremento similar de vida media terminal. Si se coadministra en forma parenteral midazolam con otros inhibidores de la proteasa de VIH, el tratamiento debe establecerse siguiendo lo descrito en la sección previa para ketoconazol y azoles antifúngicos.

Antagonistas del receptor 2 de histamina: La cimetidina incrementa 26% el estado constante de la concentración plasmática de midazolam.

Bloqueadores de los canales de calcio: Diltiazem a dosis única incrementa la concentración plasmática de midazolam IV alrededor del 25% y su vida media terminal en un 43%.

Información adicional sobre midazolam oral: Verapamilo/diltiazem incrementan la concentración plasmática de midazolam oral 3 y 4 veces, respectivamente. La vida media terminal de midazolam se incrementó 41% y 49%, respectivamente.

Fármacos varios/hierbas: Comparado con el grupo control, atorvastatina mostró un incremento de alrededor de 1.4 veces la concentración plasmática de midazolam IV. La fluvoxamina mostró un ligero incremento en la concentración plasmática de midazolam oral (28%) mientras que la vida media se duplicó. Nefazodona incrementa la concentración plasmática de midazolam oral 4.6 veces y su vida media 1.6 veces. El incremento de la concentración plasmática de midazolam oral depende de la dosis de aprepitant, generalmente es alrededor de 3.3 veces después de 80 mg y se asocia con un incremento de vida media terminal de 2 veces. Clorzoxazona disminuye el metabolito alfahidroximidazolam generado por el CYP3A en relación al midazolam, indicando así un efecto inhibidor de clorzoxazona sobre CYP3A. Bicalutamida mostró solo efectos menores en midazolam oral, p. e., un incremento de 27% en concentración plasmática. Goldenseal disminuyó la proporción de metabolito alfahidroximidazolam generado por el CYP3A en relación al midazolam aproximadamente en 40%, indicando así el efecto inhibidor de CYP3A.

Fármacos que inducen CYP3A: Rifampicina disminuye la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor del 60% después de 7 días de tratamiento con 600 mg de rifampicina una vez al día, la vida media terminal disminuyó aproximadamente entre un 50 60%.

Información adicional de midazolam oral:

Carbamazepina/fenitoína: Dosis repetidas de carbamazepina o fenitoína dan como resultado una disminución en la concentración plasmática de midazolam oral por arriba del 90% y un acortamiento de vida media terminal de alrededor del 60%. Efavirenz: El metabolito alfahidroximidazolam generado por CYP3A aumenta 5 veces en relación al midazolam, confirmando así el efecto inductor del CYP3A. Hierbas y alimentos: El extracto de raíz de la Echinacea purpurea disminuyó 20% la concentración plasmática de midazolam IV y su vida media alrededor del 42%. La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) disminuyó la concentración plasmática de midazolam alrededor del 20-40% y su vida media terminal alrededor del 15-17%.

Incremento del desplazamiento de proteínas:

Ácido valproico: En una de las publicaciones se expuso el desplazamiento de la unión a proteínas del midazolam por el ácido valproico como posible mecanismo de interacción farmacológica. La importancia clínica de este estudio se considera limitada por cuestiones metodológicas. Sin embargo, debido a la alta concentración plasmática terapéutica del ácido valproico, no puede excluirse el desplazamiento de la unión a proteínas del midazolam en la administración de dosis únicas, lo que se traduce en un efecto clínico del midazolam más potente.

Farmacodinamia de interacciones medicamentosas: La coadministración de midazolam con otros agentes sedantes o hipnóticos, incluyendo el alcohol, da como resultado el incremento de efectos sedantes o hipnóticos. Algunos ejemplos incluyen opiáceos/opioides (cuando son usados como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiacepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato, antidepresivos sedantes, antihistamínicos y antihipertensivos de acción central. Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima de anestésicos inhalados. Puede ocurrir un incremento en los efectos sedantes, respiratorios y hemodinámicos cuando se coadministra midazolam con cualquier agente depresor de acción central incluyendo alcohol; por lo tanto, debe llevarse un adecuado monitoreo de signos vitales. El alcohol debe evitarse en pacientes que se les administre midazolam. Ha sido demostrado que la anestesia espinal puede incrementar el efecto sedante de midazolam intravenoso. Por lo tanto; la dosis de midazolam se deberá disminuir. También, cuando son administrados intramuscularmente la lidocaína y bupivacaína respectivamente, la dosis de midazolam IV requerida para sedación se reduce. Los medicamentos que incrementan la alerta/memoria, como el inhibidor de acetilcolina: fisostigmina, invierten los efectos hipnóticos de midazolam. De manera similar, 250 mg de cafeína invierten parcialmente los efectos sedantes de midazolam.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen reportes hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES: MIBIOGEN deberá utilizarse únicamente en lugares que cuenten con instalaciones de resucitación apropiadas para la atención de pacientes de cualquier edad, ya que administrado IV puede deprimir la contractilidad del miocardio y producir apnea.

Raramente se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves (depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o cardiaco). Es más probable que tales incidentes se manifiesten cuando se administra a una velocidad rápida o cuando se utiliza a dosis elevada.

En caso de que la sedación del estado de conciencia no sea provista por un anestesiólogo, se recomienda revisar los últimos lineamientos.

Premedicación: Es necesaria una adecuada vigilancia del paciente, ya que después de la administración existen variaciones de la sensibilidad interindividual y pueden aparecer síntomas de sobredosis.

Pacientes de alto riesgo: Se debe tener precaución especial en adultos mayores de 60 años de edad y los críticamente enfermos:

Pacientes con insuficiencia de algún órgano: Insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca. Estos pacientes con alto riesgo requieren de dosis más bajas y deberán ser monitoreados estrechamente en busca de signos tempranos de alteración de las funciones vitales.

Criterio de alta hospitalaria: Posterior a la administración de MIBIOGEN los pacientes deben ser dados de alta sólo hasta que el médico tratante lo recomiende y si son acompañados por una asistente. Es recomendable que el paciente esté acompañado durante el regreso a su casa después del alta hospitalaria.

Tolerancia: Se ha reportado cierta pérdida de eficacia cuando midazolam es utilizado como sedante a largo plazo en las unidades de cuidados intensivos (UCIs).

Síntomas de abstinencia: Debido a que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de la discontinuación abrupta del tratamiento, especialmente después de un largo plazo ≥ 23 días de sedación, se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual. Pueden presentarse los siguientes síntomas: Cefalea, dolor muscular, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, cambios en el estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones. Midazolam produce amnesia anterógrada. La amnesia prolongada puede presentar problemas en pacientes externos, quienes están programados a ser dados de alta después de la intervención.

Reacciones "paradójicas": Se ha reportado que durante la administración de midazolam se producen reacciones paradójicas tales como agitación, movimientos involuntarios (convulsiones tónico/clónicas y tremor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacciones de violencia, agresividad, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal. Estas reacciones pueden ocurrir con dosis altas y/o cuando se administra muy rápidamente. La rara incidencia de sensibilidad a tales reacciones ha sido reportada en niños y con dosis IV altas en los ancianos.

Alteración de la eliminación de midazolam: La eliminación puede verse alterada en pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen la isoenzima CYP3A4 y por consiguiente puede ser necesario ajustar la dosis de midazolam. La eliminación también puede estar retrasada en pacientes con disfunción hepática, gasto cardiaco bajo y en recién nacidos.

Prematuros: Debido a riesgo incrementado de apnea, se recomienda extremar precauciones al sedar a niños prematuros menores de 36 semanas de tiempo de gestación no intubados y deberá evitarse la administración rápida de MIBIOGEN. Se requiere un cuidadoso monitoreo de la frecuencia respiratoria y de la saturación de oxígeno.

Pacientes menores de 6 meses: Existe una mayor susceptibilidad a la obstrucción de las vías aéreas e hipoventilación; por lo tanto, es esencial una titulación con pequeños incrementos y un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: El uso concomitante de midazolam con alcohol y/o depresores del SNC debe ser evitado, su uso en estas condiciones puede potenciar los efectos clínicos de MIBIOGEN, incluyendo posiblemente sedación severa, depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente relevante.

Historia médica de abuso de alcohol y drogas: Debe evitarse el uso de midazolam en pacientes con una historia médica de abuso de alcohol y drogas.

Otros: Al igual que cualquier sustancia con propiedades depresoras del SNC o relajantes musculares, se deberá tener particular cuidado cuando se administre midazolam a pacientes con miastenia grave.

Uso en poblaciones especiales:

Uso pediátrico: En recién nacidos prematuros, de término y pediátricos con menos de 15 kg de peso, no son recomendables las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/mL. Las concentraciones más altas deben ser diluidas a 1 mg/mL.

No es recomendable la administración IV y rectal en pacientes menores de 6 meses de edad, excepto en UCI, ya que son vulnerables a la obstrucción de vías respiratorias e hipoventilación. No está indicado en niños para inducción de anestesia y como compuesto sedante en combinación con anestesia, ya que la información disponible es limitada.

Uso en ancianos: Los pacientes ancianos, ≥ 60 años, requieren dosis más bajas y deben ser monitoreados constantemente para detectar signos tempranos de alteraciones en los signos vitales.

Uso en caso de disfunción renal: La farmacocinética con midazolam libre en pacientes con disfunción renal es similar a la reportada en voluntarios sanos. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal crónica, se ha demostrado acumulación de alfahidroximidazolam que puede contribuir a una sedación prolongada como efecto clínico de midazolam.

Tiempo para despertar después de terminar la infusión de midazolam

Uso en caso de falla hepática: La falla hepática disminuye la depuración de midazolam IV con un incremento subsecuente en la vida media terminal. Por lo tanto, los efectos clínicos pueden ser más fuertes y prolongados. La dosis requerida de midazolam se puede reducir y se debe establecer un apropiado monitoreo de los signos vitales.

Efectos sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria: La sedación, amnesia, alteración de la concentración y disfunción muscular afectan adversamente la capacidad para conducir o manejar máquinas. Previo a la administración de midazolam, el paciente deberá ser advertido de no manejar vehículos u operar maquinaria hasta su completa recuperación. El médico debe decidir cuándo estas actividades pueden ser reanudadas.

Abuso del fármaco y dependencia: Cuando midazolam es empleado en una sedación por un periodo largo se puede desarrollar dependencia física a midazolam. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con una historia médic­a de abuso de alcohol y/o drogas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Parenteral (intravenosa e intramuscular) y rectal.

MIBIOGEN es un potente fármaco con efectos sedantes potentes, por lo que su uso requiere de la individualización de la dosis de acuerdo al estado clínico del paciente, edad, peso, tratamiento concomitante y respuesta al tratamiento.

MIBIOGEN hace efecto alrededor de los 2 minutos después de una inyección intravenosa. El efecto máximo se obtiene aproximadamente a los 5-10 min tras la administración.

Sedación del estado de conciencia (sedación basal previo a intervenciones diagnósticas o quirúrgicas):

Adultos: La dosis vía IV de midazolam es de 2-2.5 mg, administrada aproximadamente 5-10 minutos antes de la cirugía. Si se requiere administrar dosis adicionales de 1 mg. La dosis total mayor administrada está en un rango de 3.5-7.5mg.

Mayores a 60 años y pacientes críticamente enfermos: La dosis vía IV de midazolam es de 0.5-1 mg, administrada aproximadamente 5-10 minutos antes de la cirugía. Si se requiere administrar dosis adicionales de 0.5-1 mg. La dosis total mayor administrada es de 3.5 mg.

Pediátricos:

De 6 meses: La dosis vía rectal de midazolam está en el rango de 0.3-0.5 mg/kg.

De 1 años a 16 años: La dosis vía IM de midazolam es de 0.05-0.15 mg/kg, administrada aproximadamente 5-10 minutos antes de la cirugía.

De 6 meses a 5 años: La dosis vía IV de midazolam es de 0.05-0.1 mg/kg, administrada durante 2-3 minutos, se recomienda esperar 2-5 min de manera adicional para evaluar el efecto antes de iniciar el procedimiento o repetir la dosis. La dosis total mayor administrada es de 0.6 mg/kg.

De 6 años a 12 años: La dosis vía I.V de midazolam es de 0.025-0.05 mg/kg. La dosis total mayor administrada es de 10 mg.

De 13 años a 16 años: Emplear las dosis recomendadas de midazolam para los adultos.

Premedicación anestésica (administrada antes de un procedimiento produce sedación, inducción del sueño, alivio de la angustia y alteración en la memoria preoperatorio).

Adultos: La dosis vía IV de midazolam es de 1-2 mg. La dosis vía IM de midazolam es de 0.07-0.1 mg/kg.

Mayores a 60 años y pacientes críticamente enfermos: La dosis vía IV de midazolam es de 0.5 mg, si se requieren dosis adicionales deberá titularse de manera lenta el aumento necesario. La dosis vía IM de midazolam es de 0.025-0.05 mg/kg.

Pediátricos:

De 6 meses: La dosis vía rectal de midazolam está en un rango de 0.3-0.5 mg/kg.

De 1 año a 15 años: La dosis vía IM de midazolam está en un rango de 0.08-0.2 mg/kg.

Inducción anestésica.

Adultos: La dosis vía IV de midazolam es de 0.2 mg/kg durante 20-30 seg., observar el efecto en el paciente durante 2 min. Para pacientes no premedicados es de 0.3-0.35 mg/kg durante 20-30 seg., observar el efecto en el paciente durante 2 min. Si se requiere para completar la dosis, pueden utilizarse incrementos de 25% la dosis inicial. En casos resistentes, pueden usarse hasta 0.6 mg/kg.

Mayores a 60 años y pacientes críticamente enfermos: La dosis vía IV de midazolam para pacientes no premedicados es de 0.15-0.2 mg/kg durante 20-30 seg., observar el efecto en el paciente durante 2 min; en pacientes premedicados la dosis es de 0.05-0.15 mg/kg durante 20-30 segundos.

Pediátricos: El uso de midazolam está limitado solo a adultos.

Componente sedante en anestesia combinada (dosis bajas adicionales intermitentes).

Adultos: La dosis vía IV de midazolam está en el rango de 0.03-0.1 mg/kg, administrado de manera intermitente, o en infusión continua en un dosis de 0.03-0.1 mg/kg/h.

Mayores a 60 años y pacientes críticamente enfermos: La dosis vía IV de midazolam es menor a las dosis de mantenimiento recomendadas.

Pediátricos: El uso de midazolam está limitado solo a adultos.

Sedación en la Unidad de Cuidados Intensivos.

Adultos: La dosis de carga vía IV de midazolam está en el rango de 0.03-0.3 mg/kg, administrado de manera lenta y en incrementos; cada incremento deberá ser de 1-2.5 mg inyectado durante 20-30 segundos con un periodo de reposos de 2 minutos entre cada incremento.

Pediátricos:

De 32 semanas de gestación: Una dosis vía IV de 0.03 mg/kg/h (5 µg/kg/min).

De 32 semanas de gestación a 6 meses: Una dosis vía IV de 0.06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

Mayores de 6 meses: Se debe administrar vía IV como infusión continua, dosis de carga de 0.05-0.2 mg/kg con una administración lenta por 2-3 min (en pacientes intubados y ventilados) y dosis de mantenimiento de 0.06-0.12 mg/kg/h (1-2 µg/kg/min).

Consideraciones de uso RECTAL: La dosis total deberá ser administrada una sola vez. No se recomienda su uso en menores de 6 meses. Se realiza mediante un aplicador plástico fijo en el extremo de la jeringa. Si el volumen que va a ser administrado es muy pequeño, puede agregarse agua hasta un volumen total de 10 ml.

Consideraciones de uso INTRAVENOSO: La administración deberá realizase lentamente, a una velocidad aproximada de 1 mg en 30 segundos. La administración en pacientes pediátricos deberá ser lenta y de manera fraccionada hasta obtener el efecto clínico deseado. En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos en la ICI, la dosis de carga deberá ser omitida o disminuida. Cuando se administre midazolam junto con analgésicos potentes, esté se debe administrar primero para observar los efectos de sedación de manera segura. Midazolam no debe ser administrado en infusiones IV rápidas.

Consideraciones de uso INTRAMUSCULAR: La administración de midazolam por esta vía solo está recomendada en casos especiales, ya que la inyección IM puede ser dolorosa. Es preferible emplear la vía rectal. En pacientes pediátricos con un peso menor a los 15 kg no es recomendable emplear concentraciones de midazolam mayores a 1 mg/mL, si se requieren concentraciones más elevadas éstas se deberán diluir hasta 1 mg/mL.

Nota: Para su infusión, se recomienda el uso de cloruro de sodio al 0.9%, glucosa al 5% o 10%, solución Ringer, Hartmann y de cloruro de sodio al 0.9% para la infusión intravenosa continua. En una relación de mezcla de 15 mg de midazolam por 100 a 1,000 mL de solución para infusión. Hecha la mezcla, el producto se conserva durante 24 horas a temperatura ambiente o 3 días a una temperatura de 5°C.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas que pudieran presentarse en caso de sobredosificación con midazolam son: mareo, ataxia, disartria, nistagmus, somnolencia, confusión, pérdida de la coordinación, disminución de los reflejos, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria, alteraciones en los signos vitales y estado de coma (raras veces). Si se presenta coma, por lo regular dura unas horas o puede prolongarse (en ancianos). En pacientes con enfermedad respiratoria, la depresión cardiorrespiratoria es más seria.

Tratamiento: Se recomienda el monitoreo de los signos vitales y tratamiento sintomático. En caso de presentar depresión severa en el SNC, se deberá considerar la administración de flumazenil es el antagonista de las benzodiazepinas, puede ser utilizado como apoyo en el manejo de la sobredosis con midazolam, la dosis recomendada es de 200 mg vía intravenosa administrados durante 30 segundos. Si es necesario se puede administrar una segunda dosis de 300 mcg y/o dosis subsecuentes de 500 mcg a intervalos de 1 minuto hasta obtener el efecto deseado, sin sobrepasar la dosis acumulativa máxima de 3 mg. La administración de líquidos intravenosos y de agentes vasopresores pueden ser necesarias para el manejo de la hipotensión arterial.

Se recomiendan medidas de apoyo que incluyen, monitorización de los signos vitales, mantener vías aéreas permeables, si es necesario, administración de oxígeno y líquidos por vía intravenosa para promover la diuresis.

PRESENTACIONES:

Caja con 5 ampolletas con 5 mg/5 mL.

Caja con 5 ampolletas con 15 mg/3 mL.

Caja con 5 ampolletas con 50 mg/10 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Para su infusión, se recomienda el uso de cloruro de sodio al 0.9%, glucosa al 5% o 10%, solución Ringer o Hartmann. Hecha la mezcla, el producto se conserva durante 24 horas a temperatura ambiente o 3 días a una temperatura de 5°C.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

PSICOFARMA S.A. de C.V.

Calz. Tlalpan No. 4369,

Col. Toriello Guerra, C.P. 14050,

Deleg. Tlalpan, D.F., México.

Reg. Núm. 084M2016, SSA II