FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Telmisartán 80 mg, 80 mg
Hidroclorotiazida 12.5, 25 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipertensión arterial esencial.

Como combinación de dosis fija, MICARDIS® PLUS está indicado en pacientes cuya tensión arterial no se puede controlar adecuadamente con telmisartán o hidroclorotiazida solo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción:

MICARDIS® PLUS es una combinación de telmisartán (antagonista del receptor de la angiotensina II) e hidroclorotiazida (diurético tiazídico). La combinación de estos principios activos tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la tensión arterial en mayor grado que cada componente por separado. MICARDIS® PLUS, tomado una vez al día, reduce efectiva y permanentemente la tensión arterial en todo el rango terapéutico.

Telmisartán: El telmisartán es un antagonista específico del receptor AT1 de la angiotensina II, eficaz por vía oral. Telmisartán desplaza a la angiotensina II, con una afinidad muy elevada, de su lugar de unión al receptor AT1, el cual es responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II.

Telmisartán no tiene actividad agonista parcial sobre el receptor AT1. La unión de telmisartán al receptor AT1 es prolongada. Telmisartán no muestra una afinidad destacable por otros receptores, incluyendo los AT2 y otros receptores AT menos caracterizados.

El papel funcional de estos receptores no es conocido ni tampoco el efecto de su posible sobreestimulación por la angiotensina II, cuyos niveles están aumentados por telmisartán. Los niveles plasmáticos de aldosterona disminuyen con la administración de telmisartán. Telmisartán no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. No inhibe a la enzima convertidora de angiotensina (quininasa II); por lo tanto, no es de esperar una potenciación de los efectos adversos mediados por bradiquinina.

Una dosis de 80 mg de telmisartán administrada a voluntarios sanos, inhibe casi completamente el aumento de la presión arterial producido por la angiotensina II. El efecto inhibitorio de telmisartán es mantenido por 24 horas y puede registrarse aún a las 48 horas.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No se conoce a fondo el mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos. Las tiazidas afectan el mecanismo de reabsorción tubular de electrolitos, aumentando la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. Su acción diurética reduce el volumen plasmático, incrementa la actividad de renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consecuente aumento de la excreción urinaria de potasio y bicarbonato, y disminución del potasio sérico. Presumiblemente a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la co-administración de telmisartán tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con el diurético.

Con la hidroclorotiazida la diuresis se inicia en 2 horas y el efecto máximo se alcanza al cabo de unas 4 horas, mientras que la acción tiene una duración aproximada de 6 -12 horas; el efecto antihipertensivo dura hasta 24 horas.

Farmacodinamia:

Telmisartán: Después de la primera dosis de telmisartán, la actividad antihipertensiva se torna evidente dentro de las 3 horas en forma gradual. La reducción máxima de la presión arterial generalmente se logra a las 4 semanas de empezado el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo.

El efecto antihipertensivo se mantiene constante 24 horas después de la ingesta e incluye las últimas 4 horas antes de la siguiente dosis, tal como se muestra en las mediciones ambulatorias de la presión arterial. Esto se ha confirmado por relaciones valle-pico uniformemente por encima del 80% después de dosis de 40 y 80 mg de telmisartán en estudios clínicos controlados con placebo.

Hay una tendencia aparente hacia una relación entre la pauta posológica y el tiempo transcurrido hasta la recuperación de la presión arterial sistólica inicial. En este aspecto, los datos relativos a la presión arterial diastólica no son uniformes.

En pacientes hipertensos, el telmisartán reduce tanto la presión arterial sistólica como la diastólica sin afectar el pulso. La eficacia antihipertensiva del telmisartán se ha comparado con la de agentes representativos de otras clases de antihipertensivos (en estudios clínicos en los que se comparó temisartán con otros agentes como amlodipino, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida, losartán, lisinopril, ramipril y valsartán).

Después de la interrupción abrupta del tratamiento con telmisartán, la presión arterial retorna gradualmente a los valores previos al tratamiento en un periodo de varios días sin indicios de rebote.

Se ha demostrado en estudios clínicos que el tratamiento con telmisartán está asociado con reducciones estadísticamente significativas de la masa ventricular izquierda y del índice de masa ventricular izquierda en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Se ha demostrado en estudios clínicos (que incluyen comparadores tales como losartán, ramipril y valsartán) que el tratamiento con telmisartán está asociado con reducciones estadísticamente significativas de la proteinuria (incluidas la microalbuminuria y la macroalbuminuria) en pacientes con hipertensión y nefropatía diabética.

En estudios clínicos en los que se hizo una comparación directa de los dos tratamientos antihipertensivos, la incidencia de tos seca fue significativamente menor en los pacientes tratados con telmisartán que en aquellos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción del sodio principalmente en el túbulo distal, por lo que puede eliminarse un máximo de alrededor del 15% del sodio filtrado por los glomérulos. El grado de eliminación de cloruros es prácticamente equivalente al de la eliminación de sodio. La eliminación de potasio también aumenta por la hidroclorotiazida y se determina esencialmente por la eliminación de potasio en el túbulo distal y el túbulo colector (aumento del intercambio iónico de sodio y potasio). Las dosis altas de hidroclorotiazida pueden aumentar la eliminación de bicarbonato como resultado de la inhibición de la anhidrasa carbónica, lo que produce la alcalinización de la orina.

El efecto salurético/diurético de la hidroclorotiazida no resulta afectado significativamente por la acidosis o la alcalosis.

Al principio, la tasa de filtración glomerular está levemente reducida.

Durante el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida, se reduce la eliminación de calcio a través de los riñones, lo que puede causar hipercalcemia.

En pacientes hipertensos, la hidroclorotiazida tiene un efecto antihipertensivo. Sin embargo, el mecanismo aún debe aclararse adecuadamente. Se ha argumentado, por ejemplo, que el efecto de los diuréticos tiazídicos en torno a la reducción del tono vascular se debe a una disminución de la concentración de sodio en la pared vascular y, por ende, a un menor grado de respuesta a la norepinefrina.

En pacientes con insuficiencia renal crónica (depuración de creatinina menor que 30 mL/min y/o creatinina sérica por encima de 1,8 mg/100 mL), la hidroclorotiazida prácticamente no tiene efecto alguno.

En pacientes con diabetes insípida renal y sensible a la vasopresina (ADH), la hidroclorotiazida tiene un efecto antidiurético.

Ensayos clínicos:

Prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascular: En el ensayo clínico denominado ONTARGET (Estudio en curso de criterio de valoración global de telmisartán solo y en combinación con ramipril, por sus siglas en inglés) comparó los efectos de telmisartán, ramipril y la combinación de telmisartán y ramipril en los desenlaces cardiovasculares en 25620 pacientes de 55 años y mayores con historial de enfermedad arterial coronaria, evento cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, o diabetes mellitus acompañado de evidencia de daño terminal de órgano (por ejemplo, retinopatía, hipertrofia ventricular izquierda, macro o microalbuminuria), lo cual representa una amplia sección cruzada de pacientes con alto riesgo cardiovascular.

Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres siguientes grupos de tratamiento: telmisartán 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576), o la combinación de telmisartán 80 mg más ramipril 10 mg (n=8502), y seguido por un tiempo promedio de observación de 4.5 años. La población estudiada era 73% masculina, 74% caucásica, 14% asiática y 43% tenía 65 años de edad o más. La hipertensión estuvo presente en casi 83% de los pacientes aleatorizados: 69% de los pacientes tenían un historial de hipertensión en la aleatorización y un 14% adicional tenían lecturas reales de presión arterial mayores a 140/90 mm Hg. En la basal, el porcentaje total de pacientes con historial médico de diabetes era de 38% y un 3% adicional presentaba niveles elevados de glucosa plasmática en ayuno. La terapia basal incluyó ácido acetilsalicílico (76%), estatinas (62%), betabloqueadores (57%), bloqueadores del canal de calcio (34%), nitratos (29%) y diuréticos (28%).

El criterio de valoración primario era un compuesto de fallecimiento cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, evento cerebrovascular no fatal u hospitalización debido a falla cardiaca congestiva.

La adherencia al tratamiento fue mejor para telmisartán que para ramipril o la combinación de telmisartán y ramipril, aunque la población de estudio había sido preexaminada en cuanto a la tolerancia al tratamiento con un inhibidor de ECA. El análisis de eventos adversos que generaron a una descontinuación permanente del tratamiento, así como de eventos adversos, mostró que la tos y el angioedema fueron menos frecuentemente reportados en los pacientes tratados con telmisartán que los pacientes tratados con ramipril, en tanto la hipotensión fue más frecuentemente reportada con telmisartán.

Telmisartán tuvo una eficacia similar a ramipril en la reducción del criterio de valoración primario. La incidencia del criterio de valoración primario fue similar en los brazos de telmisartán (16.7%), ramipril (16.5%) y la combinación de telmisartán más ramipril (16.3%). La relación de peligro para telmisartán frente a ramipril fue 1.01 (97.5% IC 0.93-1.10, p [no inferioridad]=0.0019). Se encontró que el efecto del tratamiento persistía después de las correcciones para las diferencias en la presión arterial sistólica en la basal y con el tiempo. No hubo diferencia en el criterio de valoración primario en base a la edad, género, raza, terapias basales o enfermedad subyacente.

También se encontró que telmisartán era efectivo de forma similar a ramipril en varios criterios de valoración secundarios preespecificados, incluyendo un compuesto de fallecimiento cardiovascular, infarto al miocardio no fatal y evento cerebrovascular no fatal, el criterio de valoración primario en el estudio de referencia HOPE (Estudio de evaluación de prevención de desenlaces cardiacos), el cual investigó el efecto de ramipril frente a placebo. La relación de riesgo de telmisartán frente a ramipril para este criterio de valoración en ONTARGET fue 0.99 (97.5% IC 0.90-1.08, p [no inferioridad]=0.0004).

La combinación de telmisartán con ramipril no adicionó mayor beneficio sobre ramipril o telmisartán solo. Además, hubo una incidencia significantemente mayor de hipercalemia, falla renal, hipotensión y síncope en el brazo de combinación. Por lo tanto el uso de una combinación telmisartán y ramipril no se recomienda en esta población.

En estudios epidemiológicos se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbimortalidad cardiovascular.

Farmacocinética: La coadministración de hidroclorotiazida y termisartán no afecta la farmacocinética de ninguno de los dos fármacos.

Telmisartán:

Absorción: Después de la administración oral, la concentración máxima se observa entre las 0,5 y las 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de telmisartán con las dosis de 40 y de 160 mg fue de 42 y 58%, respectivamente. La comida reduce levemente la biodisponibilidad de telmisartán en el área bajo la curva del tiempo de concentración plasmática (AUC), que es de alrededor del 6% con la dosis de 40 mg, y de alrededor del 19% con la de 160 mg. A las 3 horas de la administración, las concentraciones plasmáticas son similares entre la toma en ayunas y con alimento. No se prevé que la leve disminución del AUC disminuya la eficacia terapéutica.

Distribución: El telmisartán se une en muy alta medida a las proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente a la albúmina y a la glucoproteína alfa-1 ácida. El volumen de distribución aparente es de aproximadamente 500 litros, lo que indica que también se une a los tejidos.

Biotransformación: Después de la administración intravenosa u oral de telmisartán radiomarcado con C14, la mayor parte de la dosis (> 97%) se eliminó en las heces por vía biliar. En la orina se encontraron únicamente cantidades ínfimas.

El telmisartán se metaboliza por conjugación para formar un acilglucurónido farmacológicamente inactivo. El glucurónido del compuesto original es el único metabolito identificado en humanos.

Después de una dosis única de telmisartán radiomarcado con C14, el glucurónido representa aproximadamente el 11% de la radioactividad plasmática. Las isoenzimas del citocromo P450 no intervienen en el metabolismo del telmisartán.

Eliminación: La depuración plasmática total (CLtot) es elevada (aproximadamente 900 mL/min) si se compara con el flujo sanguíneo hepático (alrededor de 1500 mL/min). La vida media de eliminación terminal fue > 20 horas.

Linealidad: La farmacocinética de telmisartán administrado por vía oral es no lineal para las dosis de 20-160 mg, con un aumento en las concentraciones plasmáticas (Cmáx y AUC) mayor al proporcional conforme aumenta la dosis. El telmisartán no presenta una acumulación plasmática significativa con la administración repetida.

Hidroclorotiazida:

Absorción: Después de la administración oral de MICARDIS® PLUS, la concentración máxima de hidroclorotiazida se observa aproximadamente entre las 1,0 y las 3,0 horas. Tomando como base la eliminación renal acumulada, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida fue de aproximadamente 60%.

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas es del 64%, y el volumen de distribución aparente es de 0,8 ± 0,3 L/kg.

Biotransformación: La hidroclorotiazida no se metaboliza en humanos y se elimina casi en su totalidad como droga inalterada en la orina.

Eliminación: Alrededor del 60% de la dosis oral se elimina como droga inalterada dentro de las 48 horas. La depuración renal es de alrededor de 250-300 mL/min. La vida media de eliminación terminal es de 10 a 15 horas.

Grupos especiales de población:

Pacientes geriátricos: La farmacocinética de telmisartán no difiere entre los pacientes geriátricos y los más jóvenes.

Diferencias de género: Se observaron diferencias en las concentraciones de telmisartán según el género: la Cmáx y el AUC fueron aproximadamente 3 y 2 veces más altas en las mujeres que en los hombres, respectivamente, sin influencia relevante en la eficacia. Se observó una tendencia al aumento de la concentración plasmática de la hidroclorotiazida en las mujeres más que en los hombres, pero el dato no se consideró clínicamente relevante.

Insuficiencia renal: Se observaron concentraciones plasmáticas menores en pacientes con insuficiencia renal dializados. El telmisartán se une en alto grado a las proteínas plasmáticas en los pacientes con insuficiencia renal y no se elimina por diálisis. La vida media de eliminación no varía en los pacientes con insuficiencia renal.

En los pacientes con insuficiencia de la función renal, la tasa de eliminación de la hidroclorotiazida disminuye.

En un estudio característico de pacientes con CrCl media de 90 mL/min, la vida media de eliminación de la hidroclorotiazida aumentó. En los pacientes funcionalmente anéfricos, es de alrededor de 34 horas.

Insuficiencia hepática: Los estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática mostraron un aumento de la biodisponibilidad absoluta hasta casi el 100%. La vida media de eliminación no varía en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los componentes del producto, o a cualquier derivado de sulfonamidas, como hidroclorotiazida.

• Embarazo.

• Lactancia.

• Colestasis y trastornos obstructivos biliares.

• Insuficiencia hepática severa, coma hepático, precoma hepático.

• Insuficiencia renal severa (clearence depuración de creatinina < 30 ml/min) o creatinina sérica >1,8 mg/100 ml), anuria o glomerulonefritis aguda.

• Hipokalemia refractaria, hipercalcemia.

• Hiponatremia resistente al tratamiento.

• Hipovolemia.

• Hiperuricemia/gota sintomática.

• El uso concomitante de MICARDIS® PLUS con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (GFR < 60 ml/min/1.73 m2).

• El producto está contraindicado en los casos de afecciones hereditarias raras que pueden presentar incompatibilidad con uno o más excipientes del compuesto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se recomienda el uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre de embarazo y no debe iniciarse durante el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, deberá interrumpirse inmediatamente, y se debe iniciar otra terapia alternativa adecuada.

A menos que el tratamiento continuado con bloqueadores del receptor de la angiotensina II se considere esencial, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos para los cuales se haya establecido el perfil de seguridad durante el embarazo.

Los estudios preclínicos con telmisartán no indicaron efecto teratógeno, pero demostraron efectos fetotóxicos.

El uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Se sabe que la exposición a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre induce la fetotoxicidad en humanos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retardo en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si hubiera habido exposición a los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía de chequeo de la función renal y del cráneo. Los niños cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de la angiotensina II deben ser monitoreados de cerca por la hipotensión.

Hidrocloriotiazida: Existe una experiencia limitada con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Con base en el mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión feto-placentaria y puede causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteración del equilibrio de electrolitos y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no se debe utilizar para edema, gestacional hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen de plasmático y la hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.

La hidroclorotiazida no debe ser utilizado para la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, salvo en situaciones excepcionales en los que podrían ser utilizados sin otro tratamiento.

Lactancia: MICARDIS® PLUS está contraindicado durante la lactancia. No se sabe si telmisartán se excreta en la leche humana. Los estudios no clínicos han demostrado la excreción de telmisartán en la leche materna.

Las tiazidas aparecen en la leche y podrían inhibir la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La incidencia general de eventos adversos reportada con MICARDIS® PLUS resultó comparable a la reportada para telmisartán solo en estudios randomizados y controlados incluyendo 1471 pacientes que recibieron telmisartán más HCTZ (835) o telmisartán (636). No se encontró relación entre efectos adversos y la dosis, ni tampoco correlación con género, edad o raza de los pacientes.

Resumen tabulado de reacciones adversas: A continuación, se muestran las reacciones adversas del uso de la combinación telmisartán/hidroclorotiazida, o del uso de los componentes individuales (telmisartán o hidroclorotiazida), clasificadas por sistema y órgano del MedDRA, y términos preferentes del MedDRA.

Categorías de frecuencia:

Muy frecuente: ≥ 1/10.

Frecuente: ≥ 1/100-<1/10.

Poco frecuente: ≥ 1/1000-<1/100.

Rara: ≥ 1/10000-<1/1000).

Muy rara: <1/10000.

Desconocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Nota: Las categorías de frecuencia mencionadas anteriormente están basadas en la Guía del Resumen de las Características del Producto (SmPC) de la UE; por consiguiente, en los países que no pertenecen a la Unión Europea pueden resultar aplicables otras definiciones. En la Tabla 1 se presentan todos los efectos secundarios identificados para la combinación a dosis fija, ya sea que fueran observados con la combinación o esperados a partir de la lista de efectos secundarios de las monoterapias, y las frecuencias correspondientes, según la terminología de términos preferentes del MedDRA.

Tabla 1. Reacciones adversas listadas en la CCDS y frecuencias correspondientes según la Guía del SmPC de la UE

(1) Frecuencias de reacciones adversas para la combinación a dosis fija de telmisartán e hidroclorotiazida.

(2) Frecuencias de reacciones adversas para telmisartán como monoterapia.

(3) Frecuencias de reacciones adversas para hidroclorotiazida como monoterapia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El telmisartán no presentó evidencia de mutagenicidad ni una actividad clastogénica relevante en estudios in vitro. Los estudios con hidroclorotiazida han demostrado una evidencia equívoca de un efecto genotóxico o carcinogénico en algunos modelos experimentales. Sin embargo, la experiencia humana extensiva con hidroclorotiazida no ha podido demostrar una relación entre su uso y un aumento de las neoplasias.

No existe evidencia clara de un potencial teratogénico o embriotóxico del telmisartán o la hidroclorotiazida administrados como entidades independientes o en combinación. A niveles de dosis tóxicas; sin embargo, los estudios con animales apuntaron un potencial de riesgo del telmisartán para el desarrollo fetal (aumento del número de resorciones tardías en conejos) y en el desarrollo postnatal de la descendencia: peso corporal inferior, retraso en abrir los ojos y una mortalidad más elevada.

Fertilidad: No se han realizado estudios que demuestren los efectos sobre la fertilidad en humanos con la combinación a dosis fija ni con los componentes individuales. En estudios preclínicos con telmisartán e hidroclorotiazida no se han observado efectos sobre la fertilidad en machos y hembras.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones relacionadas con el telmisartán: El telmisartán puede aumentar el efecto hipotensor de otros antihipertensivos.

La coadministración de telmisartán no provocó interacciones clínicamente significativas con digoxina, warfarina, hidroclorotiazida, glibenclamida, ibuprofeno, paracetamol, simvastatina y amlodipina. Se observó un aumento del 20% en la concentración plasmática mínima media de la digoxina (39% en un solo caso); se aconseja monitorear el nivel plasmático de digoxina.

En un estudio, la coadministración de telmisartán y ramipril aumentó hasta 2,5 veces el AUC0-24 y la Cmáx de ramipril y ramiprilato. La relevancia clínica de esta observación es aún desconocida.

Se han informado casos de aumento reversible de la concentración sérica de litio y de mayor toxicidad durante la administración concomitante de litio e IECA, y también de antagonistas de los receptores de la angiotensina II, lo que incluye el telmisartán. Además, la eliminación del litio vía renal disminuye con la administración de tiazidas, de manera que el riesgo de toxicidad por litio podría aumentar con MICARDIS® PLUS. La administración concomitante de litio y MICARDIS® PLUS debe ser controlada por el médico, así como el nivel sérico de litio durante el tratamiento conjunto.

El tratamiento con AINE (es decir, ASA en dosis antinflamatorias, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) puede causar insuficiencia renal aguda en pacientes deshidratados. Los compuestos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, como el telmisartán, pueden tener efectos sinérgicos. Los pacientes que reciben AINE y telmisartán deben ser correctamente hidratados y se les debe monitorear la función renal al empezar el tratamiento combinado.

Se ha informado disminución del efecto antihipertensivo de agentes como el telmisartán durante el uso combinado con AINE por inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas.

La coadministración de AINE puede disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de las tiazidas en algunos pacientes.

Interacciones relacionadas con la hidroclorotiazida (HCTZ): El efecto antihipertensivo de la HCTZ puede verse potenciado por otros diuréticos, agentes antihipertensivos, guanetidina, metildopa, antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA, BRA, inhibidores de la recaptación de dopamina, bloqueadores de los receptores beta, nitratos, barbitúricos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, vasodilatadores o por el consumo de alcohol.

Los salicilatos y otros antinflamatorios no esteroideos (p. ej., indometacina) pueden reducir el efecto antihipertensivo y diurético de la HCT. En pacientes que toman dosis altas de salicilatos, puede potenciarse el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central. En pacientes que presentan hipovolemia durante el tratamiento con HCTZ, la administración concomitante de antinflamatorios no esteroideos puede provocar una insuficiencia renal aguda.

La coadministración de tiazidas (incluida la hidroclorotiazida) y alopurinol puede aumentar la frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

La coadministración de tiazidas y amantadina puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la amantadina.

El riesgo de la aparición de hiperglucemia aumenta con la administración concomitante de HCTZ y bloqueadores de los receptores beta.

El efecto de la insulina o los antidiabéticos orales, los agentes reductores del ácido úrico, así como de la norepinefrina y la epinefrina, puede resultar atenuado con el uso concomitante de HCTZ. Por ende, puede ser necesario modificar la pauta posológica de la insulina o antidiabético oral.

En el tratamiento concomitante con glicósidos cardiacos, debe recordarse que la sensibilidad miocárdica a los glicósidos cardíacos se verá incrementada por la hipokalemia y/o hipomagnesemia que se presente durante el tratamiento con HCTZ, lo cual potencia los efectos y los efectos adversos de estos glicósidos cardíacos.

El uso concomitante de HCTZ y diuréticos caliuréticos (p. ej., furosemida), glucocorticoides, ACTH, carbenoxolona, penicilina G, salicilatos, anfotericina B, antiarrítmicos o laxantes puede provocar una mayor pérdida de potasio.

En el caso de deshidratación causada por diuréticos, existe un mayor riesgo de insuficiencia renal aguda, en particular durante la administración de dosis altas de productos de contraste yodados. Es necesaria la rehidratación antes de la administración de los productos yodados.

El uso concomitante de natriuréticos, diuréticos y antidepresivos, antipsicóticos o antiepilépticos puede provocar una mayor pérdida de sodio.

La administración concomitante de diuréticos tiazídicos y agentes citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato) puede reducir la eliminación renal de agentes citotóxicos. Cabe esperar una mayor toxicidad sobre la médula ósea (especialmente granulocitopenia).

Los agentes anticolinérgicos (atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos. Esto se debe, probablemente, a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado estomacal. En cambio, los medicamentos procinéticos como la cisaprida pueden reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Los diuréticos aumentan los niveles de litio en plasma. Dado que la administración concomitante de HCTZ y litio hace que se potencien los efectos cardio y neurotóxicos del litio debido a su menor eliminación, debe controlarse el nivel de litio en los pacientes que reciben HCTZ y litio. En los pacientes con poliuria por la acción del litio, los diuréticos pueden tener un efecto antidiurético paradójico.

La HCTZ puede potenciar o prolongar el efecto de los relajantes musculares similares al curare. En los casos en que no es posible interrumpir el tratamiento con HCTZ antes del uso de relajantes musculares similares al curare, se debe informar al anestesista sobre el tratamiento con HCTZ.

El uso concomitante de colestiramina o celestipol reduce la absorción de HCTZ. Sin embargo, puede minimizarse la interacción mediante la dosificación escalonada de hidroclorotiazida y de resinas, de modo que la hidroclorotiazida se administre al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la administración de las resinas.

El uso concomitante con vitamina D puede reducir la eliminación de calcio a través de la orina y potenciar el aumento de calcio en suero.

Durante la administración concomitante con sales de calcio, puede presentarse hipercalcemia debido al aumento de la recaptación tubular del calcio.

El uso concomitante con ciclosporina puede incrementar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones similares a las de la gota.

Las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico del diazóxido.

Durante el uso concomitante de metildopa, fueron poco frecuentes los informes de hemólisis causada por la formación de anticuerpos contra la hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a las aminas adrenérgicas, como la norepinefrina.

El efecto reductor del nivel de potasio que tiene la hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrador de potasio que tiene el telmisartán. Sin embargo, se podría prever que este efecto de la hidroclorotiazida en el potasio sérico fuera potenciado por otros fármacos relacionados con pérdida de potasio e hipocalemia (p. ej., otros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico y sus derivados).

Si se deben coadministrar estos fármacos con MICARDIS® PLUS, se recomienda monitorear el nivel de potasio en plasma.

Al contrario, según la experiencia con otros fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina, la coadministración de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos potásicos de la sal u otros fármacos que pueden aumentar el nivel de potasio en suero (p. ej., heparina sódica) puede aumentar el nivel de potasio sérico.

Si se deben coadministrar estos fármacos con MICARDIS® PLUS, se recomienda monitorear el nivel de potasio en plasma.

Se recomienda monitorear el nivel de potasio en suero periódicamente cuando se administra MICARDIS® PLUS con fármacos afectados por los niveles anómalos de potasio en suero, como los glucósidos digitálicos, los agentes antiarrítmicos y los fármacos que causan taquicardia ventricular tipo torsades de pointes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En el caso de todos los pacientes que reciban la terapia diurética, se deben determinar periódicamente los electrólitos séricos a intervalos adecuados. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica).

Aunque el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollar hipokalemia, el tratamiento concurrente con telmisartán puede reducirla. El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes que padecen cirrosis hepática, poliuria, en pacientes con una ingesta inadecuada de electrólitos y en los que reciben una terapia concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido a que el componente telmisartán de MICARDIS® PLUS es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (AT1), podría producirse hipokalemia. Aunque no se ha registrado ningún caso de hipokalemia clínicamente significativa con MICARDIS® PLUS entre los factores de riesgo para su desarrollo se encuentran la insuficiencia renal o cardíaca y la diabetes mellitus. Los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio o los sustitutos de sales que lo contienen, deberán administrarse con precaución conjuntamente con MICARDIS® PLUS. No existen evidencias de que MICARDIS® PLUS pueda reducir o evitar la hiponatremia inducida por diuréticos. El déficit de cloruro por lo general es leve y normalmente no requiere tratamiento. Las tiazidas pueden reducir la excreción de calcio en orina y provocar un leve e intermitente aumento del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hiperkalemia marcada puede ser la evidencia de un hiperparatiroidismo oculto. Antes de realizar pruebas sobre la función paratiroidal, deberá interrumpirse el tratamiento con tiazidas. Se ha demostrado que éstas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo cual puede resultar en una hipomagnesemia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pacientes con hipovolemia y/o hiponatremia: En los pacientes que presentan disminución del volumen plasmático o de la concentración de sodio en plasma debido a tratamiento diurético intensivo, dieta restringida en sal, diarrea o vómitos, pueden presentarse síntomas de hipotensión arterial, especialmente después de la primera dosis. Estos trastornos, particularmente la disminución del volumen plasmático o de la concentración de sodio en plasma, se deben corregir antes de empezar el tratamiento con MICARDIS® PLUS.

Se han observado casos aislados de hiponatremia junto con síntomas neurológicos (náusea, desorientación progresiva, apatía) con la administración de HCTZ.

Insuficiencia hepática: No debe administrarse a pacientes con colestasis, trastornos biliares obstructivos o insuficiencia hepática severa, dado que telmisartán se elimina mayoritariamente por bilis. Estos pacientes podrían tener una reducción la depuración hepática de telmisartán.

Debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrólitos pueden precipitar un coma hepático. No se dispone de experiencia clínica con MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia hepática.

Hipertensión renovascular: Existe riesgo aumentado de hipotensión severa e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de arteria de riñón único funcional cuando son tratados con drogas que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Insuficiencia renal y trasplante de riñón: MICARDIS® PLUS no debe ser empleado en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min). No existe experiencia con MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia renal severa o recientemente trasplantados de riñón. Existe una limitada experiencia con MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, por lo que se recomienda monitoreo de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con alteración de la función renal, podría presentarse azoemia relacionada con el diurético tiazídico.

El telmisartán no se elimina por hemofiltración y no es dializable.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se han descrito cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en individuos susceptibles, especialmente si se combinan productos medicinales que afectan este sistema. No se recomienda bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, al añadir un Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina II [IECA] o el inhibidor directo de renina aliskiren un antagonista del receptor de angiotensina II) y, por lo tanto, deberá ser entonces limitado a casos individualmente definidos, con un monitoreo estrecho de la función renal (ver Contraindicaciones).

Otras patologías que cursan con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En pacientes cuyo tono vascular y función renal depende predominantemente del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa o enfermedad renal subyacente incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otras drogas que afecten el sistema se ha asociado a hipotensión aguda, hiperazoemia, oliguria, y raramente, fallo insuficiencia renal aguda.

Aldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, generalmente, a los tratamientos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. En consecuencia, no se recomienda el uso de MICARDIS® PLUS.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial cuidado en pacientes con estenosis aórtica, o mitral o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Efectos metabólicos y endocrinos: El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa.

Los pacientes diabéticos podrían requerir ajuste de dosis de insulina o hipoglucemiantes orales. Durante el tratamiento con tiazidas puede ponerse de manifiesto una diabetes mellitus latente. Un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos se ha asociado con el tratamiento diurético con tiazidas; sin embargo, con la dosis de 12,5 mg contenida en MICARDIS® PLUS no se han descrito efectos o éstos han sido mínimos. En algunos pacientes tratados con tiazidas puede aparecer hiperuricemia o desencadenarse una gota manifiesta.

Desequilibrio electrolítico: Los diuréticos tiazídicos pueden ser causa de desbalance de líquidos o electrólitos (hipokalemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica). Debe procederse a la determinación periódica de los electrólitos en suero a intervalos adecuados. Son signos de indicio de desbalance de líquidos o de electrólitos, la sequedad de boca, sed, astenia, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.

No obstante, el tratamiento conjunto con telmisartán podría reducir el riesgo de hipokalemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipokalemia es máximo en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis manifiesta, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes tratados simultáneamente con corticoesteroides o corticotropina (ACTH). En contraste, debido al efecto antagonista sobre los receptores de la angiotensina II (AT 1), podría ocurrir hiperkalemia. Si bien no se ha documentado una hiperkalemia clínicamente significativa con MICARDIS® PLUS, los factores de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal y/o cardiaca y diabetes mellitus. MICARDIS® PLUS debe coadministrarse con precaución cuando se prescriban diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal conteniendo potasio.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio, y causar elevaciones leves e intermitentes del calcio sérico en ausencia de un desorden conocido del metabolismo de calcio. Una marcada hipercalcemia puede evidenciar un hiperparatiroidismo encubierto. La administración de tiazidas debe interrumpirse antes de realizar las pruebas de la función paratiroidea. Las tiazidas también podrían provocar hipomagnesemia por aumento de su excreción urinaria.

Diabetes mellitus: En los pacientes diabéticos con un riesgo cardiovascular adicional, es decir, pacientes con diabetes mellitus y las enfermedades coexistentes: arterial coronaria (EAC), el riesgo de infarto de miocardio no fatal y muerte cardiovascular inesperado, puede aumentar cuando se trata con agentes reductores de la presión arterial, tales como los ARA II o IECA. En los pacientes con diabetes mellitus EAC pueden ser asintomáticas y no diagnosticadas. Los pacientes con diabetes mellitus deben ser sometidos a una evaluación diagnóstica adecuada, por ejemplo, con pruebas de esfuerzo en banda sin fin, para detectar y tratar la EAC, antes de iniciar el tratamiento con MICARDIS® PLUS.

Cardiopatía isquémica: Como sucede con cualquier tratamiento antihipertensivo, una reducción excesiva de la tensión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica podría resultar en infarto de miocardio o accidente vascular.

General: Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin historia de hipersensibilidad o asma bronquial. Se ha reportado exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

Se han informado casos de reacciones de fotosensibilidad con la administración de diuréticos tiazídicos (véase Reacciones adversas). Si se presenta una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda la interrupción del tratamiento. Si se considera esencial volver a iniciar el tratamiento, se debe recomendar proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA artificiales.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado: La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica con derrame coroideo y defecto del campo visual, dando lugar a la miopía aguda transitoria y a glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen la aparición aguda de dolor ocular, disminución de la agudeza visual y por lo general ocurren en cuestión de horas a la semana de inicio de los fármacos. Si no se trata el glaucoma agudo de ángulo cerrado de puede llevar a la pérdida de visión permanente. El tratamiento primario es suspender la hidroclorotiazida lo más rápidamente posible. Puede ser necesario considerar tratamientos médicos o quirúrgicos si la presión intraocular se mantiene descontrolada. Los factores de riesgo para el desarrollo agudo de glaucoma de ángulo cerrado pueden incluir una historia de alergia a la penicilina o la sulfonamida.

Cáncer de piel distinto a melanoma: En dos estudios epidemiológicos basados en el Registro Nacional Danés de Cáncer, se ha observado un mayor riesgo de cáncer de piel distinto a melanoma, (carcinoma de células basales [CCB] y carcinoma de células escamosas [CCE]) al aumentar la dosis acumulada de exposición a la hidroclorotiazida. Las acciones fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida pudieran actuar como un posible mecanismo para el cáncer de piel distinto al melanoma.

Se debe informar del riesgo de cáncer de piel distinto a melanoma a los pacientes que toman hodroclorotiazida, así como aconsejarles que verifiquen su piel regularmente para detectar la aparición de cualquier lesión nueva y reportar si demora cualquier lesión cutánea sospechosa.

Las lesiones cutáneas sospechosas deben examinarse con prontitud incluidos los exámenes histológicos de las biopsias.

A los pacientes se les debe recomendar las posibles medidas de prevención como la exposición limitada a la luz solar y los rayos UV, y en caso de exposición, usar la protección adecuada para minimizar el riesgo de cáncer de piel. También se debe reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes que anteriormente hayan presentado cáncer de piel distinto al melanoma y previamente.

Toxicidad respiratoria aguda: Se han notificado casos graves muy infrecuentes de toxicidad respiratoria aguda, incluido síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), después de tomar hidroclorotiazida. El edema pulmonar suele aparecer entre unos minutos y unas horas después de la toma de hidroclorotiazida. Al inicio del tratamiento, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha de un diagnóstico de SDRA, se debe suspender MICARDIS® PLUS y administrar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que hayan experimentado previamente SDRA tras la ingesta de hidroclorotiazida.

Efectos sobre la capacidad para conducir y emplear maquinarias: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, al conducir vehículos o manejar maquinaria se debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento antihipertensivo ocasionalmente podrían ocurrir mareos y somnolencia. La capacidad para conducir vehículos o trabajar puede verse afectada si no se toman las precauciones adecuadas.

En caso de experimentar eventos adversos, los pacientes deberán evitar tareas potencialmente riesgosas como conducir vehículos u operar maquinarias.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: MICARDIS® PLUS debe ser administrado una vez al día.

Podría valorarse el incremento de la dosis de telmisartán antes de cambiar a MICARDIS® PLUS. Puede considerarse el cambio directo de la monoterapia hacia las combinaciones fijas.

• MICARDIS® PLUS 40/12.5 mg debe ser administrado a pacientes cuya tensión arterial no se controla adecuadamente con Micardis® 40 mg o hidroclorotiazida.

• MICARDIS® PLUS 80/12.5 mg debe ser administrado a pacientes cuya tensión arterial no se controla adecuadamente con MICARDIS® 80 mg o con MICARDIS® PLUS 40/12.5 mg.

• MICARDIS® PLUS 80/25 mg debe ser administrado en pacientes cuya presión sanguínea no está adecuadamente controlada por MICARDIS® PLUS 80/12.5 mg o en pacientes quienes han sido previamente estabilizados con telmisartán e hidroclorotiazida administrados separadamente.

Debe corregirse la disminución del sodio o del volumen plasmático antes de iniciar el tratamiento con MICARDIS® PLUS.

El efecto antihipertensivo máximo con MICARDIS® PLUS se alcanza generalmente luego de 4 a 8 semanas del inicio del tratamiento.

De ser necesario, MICARDIS® PLUS puede administrarse junto con otro antihipertensivo.

Tuvo buena tolerancia y efecto en pacientes tratados por hipertensión severa con telmisartán en dosis máximas de 160 mg como monoterapia y combinado con hidroclorotiazida 12,5-25 mg diarios.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos: No es necesario modificar la dosis.

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de MICARDIS® PLUS en niños y adolescentes menores de 18 años de edad no está definida. El uso de MICARDIS® PLUS en niños y adolescentes no está recomendado.

Insuficiencia renal: MICARDIS® PLUS no debe emplearse en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min) debido al componente hidroclorotiazida.

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada es escasa, pero no indicadora de efectos renales adversos y, por lo tanto, no se considera necesario un ajuste de dosis. Se recomiendo controlar la función renal periódicamente.

El telmisartán no se elimina por hemofiltración y no es dializable.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, MICARDIS® PLUS debe administrarse con precaución. La dosis de temisartán no debería exceder 40 mg diariamente. Los diuréticos tiazídicos se deben usar con precaución en los pacientes con insuficiencia de la función hepática.

Modo de administración: Los comprimidos de MICARDIS® PLUS se deben administrar por vía oral una vez al día; deben ingerirse enteros con líquido. MICARDIS® PLUS puede tomarse con la comida o sin de ella.

El comprimido no debe ser fraccionado, ingerir inmediatamente después de extraído de su envase original.

Dadas las propiedades higroscópicas de la tableta, se los debe retirar del blíster sellado poco antes de la administración.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Hay disponible información limitada sobre el tratamiento de la sobredosis con este medicamento. Las manifestaciones de sobredosificación más prominentes con telmisartán son hipotensión y taquicardia; también ocurrió bradicardia.

La sobredosificación con hidroclorotiazida está asociada con depleción electrolítica (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación, resultado de una excesiva diuresis. El signo más común y síntoma de sobredosificación son las náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede resultar en espasmos musculares y/o acentuación de las arritmias cardiacas asociadas con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o ciertas drogas antiarrítmicas.

No obstante, se recomienda monitoreo estricto y tratamiento sintomático y de soporte, dependiendo del tiempo desde la ingestión y severidad de los síntomas. Los electrólitos séricos y la creatinina deben ser monitoreados con frecuencia. Telmisartán no se elimina por hemodiálisis. El grado en que la hidroclorotiazida se elimina por hemodiálisis no ha sido aún establecido.

PRESENTACIONES: Caja con 14, 28 o 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacciones adversas a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mex@boehringer-ingelheim.com

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